Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I, worin
R1 für niederes Alkyl oder Phenyl steht
A eine -(CH2)n-Gruppe, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, oder eine ¯N-CO-R2-Gruppe bedeutet, worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für eine -(CH2),n-R3-Gruppe, worin m null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet und R die Phenylgruppe, eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylmercapto oder Phenyl monosubstituierte Phenylgruppe, oder die Thienylgruppe bedeutet, oder für eine -OR4-Gruppe, worin R4 niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder eine gegebenenfalls im Phenylring durch Chlor,
niederes Alkoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe bedeutet, steht und Rs Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R1, R und A obige Bedeutung besitzen und X für Chlor, Brom, die Mercapto- oder eine SR,;-Gruppe, worin R6 Benzyl oder niederes Alkyl bedeutet, steht, mit Hydrazin umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Falls A für eine Alkylenkette steht, enthält diese vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere die Propylengruppe.
Falls Rl und R5 niedere Alkylgruppen bedeuten, so bestehen diese vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere Methyl- oder tert.Butylgruppen.
Falls R für eine Alkyl- oder Alkenylgruppe steht, so besitzen die Alkylgruppen vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome; die Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise stellt R2 eine -OR4-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe dar und bedeutet insbesondere eine Phenylgruppe.
Falls R2 eine Phenylalkylgruppe bedeutet, so enthält deren Alkylenkette vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Falls eine in dem Substituenten R2 enthaltene Phenylgruppe durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, so enthalten diese vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Falls R4 für eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe steht, so enthalten diese vorzugsweise bis zu 4. insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Falls R4 für eine Phenylalkylgruppe steht, so enthält deren Alkylenkette vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Falls ein in dem Substituenten R enthaltener Phenylring durch niedere Alkyloder Alkoxygruppen substituiert ist, so enthalten diese vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren so durchgeführt. dass man eine Verbindung der Formel Ila mit einem Überschuss an Hydrazin, beispielsweise 5 bis 10 Mol Hydrazin bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel IIa, oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches allfällige bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z.B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -karbonates umsetzt. Die Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart von einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Glycerin, Äthanol oder Isopropanol oder Dimethylformamid oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther oder Tetrahydrofuran ausgeführt werden.
Gegebenenfalls kann auch ein trberschuss Hydrazin als Lösungsmittel dienen. Falls Verbindungen der Formel IIb, worin Xl für Chlor, Brom oder die Mercaptogruppe steht und R1, Ro und A obige Bedeutung besitzen, eingesetzt werden, kann die Umsetzung beispielsweise durch Erhitzen der Verbindungen der Formel IIb in Hydrazinhydrat, gegebenenfalls unter Zusatz eines der oben genannten Lösungsmittel und/oder basischen Kondensationsmittel bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 1500, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen.
Falls eine Verbindung der Formel IIc, worin R1, R5, R" und A obige Bedeutung besitzen, eingesetzt wird, wird die Umsetzung mit vorzugsweise einem Überschuss Hydrazinhydrat gegebenenfalls unter Zusatz eines der oben genannten Lösungsmittel und/oder basischen Kondensationsmittel im Autoklaven bei Temperaturen zwischen 80" und 1500 durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden:
Verbindungen der Formel IId, worin Al für eine -(CH2)n- Gruppe, worin n obige Bedeutung besitzt, die Iminogruppe oder eine =NCOORI,-Gruppe, worin R'4 niederes Alkyl oder eine gegebenenfalls im Phenylring durch Chlor, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet, steht, R und R5 obige Bedeutung besitzen und X11 für Chlor oder Brom steht, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIe, worin Al, R1 und R obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z.B.
mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 100" bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel lif, worin Rl, R2 und Rs obige Bedeutung besitzen und XIIt für Chlor, Brom, die Hydroxyoder Mercaptogruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIg, worin Rl, R, und xi" obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin R. obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B.
eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base wie Tri äthylamin, umsetzt, und im Falle, dass Xtlt Hydroxy- oder Mercaptogruppen bedeutet, die als Nebenprodukt entstehenden Phenol- resp. Thiophenolester unter schwach alkalischen oder sauren Bedingungen wieder verseift.
Verbindungen der Formel lih, worin Rl und R, obige Bedeutung besitzen und A2 für A oder die Iminogruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Ili, worin Rl, Ro, A2 und Xtt obige Bedeutung besitzen, mit Thioharnstoff oder gegebenenfalls auch Natriumsulfid umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Äthanol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. 30 und ca. 100" und kann zwischen ca.
und 4 Stunden dauern.
Verbindungen der Formel IIc können beispielsweise erhalten werde, indem man Verbindungen der Formel IIj, worin Rl, R und A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin Ro und XII obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Erdalkali- oder Alkalikarbonates oder -hydroxydes, wie z.B. Kaliumkarbonat, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, welches ein gutes Lösungsvermögen für die Verbindungen der Formel IIj besitzt, beispielsweise in Dimethylformamid, durchgeführt.
Verbindungen der Formel IIk, worin Rl und R, obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise hergestellt werden, indem man in Verbindungen der Formel III, worin Rl, R und R5 obige Bedeutung besitzen, die R140-CO-Gruppe sauer, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Me dium, beispielsweise in Salzsäure, oder alkalisch, z.B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxyd in einem höhersiedenden Alkanol wie z.B. n-Butanol, abspaltet.
Verbindungen der Formel IIm, worin Rt und R5 obige
Bedeutung besitzen und A3 für eine -(CH2)n-Gruppe, worin n obige Bedeutung besitzt, oder eine =N-COORI,-Gruppe, worin R'4 obige Bedeutung besitzt, steht, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin A3, R, und R5 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B.
einem niederen Alkohol wie Äthanol, in Gegenwart von mindestens äuivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 110 , vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VII worin R1, R5 und A3 obige Bedeutung besitzen, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel VI können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R, und A, obige Bedeutung besitzen, mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z.B.
Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z.B.
p-Toluolsulfonsäure oder eines Molekularsiebes, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu einem Enamin der Formel IX, worin R5 und A3 obige Bedeutung besitzen und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit einer Verbindung der Formel X worin Rl obige Bedeutung besitzt in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B.
eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines Äthers oder Dimethylformamid vorzugsweise in Acetonitril bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel XI, worin A3, Rl, R5 und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von verdünnter Lauge, Ammoniaklösung, verdünnter Natriumacetatlösung oder verdünnter Mineralsäure wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 57, (1944)1 bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die
Substanzen z.B. in der Hochdrucktherapie Anwendung fin den. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behan delnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedi gende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Kör pergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4
Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg.
So enthalten z.B. für orale Applikation die Teildosen etwa
1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I
3-Hydrazino-5,6,7.8-tetrnhydro4, & imethyl.6.pyridot4,3.c] - pyridazincarbonsäureäthylester
22,7 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-6.pyrido- [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester werden in 180 ml Hydrazinhydrat aufgeschlämmt und bei einer Badtemperatur von 1000 während 6/2 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen des Ansatzes mit Eis wird die rohe Titelverbindung abfiltriert und aus 65 ml absolutem Äthanol umkristallisiert, Smp.
173-1750 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Mischung aus 92,2 g 1-Carbäthoxy-3-methyl-4 -piperidon und 53,5 g Pyrrolidin in 1,0 1 Benzol wird während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und das entstandene Wasser kontinuierlich azeotrop entfernt. Der Ansatz wird eingeengt und der als öl zurückbleibende rohe 1,2,3,6 -Tetrahydro-3-methyl-4-pyrrolidinylpyridin- 1 -carbonsäure äthylester direkt weiterverarbeitet.
b) Eine Mischung von 242,3 g 1,2,3,6-Tetrahydro-3-methyl-4-pyrrolidinylpyridin-1 -carbonsäureäthylester und 271,5 g 2-Brompropionsäureäthylester in 750 ml Acetonitril wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit einer Lösung von 30 g Natriumacetat in 400 ml Wasser versetzt und erneut während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Es wird vollständig eingeengt und der ölige Rückstand zwischen 700 ml Benzol und 400 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende rohe l-Carbäthoxy-3-methyl-4-piperidon-5-(2-propionsäure- äthylester) wird durch Vakuumdestillation gereinigt, Kr.,, = 150-160".
c) 109,7 g 1-Carbäthoxy-3-methyl-4-piperidon-5-(2-pro- pionsäureäthylester) und 19,3 g Hydrazinhydrat werden in 500 ml absolutem Äthanol und 40 ml Eisessig während 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen 400 ml Chloroform und 200 ml 10-proz. wässriger Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum gelborangen Öl eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird der rohe Ansatz an einer Aluminiumoxid Säule chromatographiert.
Die mit Chloroform/ 1 % Methanol eluierten Fraktionen können mit Äther kristallisiert werden und ergeben den analysenreinen 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro- -4,8-dimethyl-3-oxo-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäure- äthylester mit dem Smp. 102-104 (Zers.).
d) Zu einer siedenden Lösung von 31,0 g 2,3,4,4a,5,6,7,8 -Octahydro-4,8-dimethyl-3-oxo-6-pyrido[4,3-c]pyridazin-car- bonsäureäthylester in 150 ml Chloroform tropft man innert 50 Minuten eine Mischung von 19,6 g Brom in 50 ml Chloroform und rührt den Ansatz noch eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 150 ml Eiswasser, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit 50 ml Wasser nach, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat zum kristallinen Rückstand ein. Nach einmaligem Umkristallisieren aus 100 ml absolutem Äthanol erhält man das 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dime- thyl-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon mit dem Smp. 166-1680 (Zers.).
e) 40,6 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl- -3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon werden in 200 ml Phosphoroxychlorid aufgeschlämmt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Schon beim Aufheizen entsteht eine vollständige Lösung, die während total 1 Stunde bei Siedetemperatur gerührt und dann im Vakuum zum Öl eingeengt wird. Man versetzt mit 500 ml Eis/Wasser und 200 ml konz. wässriger Natronlauge und extrahiert das Reaktionsprodukt mit insgesamt 500 ml Chloroform. Aus dem nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen der Chloroformphase gewonnenen öligen Rohprodukt erhält man nach dem Kristallisieren mit Äther den 3-Chlor-5,6j,8-tetrahydro4,8-dimethyl-6- -pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester mit dem Smp.
73-74 .
Beispiel 2 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-6-pyridot4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester
Dit Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 3 -Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-6-pvrido(4,3 -cjpvrid- azincarbonsäureäthylester, hergestellt. Zur Reinigung des kristallinen Rohproduktes stellt man das Fumarat, Smp. 1301320, her. Dieses wird mit 10-proz. wässrigem Ammoniak in die kristalline Titelverbindung mit dem Smp. 175-177" (Zersetzung) übergeführt.
Das Ausgangsmaterial kann analog zu dem in Beispiel 1, Stufen b) bis e) beschriebenen Verfahren hergestellt werden; man erhält, ausgehend von 1,2,3 ,6-Tetrahydro-4pvrrolidinyl- pyridin- 1 -carbonsäureäthylester: a) 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-(2-propionsäureäthylester) (Kp.o, = 170 bis 1800).
b) 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-4-methyl-3-oxo-6-pyrido- t4,3-c]pyiridazincarbonsäureäthylester (Smp. 134 bis 136 (Zersetzung) - aus Tetrachlorkohlenstoff).
c) 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-3(2H)pyrido- t4,3-c]pyridazinon (Smp. 175 bis 178 (Zersetzung) - aus Äthanol).
d) 3 Chlor.5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-6-pvrido(4,3-cl- pyridazincarbonsäureäthylester (Smp. 70 bis 71 - aus Äther/ Hexan).
Beispiel 3
6-(o-Fluorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl pyrido (4, 3-cjpyndazin
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 3-Chlor- 6- (o-fluorbenzoyl)- 5,6,7,8-tetrahydro- -4-methylpyridoM3-clpyridazin (Smp. der Titelverbindung 193 bis 196 (Zersetzung) - aus Äthanol/Methanol 3:1).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Aufschlämmung von 14,4 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8 -tetrahydro-4-methyl-3(2H)pyridot4,3-c]pyridazinon in 100 ml konzentrierter Salzsäure wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man isoliert das so erhaltene 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-3 (2H)pyrido[4,3 -c]pyrid- azinon (Smp. des Hydrochlorids 344 bis 348 ), das analog Beispiel 1 e) in das 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-methylpyrido- [4,3-c]pvridazin überführt wird (Smp. des Maleinats: 170 bis 173 ), welches nach Umsetzung mit o-Fluorbenzoylchlorid das 3-Chloro-6-(o-fluorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl -pyrido[4,3-c]pyridazin (Smp. 151 bis 153 ) ergibt.
Beispiel 4 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7.8-tetrahydr [4,3-c]pyridazin
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 6-Benzoyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl- pyrido[4,3-c]pyridazin. (Smp. der Titelverbindung 153 bis 1550 [Zersetzung] - aus Äthanol).
Zur Reinigung des Rohproduktes stellt man das kristalline Fumarat, Smp. 149 bis 152", her.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-Benzoyl-3-chloro -5,6,7,8-tetrahydro-4-methylpyrido[4,3-c]pyridazin (Smp. 145 bis 1470 [Zersetzung] - aus Äthanol) kann wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden, unter Verwendung von Benzoylchlorid statt o-Fluorbenzoylchlorid.
Beispiel 5 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl - -pyrido[4,3-c]pyridazin
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 6-Benzoyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethylpyrido- [4,3-c]pyridazin, hergestellt (Smp. der Titelverbindung 215 bis 2180 [Zersetzung] - aus Äthanol/Methanol 2: 1).
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 3 hergestellt werden, ausgehend von 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4,8- -dimethyl-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon. Folgende Zwischenprodukte werden isoliert: a) 5,6,7,8-Tetrahydro-4,8-dimethyl-3 (2H)pvrido(4,3 -c]py- ridazinon-hydrochlorid (Smp. 330 bis 334" [Zersetzung] - aus Methanol/Wasser).
b) 3 hlor-5,6,7,84etrahydro-4,8-dimethylpvrido[4,3-c]- pyridazin (Smp. des Maleinats 152 bis 154" [Zersetzung] - aus Methanol).
c) 6-Benzoyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl- pyrido[4,3-c]pyridazin (Ö1).
Beispiel 6 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrnhydro-4-phenyl-6-pyndo[4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-phenyl-6-pyrido[4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester, hergestellt. (Smp. der Titelverbindung 176 bis 179 [Zersetzung] - aus Äthanol).
Das Ausgangsmaterial erhält man analog Beispiel 1 b) bis e), ausgehend von 1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyri- din-1-carbonsäureäthylester. Folgende Zwischenprodukte werden isoliert: a > 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-(2-phenylessigsäureäthylester) (Kpo = 205 bis 2100).
b) 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3- oxo-4-phenyi-6-pyrido- [4,3 -c]pyridazincarbonsäureäthylester (Smp. 217 bis 2200 [Zersetzung] - aus Äthanol).
c) 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4-phenyl-3(2H)pyrido [4,3-c]pyridazinon (Smp. 230 bis 233 [Zersetzung] - aus Äthanol).
d) 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-phenyl-6-pyrido[4,3-c]- pyridazincarb onsäureäthylester (Smp. 105 bis 107 [Zerset zung] - aus Äther).
Beispiel 7
3-Hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)-4-methylcyclohepta- [c]pyridazin
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro(5H)-4-methylcyclohepta- [c]pyridazin, hergestellt. (Smp. 198 bis 200 [Zersetzung] - aus abs. Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann analog zu Beispiel 1, Stufen c) bis e) hergestellt werden; man erhält, ausgehend von Cycloheptanon-2-(2-propionsäureäthylester): a) 2,3,4,4a,6,7,8,9-Octahydro(5H)-4-methylcyclohepta[c]- pyridazinon(3) (Smp. 74 bis 760 - aus Äther/Hexan).
b) 6,7,8,9-Tetrahydro (5H)-3 -hydroxy-4-methylcyclohepta- [c]pyridazin (Smp. 214 bis 2150 - aus Äther).
c) 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro(5H)-4-methylcyclohepta[c]- pyridazin (Smp. 83 bis 840 - aus Essigester).
Beispiel 8 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,JO-hexahydrn-4-methylcyclooctak] pyridazin
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 3-Chlor-5,6,7,8,9,1 O-hexahydro-4-methylcycloocta[c]- pyiridazin, hergestellt. (Smp. der Titelverbindung 214 bis 216 [Zersetaung] - aus abs. Äthanol; Smp. des Fumarats der Titelverbindung: 161 bis 163 [Zersetzung] - aus abs. Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann analog zu Beispiel 1, Stufen aj bis e) hergestellt werden; man erhält, ausgehend von Cyclooctanon: a) I-Pyrrolidinylcycloocten (1) (öl - roh) b) -4?rolidinylcycloocten (1)-2-(2-propionsäureäthyl- ester) (öl - roh) c) 4,4a,5,6,7,8,9,10-Octahydro-4-methyl-cycloocta[c]pyrid- azin-3(2H)-on (Smp. 133 bis 135 [Zersetzung] - aus Äthanol/Äther 1:
:1) d) 5,6,7,8,9,10-Hexahydro-4-methyl-cycloocta[c]pyridazin- -3-ol (Smp. 226 bis 229 [Zersetzung] - aus abs. Äthanol) e) 3-Chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-methylcycloocta[c]- pyridazin (Smp. 88 bis 89" [Zersetzung] - aus Essigester)
Beispiel 9
4-n-Butyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 4.n-Butyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyndo[4,3 -c]pyrid- azincarbonsäureäthylester, hergestellt. (Smp. des Gentisinats der Titelverbindung 185-1880 [Zers.] - aus abs. Alkohol).
Das Ausgangsmaterial kann analog zu Beispiel 1, Stufen b) bis e) hergestellt werden; man erhält, ausgehend von 2 -Brom-capronsäureäthylester: a) 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-(2-capronsäureäthylester) (Sdp. 0,15 mm 155-1630); b) 4-n-Butyl-2,3 ,4,4a,5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyndo- [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester (Öl - roh); c) 4-n-Butyl-6-carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido [4,3-c]pyridazinon (Srnp. 83-84" - aus Äther/Petroläther nach Chromatographie an Silicagel-Säule und Elution mit Chloroform mit 1 % Methanol);
d) 4-n-Butyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester (Öl. roh).
EMI4.1
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
EMI5.4
EMI5.5
EMI5.6
R2-CO-Cl IV R,X" V
EMI5.7
EMI5.8
EMI5.9
EMI5.10
EMI5.11
The invention relates to a process for the preparation of new heterocyclic compounds of the formula I, in which
R1 represents lower alkyl or phenyl
A is a - (CH2) n group, in which n is an integer from 1 to 3, or a ¯N-CO-R2 group, in which R2 is an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms or an alkenyl group with 3 to 6 carbon atoms or for a - (CH2), n-R3 group, in which m is zero or an integer from 1 to 2 and R is the phenyl group, one by fluorine, chlorine, bromine, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl mercapto or Phenyl is a monosubstituted phenyl group, or the thienyl group, or for an -OR4 group, in which R4 is lower alkyl, lower alkenyl or an optionally in the phenyl ring by chlorine,
lower alkoxy or lower alkyl denotes monosubstituted phenylalkyl or phenylalkenyl group and Rs denotes hydrogen or lower alkyl, and their acid addition salts and also includes the compounds of formula I and their acid addition salts.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula IIa in which R1, R and A are as defined above and X is chlorine, bromine, the mercapto or an SR group, in which R6 Benzyl or lower alkyl is, is reacted with hydrazine and the compounds of formula I obtained are, if desired, converted into their acid addition salts.
If A stands for an alkylene chain, this preferably contains 2 to 3 carbon atoms and is in particular the propylene group.
If Rl and R5 are lower alkyl groups, these preferably consist of 1 to 4 carbon atoms and are in particular methyl or tert-butyl groups.
If R stands for an alkyl or alkenyl group, the alkyl groups preferably have 2-4 carbon atoms; the alkenyl groups preferably have 3 carbon atoms.
R2 preferably represents an —OR4 group or an optionally substituted phenyl group and is in particular a phenyl group.
If R2 is a phenylalkyl group, its alkylene chain preferably contains 1 to 3, in particular 1, carbon atom. If a phenyl group contained in the substituent R2 is substituted by a lower alkyl or alkoxy group, these preferably contain 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms.
If R4 stands for a lower alkyl or alkenyl group, these preferably contain up to 4, in particular 2 or 3, carbon atoms. If R4 is a phenylalkyl group, its alkylene chain preferably contains 1 to 4, in particular 1 to 3, carbon atoms. If a phenyl ring contained in the substituent R is substituted by lower alkyl or alkoxy groups, these preferably contain 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms.
The method according to the invention is preferably carried out in this way. that one compound of the formula Ila with an excess of hydrazine, for example 5 to 10 mol of hydrazine based on 1 mol of a compound of the formula IIa, or in the presence of another basic agent which is able to bind any acid formed during the reaction, e.g. a tertiary amine or an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate. The reaction can be carried out, for example, in the presence of an, preferably polar, organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a lower alcohol such as glycerol, ethanol or isopropanol or dimethylformamide or an open-chain or cyclic ether such as dioxane, diethylene glycol dimethyl ether or tetrahydrofuran.
If necessary, an excess of hydrazine can also serve as a solvent. If compounds of the formula IIb in which Xl is chlorine, bromine or the mercapto group and R1, Ro and A are as defined above, the reaction can be carried out, for example, by heating the compounds of the formula IIb in hydrazine hydrate, optionally with the addition of one of the abovementioned Solvent and / or basic condensing agent at normal pressure at temperatures between about 20 and about 1500, preferably at temperatures between 80 and 1200 or at the boiling point of the reaction mixture, and the reaction time can be between 1 and 20 hours.
If a compound of the formula IIc, in which R1, R5, R "and A are as defined above, is used, the reaction with preferably an excess of hydrazine hydrate, optionally with the addition of one of the abovementioned solvents and / or basic condensing agents, is carried out in the autoclave at temperatures between 80 "and 1500 carried out.
The compounds of the formula I obtained can be isolated from the reaction mixture and purified by methods known per se; the free bases can be converted into their acid addition salts and vice versa in the customary manner.
The starting compounds can be obtained, for example, as follows:
Compounds of the formula IId, in which Al represents a - (CH2) n- group, in which n has the above meaning, the imino group or a = NCOORI, group, in which R'4 is lower alkyl or optionally in the phenyl ring by chlorine, lower alkoxy or Lower alkyl means monosubstituted phenyl or phenylalkyl group, R and R5 have the above meanings and X11 represents chlorine or bromine, for example be obtained by treating compounds of the formula IIe, in which Al, R1 and R have the above meanings, with a suitable chlorinating or brominating agent, e.g.
with phosphorus oxychloride, phosphorus tri- or pentachloride or phosphorus oxybromide, heated, preferably to temperatures of up to about 100 "or to the boiling point of the reaction mixture.
Compounds of the formula lif, in which Rl, R2 and Rs have the above meanings and XIIt represents chlorine, bromine, the hydroxy or mercapto group, can e.g. be obtained by compounds of the formula IIg, in which Rl, R, and xi "have the above meaning, with compounds of the formula IV, in which R. has the above meaning, in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or Ethylene chloride, in the presence of an acid-binding agent, e.g.
an alkali metal carbonate or a tertiary base such as triethylamine, and in the event that Xtlt is hydroxyl or mercapto groups, the phenol or by-product formed. Thiophenol esters saponified again under weakly alkaline or acidic conditions.
Compounds of the formula lih, in which Rl and R, have the above meanings and A2 is A or the imino group, can e.g. be obtained by reacting compounds of the formula Ili, in which Rl, Ro, A2 and Xtt have the above meanings, with thiourea or, if appropriate, sodium sulfide. The reaction is preferably carried out in a polar organic solvent, e.g. a lower alcohol such as ethanol or dimethylformamide, at temperatures between approx. 30 and approx. 100 "and can be between approx.
and last 4 hours.
Compounds of the formula IIc can be obtained, for example, by mixing compounds of the formula IIj, in which Rl, R and A have the above meaning with compounds of the formula V, in which Ro and XII have the above meaning, in the presence of an acid-binding agent, for example an alkaline earth metal or alkali carbonates or hydroxides, such as Potassium carbonate. The reaction is preferably carried out in a polar organic solvent which has good dissolving power for the compounds of the formula IIj, for example in dimethylformamide.
Compounds of the formula IIk, in which Rl and R, have the above meanings, can be prepared, for example, by acidifying the R140-CO group in compounds of the formula III in which Rl, R and R5 have the above meanings, e.g. by heating for several hours in an acidic medium, for example in hydrochloric acid, or alkaline, e.g. by heating with an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide in a higher boiling alkanol such as e.g. n-butanol, split off.
Compounds of the formula IIm in which Rt and R5 are above
Have meaning and A3 is a - (CH2) n group, in which n has the above meaning, or a = N-COORI, group, in which R'4 has the above meaning, can be obtained, for example, by using compounds of the formula VI, in which A3, R, and R5 have the above meanings, in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example
a lower alcohol such as ethanol, in the presence of at least equivalent amounts of glacial acetic acid with hydrazine hydrate or a salt of hydrazine, optionally under an inert gas atmosphere by heating to temperatures between 70 to 110, preferably to the boiling point of the reaction mixture, and the compounds of the formula VII formed in which R1, R5 and A3 have the above meaning, oxidized, preferably with bromine using a halogenated hydrocarbon such as chloroform or ethylene chloride as solvent.
Compounds of the formula VI can be obtained, for example, by treating compounds of the formula VIII, in which R, and A, have the above meanings, with a secondary amine, preferably a cyclic amine such as e.g.
Pyrrolidine, morpholine or piperidine, preferably in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. an aromatic hydrocarbon such as benzene, optionally with the addition of a catalyst, e.g.
p-toluenesulfonic acid or a molecular sieve, at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, to an enamine of the formula IX, in which R5 and A3 have the above meaning and Y stands for a secondary amino group, this with a compound of the formula X in which Rl Has the above meaning in the presence of an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
an aromatic hydrocarbon such as benzene, a halogenated hydrocarbon such as chloroform or an ether or dimethylformamide, preferably in acetonitrile at room temperature, the reaction mixture is heated for several hours, preferably at boiling temperature, and in the resulting reaction product of the formula XI, where A3, Rl, R5 and Y above Have meaning that the enamine group cleaves again by heating with water, optionally with the addition of dilute alkali, ammonia solution, dilute sodium acetate solution or dilute mineral acid.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies. In particular, they have antihypertensive properties, as shown in animal experiments on the hypertonic Grollmann rat (method according to A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. And Med. 57, (1944) 1 at doses of 0.1 to 10 mg / kg shows.
Due to its antihypertensive effect, the
Substances e.g. used in high pressure therapy. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.07 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be divided into 2 to 4
Proportions or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 5 to 700 mg.
For example, for oral application the partial doses, for example
1.3 to 350 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in greater detail but are not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
3-hydrazino-5,6,7,8-tetrnhydro4, & imethyl.6.pyridot4,3.c] - pyridazine carboxylic acid ethyl ester
22.7 g of 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-6-pyrido- [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester are suspended in 180 ml of hydrazine hydrate and at a bath temperature of 1000 for 6 / Stirred for 2 hours. After cooling the batch with ice, the crude title compound is filtered off and recrystallized from 65 ml of absolute ethanol, mp.
173-1750 (decomp.).
The starting material can be prepared as follows: a) A mixture of 92.2 g of 1-carbethoxy-3-methyl-4-piperidone and 53.5 g of pyrrolidine in 1.0 l of benzene is refluxed for 2 hours and heated to boiling the water formed is continuously removed azeotropically. The batch is concentrated and the crude 1,2,3,6-tetrahydro-3-methyl-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester remaining as oil is further processed directly.
b) A mixture of 242.3 g of 1,2,3,6-tetrahydro-3-methyl-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester and 271.5 g of 2-bromopropionic acid ethyl ester in 750 ml of acetonitrile is refluxed for 20 hours with stirring heated. The batch is mixed with a solution of 30 g of sodium acetate in 400 ml of water and refluxed again for 2 hours. It is completely concentrated and the oily residue is distributed between 700 ml of benzene and 400 ml of water. The organic phase is separated off, dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining crude 1-carbethoxy-3-methyl-4-piperidone-5- (2-propionic acid ethyl ester) is purified by vacuum distillation, Kr. "= 150-160".
c) 109.7 g of 1-carbethoxy-3-methyl-4-piperidone-5- (ethyl 2-propionate) and 19.3 g of hydrazine hydrate are stirred under reflux in 500 ml of absolute ethanol and 40 ml of glacial acetic acid for 4 hours. The reaction solution is completely concentrated in vacuo and the residue between 400 ml of chloroform and 200 ml of 10 percent strength. aqueous sodium hydroxide solution distributed. The organic phase is separated off, washed with 100 ml of water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to a yellow-orange oil. For further purification, the crude batch is chromatographed on an aluminum oxide column.
The fractions eluted with chloroform / 1% methanol can be crystallized with ether and give the analytically pure 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro--4,8-dimethyl-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester with the melting point 102-104 (decomp.).
d) To a boiling solution of 31.0 g of 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-4,8-dimethyl-3-oxo-6-pyrido [4,3-c] pyridazine ethyl carbonate in 150 ml of chloroform is added dropwise within 50 minutes a mixture of 19.6 g of bromine in 50 ml of chloroform and the batch is stirred for a further hour at the same temperature. After cooling, 150 ml of ice water are added, the organic phase is separated off, washed with 50 ml of water, dried over sodium sulphate, filtered and the filtrate is concentrated to a crystalline residue. After recrystallizing once from 100 ml of absolute ethanol, 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone with the mp. 166-1680 (dec.).
e) 40.6 g of 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone are slurried in 200 ml of phosphorus oxychloride and stirred for Boiling heated. A complete solution is formed as soon as it is heated up, which is stirred at the boiling point for a total of 1 hour and then concentrated to an oil in vacuo. It is mixed with 500 ml of ice / water and 200 ml of conc. aqueous sodium hydroxide solution and extracted the reaction product with a total of 500 ml of chloroform. From the oily crude product obtained after drying over sodium sulfate, filtering and concentrating the chloroform phase, 3-chloro-5,6j, 8-tetrahydro4,8-dimethyl-6-pyrido [4,3-c] is obtained after crystallization with ether pyridazincarbonsäureäthylester with the mp.
73-74.
Example 2 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-6-pyridote4,3-c] -pyridazincarboxylic acid ethyl ester
The title compound is prepared analogously to Example 1, starting from 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-6-pvrido (4,3-cjpvrid-azincarboxylic acid ethyl ester. To purify the crystalline crude product, the Fumarate, melting point 1301320. This is converted into the crystalline title compound with a melting point of 175-177 ″ (decomposition) using 10 percent aqueous ammonia.
The starting material can be prepared analogously to the process described in Example 1, stages b) to e); starting from 1,2,3,6-tetrahydro-4pvrrolidinyl-pyridine-1-carboxylic acid ethyl ester: a) 1-carbethoxy-4-piperidone-3- (2-propionic acid ethyl ester) (b.p. = 170 to 1800) .
b) 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-4-methyl-3-oxo-6-pyrido-t4,3-c] pyiridazine carboxylic acid ethyl ester (melting point 134 to 136 (decomposition) - from Carbon tetrachloride).
c) 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-3 (2H) pyrido-t4,3-c] pyridazinone (m.p. 175 to 178 (decomposition) - from ethanol).
d) 3 chlorine 5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-6-pvrido (4,3-cl-pyridazincarboxylic acid ethyl ester (mp. 70 to 71 - from ether / hexane).
Example 3
6- (o-Fluorobenzoyl) -3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-pyrido (4,3-cjpyndazine
The title compound is prepared analogously to Example 1, starting from 3-chloro-6- (o-fluorobenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydro- -4-methylpyridoM3-clpyridazine (melting point of the title compound 193 to 196 (decomposition)) - from ethanol / methanol 3: 1).
The starting material can be made as follows:
A slurry of 14.4 g of 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-3 (2H) pyridot4,3-c] pyridazinone in 100 ml of concentrated hydrochloric acid is refluxed for 20 hours with stirring Boiling heated. The 5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-3 (2H) pyrido [4,3 -c] pyridazinone (melting point of the hydrochloride 344 to 348) is isolated, which is carried out analogously to Example 1 e) is converted into the 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4-methylpyrido- [4,3-c] pvridazine (m.p. of the maleate: 170 to 173), which after reaction with o-fluorobenzoyl chloride, the 3 Gives -chloro-6- (o-fluorobenzoyl) -5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-pyrido [4,3-c] pyridazine (m.p. 151-153).
Example 4 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydr [4,3-c] pyridazine
The title compound is prepared analogously to Example 1, starting from 6-benzoyl-3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4-methylpyrido [4,3-c] pyridazine. (M.p. of the title compound 153 to 1550 [decomposition] - from ethanol).
To purify the crude product, the crystalline fumarate, melting point 149 to 152 ", is produced.
The 6-benzoyl-3-chloro -5,6,7,8-tetrahydro-4-methylpyrido [4,3-c] pyridazine (melting point 145 to 1470 [decomposition] - from ethanol) required as starting material can be obtained as in Example 3 using benzoyl chloride instead of o-fluorobenzoyl chloride.
Example 5 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-pyrido [4,3-c] pyridazine
The title compound is prepared analogously to Example 1, starting from 6-benzoyl-3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethylpyrido- [4,3-c] pyridazine (melting point of the title compound 215 to 2180 [decomposition] - from ethanol / methanol 2: 1).
The starting material can be prepared analogously to Example 3, starting from 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone. The following intermediate products are isolated: a) 5,6,7,8-Tetrahydro-4,8-dimethyl-3 (2H) pvrido (4,3 -c] pyridazinone hydrochloride (melting point 330 to 334 "[decomposition]) - from methanol / water).
b) 3 chloro-5,6,7,84etrahydro-4,8-dimethylpyrido [4,3-c] - pyridazine (m.p. of the maleate 152 to 154 "[decomposition] - from methanol).
c) 6-Benzoyl-3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-pyrido [4,3-c] pyridazine (Oil).
Example 6 3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4-phenyl-6-pyndo [4,3-c] -pyridazincarboxylic acid ethyl ester
The title compound is prepared analogously to Example 1, starting from 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4-phenyl-6-pyrido [4,3-c] -pyridazincarboxylic acid ethyl ester. (M.p. of title compound 176 to 179 [decomposition] - from ethanol).
The starting material is obtained analogously to Example 1 b) to e), starting from 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyrrolidinylpyridine-1-carboxylic acid ethyl ester. The following intermediate products are isolated: a> 1-Carbethoxy-4-piperidone-3- (2-phenylacetic acid ethyl ester) (Kpo = 205 to 2100).
b) 2,3,4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-4-phenyi-6-pyrido- [4,3 -c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester (m.p. 217 to 2200 [decomposition] - from ethanol).
c) 6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4-phenyl-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone (m.p. 230 to 233 [decomposition] - from ethanol).
d) 3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4-phenyl-6-pyrido [4,3-c] -pyridazincarbonsäureäthylester (m.p. 105 to 107 [decomposition] - from ether).
Example 7
3-hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro (5H) -4-methylcyclohepta- [c] pyridazine
The title compound is prepared analogously to Example 1, starting from 3-chloro-6,7,8,9-tetrahydro (5H) -4-methylcyclohepta- [c] pyridazine. (M.p. 198 to 200 [decomposition] - from absolute ethanol).
The starting material can be prepared analogously to Example 1, stages c) to e); starting from cycloheptanone-2- (2-propionic acid ethyl ester): a) 2,3,4,4a, 6,7,8,9-octahydro (5H) -4-methylcyclohepta [c] - pyridazinone (3) ( M.p. 74 to 760 - from ether / hexane).
b) 6,7,8,9-Tetrahydro (5H) -3-hydroxy-4-methylcyclohepta- [c] pyridazine (m.p. 214 to 2150 - from ether).
c) 3-chloro-6,7,8,9-tetrahydro (5H) -4-methylcyclohepta [c] - pyridazine (m.p. 83 to 840 - from ethyl acetate).
Example 8 3-hydrazino-5,6,7,8,9, JO-hexahydrin-4-methylcyclooctak] pyridazine
The title compound is prepared analogously to Example 1, starting from 3-chloro-5,6,7,8,9,1 O-hexahydro-4-methylcycloocta [c] pyiridazine. (M.p. of the title compound 214 to 216 [decomposition] - from absolute ethanol; M.p. of the fumarate of the title compound: 161 to 163 [decomposition] - from absolute ethanol).
The starting material can be prepared analogously to Example 1, stages aj to e); one obtains, starting from cyclooctanone: a) I-pyrrolidinylcyclooctene (1) (oil - crude) b) -4? rolidinylcyclooctene (1) -2- (2-propionic acid ethyl ester) (oil - crude) c) 4,4a, 5,6,7,8,9,10-octahydro-4-methyl-cycloocta [c] pyrid-azine-3 (2H) -one (melting point 133 to 135 [decomposition] - from ethanol / ether 1:
: 1) d) 5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-methyl-cycloocta [c] pyridazin--3-ol (m.p. 226 to 229 [decomposition] - from absolute ethanol) e) 3-chloro-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-methylcycloocta [c] - pyridazine (m.p. 88 to 89 "[decomposition] - from ethyl acetate)
Example 9
4-n-Butyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester
The title compound is prepared analogously to Example 1, starting from 4.n-butyl-3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyndo [4,3 -c] pyridazincarboxylic acid ethyl ester. (M.p. of the gentisinate of the title compound 185-1880 [decomp.] - from absolute alcohol).
The starting material can be prepared analogously to Example 1, stages b) to e); starting from ethyl 2-bromo-caproate: a) 1-carbethoxy-4-piperidone-3- (ethyl 2-caproate) (bp 0.15 mm 155-1630); b) 4-n-Butyl-2,3, 4,4a, 5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyndo- [4,3-c] pyridazine carboxylic acid ethyl ester (oil - crude); c) 4-n-Butyl-6-carbethoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3 (2H) pyrido [4,3-c] pyridazinone (Srnp. 83-84 "- from ether / petroleum ether after chromatography Silica gel column and elution with chloroform with 1% methanol);
d) 4-n-Butyl-3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido [4,3-c] -pyridazine carboxylic acid ethyl ester (oil, crude).
EMI4.1
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
EMI5.4
EMI5.5
EMI5.6
R2-CO-Cl IV R, X "V
EMI5.7
EMI5.8
EMI5.9
EMI5.10
EMI5.11