Vorliegende Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Fluorenone der Formel I, worin R; für eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkinyl-, Cycloalkyl-, Carbalkoxyalkyl- oder Phenylalkylgruppe steht und R2 einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest, der 1 Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, eine Phenylalkylgruppe, eine Carbalkoxyalkylgruppe oder die Styrylgruppe und, wenn R1 für eine Carbalkoxyalkylgruppe steht, auch eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogene substituierte Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen substituiert sein kann, oder einen gegebenenfalls durch Halogen oder eine Methyloder Methoxygruppe substituierten Phenylrest bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze zum Gegenstand.
Steht R1 für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, so enthalten diese insbesondere bis zu 8 Kohlenstoffatome; vorzugsweise sind diese Substituenten verzweigt, insbesondere am a-Kohlenstoffatom. Typische Vertreter dieser Substituentengruppe sind z. B. Isopropyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 3-Pentyl, tert.-Pentyl, 1,1 -Dimethyl-2-propinyl, 1,1 Die methyl-allyl usw.
Stellt Rt eine Cycloalkylgruppe dar, so enthält sie insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
Steht R1 oder R2 für eine Carbalkoxyalkylgruppe, so kann deren Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise die Methoxy- oder Äthoxygruppe, und dessen Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Eine bevorzugte Bedeutung des Symboles R1 ist z. B. eine 1-Methyl-1-(niederalkoxycarbonyl)äthylgruppe. Typische Vertreter für diese Bedeutung von R2 sind ebenfalls 1-(nieder-Alkoxycarbonyl)alkylgruppen.
Stellt R1 eine Phenylalkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere bis 12 Kohlenstoffatome. Interessante Vertreter dieser Reihe sind z. B. die 3-Phenylpropylgruppe, die 1,1-Di methyl-3 -phenylpropylgruppe usw.
Steht R2 für einen gegebenenfalls halogenierten Alkylrest, so enthält dieser insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome. Ist dieser Alkylrest halogeniert, so ist er insbesondere durch Chlor oder Brom mono-, di- oder trisubstituiert.
Stellt R2 einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Rest dar, der 1 Heteroatom der Reihe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, so kann dieser z. B. Thienyl, Furyl, Pyridyl, Tetrahydropyranyl sein.
Stellt R2 eine Phenylalkylgruppe dar, so kann diese bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten. Repräsentativ für diese Gruppierung ist z. B. die Benzylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Fluorenonen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt, entsprechend acyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Praktisch geht man z. B. wie folgt vor:
Man versetzt Verbindungen der Formel II mit überschüssiger Säure R2COOH, worin R2 obige Bedeutung besitzt, und gibt zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch einen tSber- schuss des entsprechenden Anhydrids zu.
Gewünschtenfalls kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Hexametapol, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan usw. gearbeitet werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und etwa 100" variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.
Das Reaktionsgemisch kann, nach mehreren Stunden rühren, aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., ausschüttelt.
Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst die Estergruppe wieder gespalten würde.
Der Zusatz von R2 COOH kann entfallen, wenn die Verbindungen der Formel II in Form eines Salzes mit einer geeigneten Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, eingesetzt werden. Durch die Protonierung der Aminogruppe der Aminopropoxy-Seitenkette wird die Gefahr einer N-Acylierung ausgeschlossen; die Protonierung ist aber nicht unerlässlich, insbesondere nicht, falls R1 mit einem tert.-Kohlenstoffatom am Stickstoffatom gebunden ist. Arbeitet man in Gegenwart von z. B. Chlorwasserstoff, so kristallisieren die Verbindungen der Formel I als Hydrochlorid aus und es kann eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unterbleiben.
Die Acylierung kann selbstverständlich auch mit Hilfe von Säurehalogeniden erfolgen. In diesem Fall arbeitet man vorteilhafter bei Raum- bzw. leicht erhöhter Temperatur.
Die Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können analog den bekannten, durch Umsetzung von 4-Epoxypropoxy9-fluorenon, mit den entsprechenden Aminen erfolgen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.
Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken langanhaltenden Hemmung der durch Isoproterenol[l-(3 ,4-Dihydroxyphenyl) -2 -isopropyl- aminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.
Die Verbindungen sind demnach kreislaufregulierend, besitzen eine langanhaltende Blockerwirkung auf die adrenergischen ss-Rezeptoren und können insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris Verwendung finden. Aufgrund ihrer antiarrhytmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen geeignet. Die obgenannten Eigenschaften treten u. a. beim 4-[3-tert.-Butylamino-2-(4 tetrahydropyranylcarbonyloxy) -propozy] -9-fluorenon besonders stark hervor. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
4-(3 -tert. -Butylamino-2-phenylacetoxypropoxy)-9- fluorenon
3,0 g 4-(3-tert. -Butylamino-2-hydroxypropoxy) -9- fluorenonhydrochlorid werden mit 50 ml Phenylacetylchlorid während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Phenylacetylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es verbleibt das Hydrochlorid der Titelverbindung, welches aus Essigester mit wenig Äthanol umkristalli siert wird. Prismen vom Smp. 191-193 .
Beispiel 2
4-(3 -tert. -Butylamino-2-cinnamoyloxypropoxy) -9 fluorenon
3,3 g Zimtsäurechlorid werden in 2 ml Chloroform gelöst und mit 3,6 g 4-(3 -tert.-Butylamino-2-hydroxypropoxy)-9- fluorenon-hydrochlorid während 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend verdünnt man mit 150 ml Wasser, rührt 3 Stunden, stellt dann mit 10 %iger Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchlorid-Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltene ölige Titelverbindung wird nun in ihr Hydrogenmaleinat überführt und aus Äthanol umkristallisiert. Smp. 213-215 .
Beispiel 3
4 -[3 -tert. -Butylamino-2-(2-thenoyloxy)propoxy] -9 fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch Thiophen-2-carbonsäurechlorid anstatt Phenylacetylchlorid und erhitzt gegen Ende der Reaktion noch 2 Stunden auf 100 . Das Hydrochlorid der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol in Nadeln vom Smp. 225-227 .
Beispiel 4 4-{3 -tert.-Butylamino-2-(4-tetrahydropyranyl- carbonyloxy)propoxy] -9 -fluorenon
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet jedoch Tetrahydropyran-4-carbonsäurechlorid anstatt Phenylacetylchlorid und arbeitet nach beendeter Reaktion wie in Beispiel 2 beschrieben auf. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol/Benzol, Smp. 214-216 .
EMI2.1
The present invention has a process for the preparation of novel fluorenones of formula I wherein R; represents a lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, cycloalkyl, carbalkoxyalkyl or phenylalkyl group and R2 is a 5- or 6-membered heterocyclic radical containing 1 heteroatom from the series oxygen, nitrogen or sulfur, a phenylalkyl group, a carbalkoxyalkyl group or denotes the styryl group and, if R1 stands for a carbalkoxyalkyl group, also an alkyl group optionally substituted by one or more halogens, a cycloalkyl group which may be substituted by one or more alkyl groups, or a phenyl radical optionally substituted by halogen or a methyl or methoxy group, and their Acid addition salts to the subject.
If R1 stands for a lower alkyl, alkenyl or alkynyl group, these contain in particular up to 8 carbon atoms; these substituents are preferably branched, in particular on the a-carbon atom. Typical representatives of this substituent group are z. B. isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, tert-pentyl, 1,1-dimethyl-2-propynyl, 1,1 methyl-allyl, etc.
If Rt represents a cycloalkyl group, it contains in particular 3 to 6 carbon atoms.
If R1 or R2 stands for a carbalkoxyalkyl group, their alkoxy group can contain 1 to 4 carbon atoms, for example the methoxy or ethoxy group, and its alkyl radical can contain 1 to 6 carbon atoms. A preferred meaning of the symbol R1 is e.g. B. a 1-methyl-1- (lower alkoxycarbonyl) ethyl group. Typical representatives for this meaning of R2 are also 1- (lower-alkoxycarbonyl) alkyl groups.
If R1 represents a phenylalkyl group, this contains in particular up to 12 carbon atoms. Interesting representatives of this series are z. B. the 3-phenylpropyl group, the 1,1-dimethyl-3-phenylpropyl group etc.
If R2 stands for an optionally halogenated alkyl radical, this contains in particular 1 to 12 carbon atoms. If this alkyl radical is halogenated, it is mono-, di- or tri-substituted in particular by chlorine or bromine.
If R2 is a 5- or 6-membered heterocyclic radical which contains 1 heteroatom from the series oxygen, nitrogen or sulfur, this can, for. B. thienyl, furyl, pyridyl, tetrahydropyranyl.
If R2 represents a phenylalkyl group, this can contain up to 12 carbon atoms. Representative for this grouping is e.g. B. the benzyl group.
According to the invention, the new fluorenones of the formula I and their acid addition salts are obtained by acylating compounds of the formula II in which R1 has the above meaning and the resulting compounds of the formula I are obtained as free bases or as acid addition salts.
In practice you go z. B. proceed as follows:
Compounds of the formula II are mixed with excess acid R2COOH, in which R2 has the above meaning, and an excess of the corresponding anhydride is added to the reaction mixture thus obtained.
If desired, in an inert organic solvent, e.g. B. Hexametapol, a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as chloroform, a cyclic or open-chain ether such as dioxane, etc. can be worked.
The reaction temperature can vary between room temperature and about 100 ". The reaction time depends on the reaction temperature.
After several hours of stirring, the reaction mixture can be worked up by pouring it onto ice, making it alkaline with alkali or ammonia and treating with a water-immiscible, inert organic solvent under the prevailing conditions, e.g. B. ethyl acetate, a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride, etc., shakes out.
The work-up stage should of course be carried out gently, since otherwise the ester group would be split again.
The addition of R2 COOH can be omitted if the compounds of the formula II are in the form of a salt with a suitable mineral acid, e.g. B. hydrochloric acid can be used. Protonation of the amino group of the aminopropoxy side chain eliminates the risk of N-acylation; however, protonation is not essential, especially not if R1 is bonded to a tertiary carbon atom on the nitrogen atom. If you work in the presence of z. B. hydrogen chloride, the compounds of formula I crystallize out as the hydrochloride and the reaction mixture can not be worked up.
The acylation can of course also be carried out with the aid of acid halides. In this case, it is more advantageous to work at room or slightly elevated temperature.
The compounds of the formula II are known or can be carried out analogously to the known ones by reacting 4-epoxypropoxy-9-fluorenone with the corresponding amines.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their acid addition salts have not yet been described in the literature.
In animal experiments, they have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicinal products.
They show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect in the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium. In the anesthetized whole animal (cat, dog) they lead to a strong, long-lasting inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3, 4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol].
Accordingly, the compounds regulate the circulation, have a long-lasting blocking effect on the adrenergic SS receptors and can be used in particular for the treatment of angina pectoris. Due to their antiarrhythmic effect, they are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias. The above properties occur u. a. with 4- [3-tert-butylamino-2- (4 tetrahydropyranylcarbonyloxy) propoxy] -9-fluorenone. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
In the following examples, which explain the invention in more detail, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
example 1
4- (3-tert-butylamino-2-phenylacetoxypropoxy) -9-fluorenone
3.0 g of 4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -9-fluorenone hydrochloride are stirred with 50 ml of phenylacetyl chloride for 18 hours at room temperature. The excess phenylacetyl chloride is distilled off under reduced pressure. What remains is the hydrochloride of the title compound, which is recrystallized from ethyl acetate with a little ethanol. Prisms of m.p. 191-193.
Example 2
4- (3-tert-butylamino-2-cinnamoyloxypropoxy) -9 fluorenone
3.3 g of cinnamic acid chloride are dissolved in 2 ml of chloroform and stirred with 3.6 g of 4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -9-fluorenone hydrochloride for 15 hours at room temperature. Then it is diluted with 150 ml of water, stirred for 3 hours, then made alkaline with 10% ammonia solution and extracted with methylene chloride. The methylene chloride phase is dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The oily title compound obtained in this way is then converted into its hydrogen maleate and recrystallized from ethanol. M.p. 213-215.
Example 3
4 - [3 -tert. -Butylamino-2- (2-thenoyloxy) propoxy] -9 fluorenone
The procedure is as described in Example 1, but using thiophene-2-carboxylic acid chloride instead of phenylacetyl chloride and heating to 100 for a further 2 hours towards the end of the reaction. The hydrochloride of the title compound crystallizes from ethanol in needles with a melting point of 225-227.
Example 4 4- {3-tert-butylamino-2- (4-tetrahydropyranylcarbonyloxy) propoxy] -9-fluorenone
The procedure described in Example 1 is followed, but using tetrahydropyran-4-carboxylic acid chloride instead of phenylacetyl chloride and working up as described in Example 2 after the reaction has ended. The hydrogen oxalate of the title compound crystallizes from ethanol / benzene, mp 214-216.
EMI2.1