Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzimidazolen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen, die einen heterocyclischen Ring aromatischen Charakters in 2 Stellung und einen substituierten Aminorest in 5-Stellung aufweisen.
Benzimidazole, die in 2-Stellung den genannten Substituenten aufweisen, wurden bereits als Wurmmittel beschrieben. Obwohl diese Verbindungen wirksame Wurmmittel sind, suchte man weiterhin nach Substanzen, die besser und auch gegen Würmer wirksam sind, die auf die bekannten Verbindungen wenig oder überhaupt nicht reagieren. Die vorliegende Erfindung bezieht sich nun auf ein Verfahren zur Herstellung von hochgradig wirksamen Wurmmitteln, die auch eine grosse Wirkungsbreite aufweisen. Diese Verbindungen können auch in 1-Stellung substituiert sein. Aus diesen Verbindungen können auch entsprechende nichttoxische Säureadditionssalze oder Schwermetallkomplexe erhalten werden.
Es konnte nicht vorausgesagt werden, dass die in 5-Stellung des Benzimidazolkerns mit einem substituierten Aminorest substituierten Verbindungen in vielen Fällen eine überraschend hochgradige Wirkung gegen Wurmbefall, verglichen mit den entsprechenden in 5-Stellung nichtsubstituierten Verbindungen, aufweisen. Die neuen Verbindungen können auf verschiedene Art und Weise zur Bekämpfung vom Wurmbefall verwendet und verabreicht werden. Ferner weisen die neuartigen Benzimidazole auch eine beträchtliche Wirkung gegen Pilzbefall auf.
Die neuartigen Benzimidazole haben folgende Formel
EMI1.1
worin Ri einen fünfgliedrigen monocyclischen heterocyclischen
Ring aromatischen Charakters darstellt, der 1 - 3
Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome enthält; R2 bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 8 C
Atomen, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Aralkyl, Carb alkoxy oder Carbamoyl; R steht für Wasserstoff oder eine gerad- oder verzweigt kettige Alkylgruppe mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Amyl, Hexyl oder n-Octyl; R4 ist Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Cycloal kyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Monoalkylamino mit
1 - 8 C-Atomen, Dialkylamino mit je 1- 8 C-Atomen,
Cycloalkylamino, Alkoxy mit 1 - 8 C-Atomen, Alkyl thio mit 1 - 8 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio, Hetero aryloxy oder Heteroarylthio; und X stellt Sauerstoff oder Schwefel dar.
Wenn R für Wasserstoff steht, dann kann das erhaltene Benzimidazol in ein nichttoxisches Säureadditionssalz oder einen entsprechenden Schwermetallkomplex übergeführt werden.
Bevorzugte Substituenten, die für R1 stehen, sind beispielsweise fünfgliedrige Ringe, die nur einen der genannten Heteroatome enthalten, z.B. Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl oder Pyrryl; solche, die Stickstoff und Schwefel enthalten sind z.B. Thiazolyl-, Thiadiazolyloder Isothiazolyl-Ringe; ein solcher, der Stickstoff und Sauerstoff enthält, ist z.B. Oxazolyl. Die Stickstoff und Schwefel enthaltenden heterocyclischen Ringe werden bevorzugt, wobei 4'-Thiazolyl oder 2'-Thiazolyl besonders wünschenswert sind.
Der R4-Substituent der Aminogruppe in 5-Stellung kann ein gerad- oder verzweigtkettiger, gesättigter oder ungesättigter Alkoxy- oder Halogenalkoxy-Rest sein, z.B.
Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, Allyloxy, Propenyloxy, 2,2,2-Trifluoräthoxy, Amyloxy oder n-Octyloxy; ferner ein gerad- oder verzweigtkettiger, gesättigter oder ungesättigter Alkylthio- oder Halogenalkylthio-Rest, z.B. Me thylthio, Äthylthio, 2-Chloräthylthio, Isopropylthio, Allylthio oder n-Hexylthio, ferner Phenoxy, Halogenphenoxy, Aminophenoxy, Tolyloxy oder Naphthyloxy oder Phenylthio, Halogenphenylthio, Aminophenylthio, Tolylthio oder Naphthylthio, ferner Furyloxy, Thiezolyloxy, Thienyloxy oder Pyrazinyloxy; oder Furylthio, Thiazolylthio. Thienylthio oder Pyrazinylthio. Diese Substituenten ergeben Carbamate oder Thiocarbamate in Stellung 5.
Weitere Beispiele von R4-Substituenten sind geradoder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte Alkyloder Halogenalkyl-Reste mit 1 - 8 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Dichlormethyl, Äthyl, Isopropyl, Allyl, t Butyl Amyl, Octyl, oder andere Substituenten, wie z.B.
Cvclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Adamantyl, Phenyl, Halogenphenyl, Aminophenyl, Tolyl, Naphthyl, Ben zyl, Halogen benzyl, Phenäthyl, Furyl, Thiazolyl, Thienyl, Pyridyl, ein gerad- oder verzweigtkettiger Mono- oder Dialkylamino-Rest mit I - 8 Kohlenstoffatomen in der Alkyl-Gruppe, z.B. Methylamino, Diäthylamino, Isopropylamino, Methylamino oder n-Hexylamino, ferner Piperazino. Piperidino, Morpholino oder Pyrrolidino. Diese Substituenten ergeben Carbonylamino- oder Thiocarbo nylamino-Oruppen in 5-Stellung.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbare Verbindungen der Formel I, in denen R2 Wasserstoff ist, werden bevorzugt. Solche Verbindungen können in 1 Stellung z.B. mit einem Alkanoyl- oder Alkanoyloxy Rest acyliert werden oder sie können durch einen Niederalkyl-Rest, z.B. Methyl, Äthyl oder Propyl, oder durch eine Aralkylgruppe, z.B. Benzyl, substituiert sein. Ferner kann der 1-Stickstoff durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Niederalkoxygruppe, z.B. Methoxy, Äthoxy oder n-Propoxy, substituiert sein. Auch kann der 1-Stickstoff durch eine Carboxyniederalkoxygruppe z.B.
Carboxymethoxy, Carboäthoxy oder Carboxypropoxy, durch eine Carbamoylgruppe, z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl oder N-Butylcarbamoyl, oder durch eine Alkoxycarbonylgruppe, z.B. Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl, substituiert sein.
Wenn R, Wasserstoff ist, können mit Säuren, wie z.B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Unterphosphorigesäure, oder mit organischen Säuren, wie z.B. Essigsäure, t-Butylessigäure, Dialkylphosphorsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Milchsäure oder Oxalsäure, Säureadditionssalze gebildet werden. Einige dieser Salze sind löslicher als die entsprechende Base und werden aus diesem Grund vorgezogen, wenn man zur Verwendung gegen Wurm- oder Pilzbefall eine lösliche Form des Produkts zu verwenden wünscht. Schwermetallkomplexe der erhaltenen Benzimidazole können hergestellt werden, indem das in 1-Stellung unsubstituierte Benzimidazol mit einem Salz eines Schwermetalls, z.B.
von Kupfer, Blei, Eisen oder Quecksilber, umgesetzt wird.
Alle genannten Verbindungen weisen eine starke Wirkung gegen Wurmbefall auf; doch werden diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, in welcher X Sauerstoff ist, d.h. diejenigen des Carbamat- oder Carbonylamino-Typs. Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff, R1 Thiazolyl, R2 und R3 je Wasserstoff und R4 Methoxy, Äthoxy, Isopropxy, Benzoyl oder p-Fluorbenzoyl ist. Diese bevorzugten Verbindungen haben sich als besonders wirksame Wurmmittel erwiesen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel list nun dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
EMI2.1
mit einer Verbindung der Formel
EMI2.2
worin Y Halogen bedeutet, oder mit einem Alkyl- bzw.
Alkylthioisocyanat mit 1 - 8 C-Atomen im Alkylrest oder einem Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylthioisocyanat umgesetzt wird.
Als Reagens der Formel III kann man mit Vorteil ein R-Halogenformiat oder Halogenthioformiat verwenden, wobei R die im Rest R4 vorliegende Kohlenwasserstoff-Gruppe ist. Der in 5-Stellung des Benzimidazols erhaltene Substituent hat dann die Formel R-O-CO-NH bzw. R-S-CO-NH-(C-H-oxycarbonylamino- bzw. thio -carbonylamino -Rest).
Zur Umsetzung geeigneter Halogenformiat sind vorzugsweise Chlorformiate oder Chlorthioformiate. Sie wird damit zweckmässig bei einer Temperatur von 20 - 50 C in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Noch zweckmässiger ist die Durchführung dieser Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, das auch als Säurebindemittel wirkt; dazu können auch andere basische Lösungsmittel, z.B. Picoline oder Lutidine, ebenso gut verwendet werden. Es können ferner neutrale Lösungsmittel verwendet werden, wobei das Produkt dann als Säureadditionssalz anfällt. Das erzielte Carbamat ist in Wasser unlöslich und wird zweckmässig gefällt, indem das Reaktionsgemisch mit einem verhältnismässig grossen Volumen an Wasser verdünnt wird.
Der Feststoff kann dann nach bekanntem Verfahren gewonnen und durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln, z.B. Methanol, Äthanol, Acetonitril oder Gemischen davon, gereinigt werden. Bei der Verwendung eines Niederalkanols als Lösungsmittel zur Umkristallisation besteht bei gewissen Verbindungen, insbesondere bei solchen, deren Rest R4 ein niedriges Molekulargewicht aufweist, die Neigung, als Alkoholsolvat zu kristallisieren. Wenn dies eintritt, kann hierauf die freie Verbindung aus dem Solvat durch Trocknen desselben bei einer Temperatur von 60 - 900C im Vakuum erhalten werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können beispielsweise folgende Verbindungen hergestellt werden: 5-Methoxycarbonylamino.2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, S-Athoxycarbonylamino-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Methylthiolcarbonylamino-2.(2'-furyl).benzimidazol, 5-Äthylthiolcarbonylamino-2-(3'-thienyl)-benzimidazol, 5-p-Fluorphenoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benz- imidazol, 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Cyclopropyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benz imidazol, 5-Thiazolyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimid- azol, 5-Phenylthiocarbonylamino-2-(2'-oxazolyl)-benzimidazol, 5-Phenoxycarbonylamino-2-(4'-pyrryl)-benzimidazol.
Es wurde ferner festgestellt, dass man die Verbindungen mit einem Kohlenwasserstoff-oxycarbonylamino-Rest unmittelbar aus den entsprechenden Thiocarbonylamino Verbindungen erhalten kann, wenn letztere in Gegenwart eines schwach basischen Katalysators, z.B. Dibutylzinnoxyd oder Aluminiumisopropoxyd, mit dem gewünschten Alkohol der Formel R,OH behandelt werden.
Gemäss dieser Umesterung kann z.B. 5-Cyclopropoxycarbonyl amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol durch Behandlung der entsprechenden 5-Äthylthiolcarbonylamino-Verbin- dung mit Cyclopropanol in Gegenwart von Dibutylzinnoxyd oder 5-Phenoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol durch Behandlung der entsprechenden 5-Methylthiolcarbonylamino-Verbindung mit Phenol in Gegenwart von Aluminiumisopropoxyd oder 5-Benzylcarbo nylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol durch Behandlung der entsprechenden 5-Phenylthiolcarbonylamino-Verbindung mit Benzylalkohol in Gegenwart von Dibutylzinnoxyd erhalten werden. Als Ausgangsmaterial für die Umesterung verwendet man vorzugsweise eine Niederalkylthiolcarbonylamino-Verbindung, z.B. 5-Methyl-1-(oder Äthyl)-thiolcarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
Die Umesterung erfolgt zweckmässig im gewünschten Alkohol in Gegenwart einer katalytischen Menge der schwachen Base unter Rückflusserhitzung. Die Umsetzung ist gewöhnlich in 10 bis 24 Stunden beendet, worauf das erhaltene 5- Hydrocarbonoxycarbonylamino - benzimidazol durch Verdunstung des Lösungsmittels gewonnen wird. Der Rückstand kann hierauf durch Umkristallisation gereinigt werden.
Die Verbindungen, die einen Carbonylamino-Rest in Stellung 5 aufweisen, werden durch Umsetzung eines 5-Amino-2-R1-benzimidazols mit dem geeigneten Acylhalogenid oder Säureanhydrid erhalten. Es hat sich als zweckmässig erwiesen, als Reagens ein Acylchlorid zu verwenden und das Verfahren in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Pyiridin, einem Picolin oder einem Lutidin, das dann auch als Säurebindemittel dient, durchzuführen. Die erhaltenen 5-Carbonylaminobenzimidazole sind nur geringfügig wasserlöslich und werden zweckmässig nach dem oben beschriebenen Verfahren isoliert und gereinigt.
Typische Beispiele derart herstellbarer neuartiger Benzimidazole sind 5-Acetylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-(p-Fluorbenzyl)-amino-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol, 5-Formylamino-2-(3'-thienyl)-benzimidazol, 5-Phenylacetylamino-2-(2'-oxacolyl)-benzimidazol, 5-Benzoylamino-2-(4' -thiazolyl) -benzimidazol, 5-Propionoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
Die neuartigen Benzimidazole der vorliegenden Erfindung, bei denen der Substituent in Stellung 5 zum Thionocarbamat-Typus gehört, können nach verschiedenen Verfahren aus bekannten oder nach den nachstehend beschriebenen Verfahren leicht erhältlichen Ausgangsmaterialien erzeugt werden. Der in 5-Stellung eingeführte Thionocarbamat-Substituent hat die Formel R-O-CS -NH- oder -R-S-CS-NH, in der R die vom Rest R4 herrührende Kohlenwasserstoffgruppe ist. Diese Gruppen können als C-H-oxythiocarbonylamino- bzw. thiolthio carbonylamino-Reste bezeichnet werden.
Die 5-C-H-oxythiocarbonylamino-benzimidazole lassen sich leicht durch Behandlung eines 5-Amino-2-R1 - -benzimidazols mit dem geeigneten Alkoxy-, Aryloxyoder Heteroaryloxythiocarbonylhalogenid, vorzugsweise dem Thiocarbonylchlorid, herstellen. Die Umsetzung wird zweckmässig durchgeführt, indem das Thiocarbonylhalogenid bei Raumtemperatur in eine gerührte Suspension des Amidobenzimidazols in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst, z.B. Pyridin, gegeben wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in 1 - 3 Stunden beendet, worauf das Produkt durch Zusatz von Wasser aus dem Reaktionsgemisch gefällt werden kann. Das Produkt kann dann abfiltriert und durch Umkristallisation gereinigt werden.
Es wurde ferner gefunden, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 5-Kohlenwasser stoff-oxythiocarbonylaminobenzimidazole der Formel I, insbesondere die 5-Phenoxythiocarbonylaminobenzimidazole, durch Lösung in Pyridin und 1 - 4stündiges Erhitzen auf etwa 100 C in die entsprechenden 5-Isothio- cyanatbenzimidazole übergeführt werden, die als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer neuer Benzimidazole verwendet werden können. Beispielsweise wurde festgestellt, dass sich die 5-C-H-oxythiocarbonylaminobenzimidazole durch Umsetzung eines 5-Isothiocyanatbenzimidazols mit einem Alkohol leicht herstellen lassen.
So kann z.B. 5-Methoxythiocarbonylamino-2-(4'- -thiazolyl)-benzimidazol durch Behandlung von 5-Isothiocyanat-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit Methanol hergestellt werden.
Analog können 5-Hydrocarbonthiol-thiacarbonylami nobenzimidazole durch Umsetzung eines 5-Isothiocyanatbenzimidazols mit einem Mercaptan hergestellt werden, z.B. indem 5-Isothiocyanatbenzimidazol in einem geeigneten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit dem Mercaptan umgesetzt wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 10 bis etwa 24 Stunden beendet, worauf das Produkt durch Zusatz von Wasser aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt werden kann, dann filtriert und durch Umkristallisation gereinigt werden kann. So kann z. B. 5- Methylthiolthiocarbonylamino -2- (4' - thiazolyl) -benzimidazol hergestellt werden, indem 5-Isocyanat-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit Methylmercaptan behandelt wird.
5-Carbonalaminobenzimidazole der Formel I in der R4 ein Mononiederalkylamino-Rest ist, können hergestellt werden, indem ein 5-Amino-2-R1-benzimidazol in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin, bei Raumtemperatur mit einem Alkylisocyanat mit 1 - 8 GAtomen im Alkylrest behandelt wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 2 - 4 Stunden beendet, worauf das Produkt durch Zusatz von Wasser aus dem Reaktionsgemisch gefällt und durch Filtrieren isoliert werden kann.
Die Reinigung kann durch Umkristallisation erfolgen.
5-Diniederalkyl- aminocarbonylamino - benzimidazole können hergestellt werden, indem ein 5-Amino-2-R"- -benzimidazol in einem organischen Lösungsmittel, z.B.
Pyridin, bei Raumtemperatur mit einem Diniederalkylcarbamoylhalogenid, vorzugsweise dem Carbamoylchlorid, umgesetzt wird. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 1 - 3 Stunden beendet, worauf das Produkt nach den bereits angegebenen Verfahren isoliert und gereinigt werden kann.
5-Diniederalkyl- aminocarbonylamino - benzimidazole können aus entsprechenden 5-Alkylthiolcarbonylaminobenzimidazolen erzeugt werden, indem ein Gemisch von 5-Alkylthiolcarbonylaminobenzimidazol und Dinieder alkylamin beim Rückfluss erhitzt wird. Nach etwa 1 - 2 stündigem Erhitzen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und Wasser beigefügt, um das Produkt zu fällen, das isoliert und gereinigt werden kann. Diese Arbeits weise kann auch zur Herstellung von 5-Cycloalkylaminocarbonylaminobenzimidazolen angewendet werden, wobei dann anstelle des Diniederalkylamins ein Cycloalkylamin verwendet wird.
5-Thiocarbonylaminobenzimidazole der Formel 1, in der R4 ein Mononiederalkylamino-Rest ist, werden durch die Umsetzung eines 5-Amino-2-R1-benzimidazols, mit
Vorteil in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin und bei Raumtemperatur mit einem Alkylisothiocyanat erhalten. Die Umsetzung ist gewöhnlich in etwa 1 - 3 Stunden beendet. Das Produkt wird normalerweise durch Zusatz von Wasser aus dem Reaktionsgemisch gefällt, durch Filtrieren isoliert und durch Umkristallisation gereinigt.
I-substituierte Benzimidazole der Formel ii, in der R2 Hydroxy, Alkoxy mit 1 - 8 C-Atomen, Carboxyalkoxy, Alkyl mit 1 - 8 C-Atomen, Aralkyl oder Acyl ist, können aus den entsprechenden Benzimidazolen nach bekannten Verfahren hergestellt werden (siehe z.B. die amerikanischen Patente 3 017415; 3 080 282; 3 183 239; 3 265 706 und das belgische Patent 674202). Man kann den 1 Substituenten jedoch auch in ein 2-R1-Benzimidazol ein führen und das erhaltene l-substituierte-2R, 1-substituierte-2-R1-Benzimid- azol in das entsprechende 1 -substituierte-5-Amino-2-R1- -benzimidazol überführen.
1 -Carbamoylbenzimidazole der Formel II können hergestellt werden, indem ein Benzimidazol mit einem Isocyanat in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Acetonitril, behandelt wird. So kann 1-u-Butylcarbamoyl-5-isopropylcarbonylamino - 2 - (4' - thiazolyl) - benzimidazol durch die Behandlung von 5-Isopropoxycarbo nylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit n-Butylisocyanat erhalten werden. Die Umsetzung wird zweckmässig bei Rückflusstemperatur ausgeführt und ist normalerweise in 2- 6 Stunden beendet. Das Produkt wird hierauf vorzugsweise durch Extraktion mit Chloroform aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und durch Chromatographie des Chloroformextraktes durch Silicagel isoliert.
Benzimidazole der Formel II, die einen Alkoxycarbonyl-Rest in 1-Stellung aufweisen, werden zweckmässig durch Behandlung des Benzimidazols mit einem Alkylhalogenformiat, vorzugsweise einem Chlorformiat, hergestellt. Diese Umsetzung kann im wesentlichen gleich wie bei der Herstellung der 5-Carbamat-Verbindungen durchgeführt werden. Infolge des tautomeren Charakters des Benzimidazolkerns wird bei diesen Verfahren auch etwas 1,6-disubstituiertes Benzimidazol gebildet.
Im allgemeinen können mit den neuartigen Benzimidazolen gute Ergebnisse erzielt werden, wenn sie in einer Dosis von 5 - 125 mg pro kg Körpergewicht des Tiers oral verabreicht werden, wobei auch Teildosen in einem verhäknismässig kurzen Zeitraum, z.B. in 1 - 2 Tagen, verabreicht werden können. Mit den bevorzugten Verbindungen der beschriebenen Art kann bei Haustieren der Wurmbefall gut bekämpft werden, wenn 10 - 70 mg pro kg Körpergewicht als einmalige Dosis verabreicht wird.
Gewisse 2-R1-5-Aminobenzimidazole die im Verfahren als Ausgangsstoffe verwendet werden können, wurden bereits in der Literatur beschrieben. Diese und andere, die noch nicht beschrieben wurden, können aus den in 5-Stellung unsubstituierten 2-R1-Benzimidazolen hergestellt werden, indem eine solche 5-unsubstituierte Ver bindung mit Salpetersäure in Gegenwart von Schwefel säure nitriert wird. Die erhaltene 5-Nitroverbindung wird dann zweckmässig durch katalytische Hydrierung in Ge genwart eines aus Palladium auf Holzkohle bestehenden
Katalysators zur 5-Amino-Verbindung reduziert, wie im folgenden beschrieben wird.
Herstellung von 5-Nitrobenzimidazolen:
A) 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol:
10g 2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden unter Kühlung in 20ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst. Der
Lösung wird unter Kühlung ein Gemisch von 4 ml kon zentrierter Salpetersäure und 6 ml konzentrierter Schwe felsäure tropfenweise beigefügt, wobei die Temperatur zwischen 20 und 300C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird weitere 5 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und mit Ammonium hydroxyd knapp basisch gemacht. Das feste 5-Nitro-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es wird aus Dimethylformamid umkri stallisiert, wobei man 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl)-benzimid azol, F = 240 - 241 0C, in Form von schwachgelben Nadeln erhält.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung äquimolarer Mengen Benzimidazole, wie z.B.
2-[3'-(1 ',2',5'-Thiadiazolyl)]-benzimidazol, 2-[4'-(l',2',3'-Thiadiazolyl)]-benzimidazol, 2-[2'-(1',3',4'-Thiadiazolyl)]-benzimidazol, 2-(1 '-Pyrazolyl)-benzimidazol, 2-(2'-Methyl-4'-thiazolyl)-benzimidazol, 2-(2'-Oxazolyl)-benzimidazol, 2-(2'-Thiazolyl)-benzimidazol oder 2-(2'-Imidazolyl)-benzimidazol anstelle des 2-(4'-Thiazolyl)-benzimidazols, so erhält man das entsprechende 5-Nitro-Derivat.
Diese Nitrierung ist bei denjenigen Verbindungen, bei denen der Heteroaroyl-Substituent in 2-Stellung sich nicht leicht nitrieren lässt, sehr befriedigend. Wenn dabei auch im 2-Substituent eine Nitrierung erfolgen würde, wird die Synthese der 2-R1-5-Aminobenzimidazole durch Umsetzung von o-Amino-p-nitroanilin mit einem Heteroarylaldehyd in Gegenwart von Nitrobenzol oder Kupfer -II-diacetat durchgeführt, wie nachstehend beschrieben wird.
B) 5-Nitro-2-(2'-furyl)-benzimidazol
2,2 g 2-Furfurylaldehyd in 3 ml Äthanol werden in eine Suspension von 3 g o-Amino-p-nitroanilin in 10 ml Nitrobenzol gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Minute langsam auf 2100C erhitzt, wobei man das Methanol abdestillieren lässt. Das Gemisch wird dann auf etwa 50C abgekühlt, um das 5-Nitro-2-(2'-furyl)-benzimidazol zu kristallisieren, F = 2240C.
C) 5-Nitro-2-(2'-pyrryl)-benzimidazol
43,2 g Pyrrol-2-aldehyd in Methanol werden in eine Suspension von 54,0 g o-Amino-p-nitroanilin und 160 g Kupfer-II-diacetat in Methanol (insgesamt 1 Liter) gegeben. Das Gemisch wird dann 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der Kupferkomplex des Produkts abfiltriert, in Äthanol suspendiert und dann mit Schwefelwasserstoffgas behandelt, wobei man 5-Nitro-2-(2'-pyrryl)-benzimidazol, F = 259 - 260au, erhält.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge Thiophen-2-aldehyd anstelle des Pyrrol-2-aldehyds, so erhält man 5-Nitro-2-(2'-thienyl)-benzimidazol.
Herstellung von 5-A minohenziinidazolen 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol:
Eine Suspension von 141 g 5-Nitro-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in 4 Liter trockenem Äthanol wird bei 240C und einem Druck von 3,15 kg/cm2 mit 22g eines aus 5% Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators reduziert. Die benötigte Menge Wasserstoff wird in ca. 51/2 Stunden absorbiert. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Lösungsmittel beinahe zur Trockne verdampft. Man filtriert ab und wäscht mit Äther, wobei 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in Form eines gelben Feststoffs erzielt wird. Er wird in absolutem Äthanol gelöst und durch Zusatz von Hexan zur Kristallisation gebracht, wobei man im wesentlichen reines Material, F = 232- 2330C, erhält.
Diese Reduktion kann auch mit anderen 5-Nitro-2 -R1-benzimidazolen erfolgen.
Die meisten Halogenformiate, Halogenthioformiate und Acylhalogenide, die im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind bekannt; die übrigen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.
Beispiel I
5-Methoxycarbonyiarnino-2-(4' -thiazolyll-benzni4azol
In eine Suspension von 2,16 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 7,5 ml Pyridin werden tropfenweise unter Rühren 1 g (0,815 ml) Methylchlorformiat gegeben.
Das Gemisch wird weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf mehrere Volumen Eis und Wasser beigefügt werden, um das Produkt zu fällen. Der auf diese Weise erzielte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen, wobei man 5-Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 225 bis 2260C, erhält. Dieses Produkt wird in Methanol gelöst und die Lösung mit entfärbender Holzkohle behandelt und dann beinahe zur Trockne verdampft. Das Produkt kristallisiert aus und wird durch Filtrieren gesammelt und 2 Stunden bei 650C im Vakuum getrocknet, wobei reines Material, F = 237 - 2390C, erzielt wird.
Beispiel 2
5-Methoxycarbonyiarnino-2 -(4' -thiawlyl)-benzirnilazol
3,86g Methylchlorformiat in 100ml Aceton werden bei Raumtemperatur in eine gerührte Lösung von 10,2 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 300 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das feste Produkt abfiltriert, mit Aceton gewaschen und in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit Natriumbicarbonat basisch gemacht und der erzielte Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wird in einem minimalen Volumen heissem Methanol gelöst, die Methanollösung mit entfärbender Holzkohle behandelt, dann filtriert und das Methanolfiltrat bis zu einem kleinen Volumen verdampft.
Das Produkt kristallisiert aus und wird durch Filtrieren gewonnen; F = 220 bis 222ob. Das Produkt wird aus Methanol umkristallisiert und dann 2 Stunden im Vakuum bei 650C getrocknet, wobei man im wesentlichen reines 5-Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 234 - 2350C, erhält.
Beispiel 3 S-Ä thoxyearbonyZamino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol
2,27 g Äthylchlorformiat werden in einem Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise in eine gerührte Lösung von 4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 15 ml Pyridin gegeben. Das erzielte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und bis zu einem Volumen von etwa 300 ml mit Wasser verdünnt. Das erzielte feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es wird aus einem Gemisch von Methanol, Äther und Petroläther kristallisiert, das mit entfärbender Holzkohle behandelt wird, wobei das Methanolsolvat von 5-Äthoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 94 bis 1050C, erzielt wird.
Wiederholt man die obige Umsetzung, wobei das aus der wässrigen Lösung gewonnene feste Produkt aus Acetonitril und Äther umkristallisiert wird, so erhält man im wesentlichen reines 5-Äthoxycarbonylamino-2-(4'- -thiazolyl)-benzimidazol, F = 203 - 2050C.
Beispiel 4
5-Propoxycarbonylamino-2 -(4' -thiazolyi)-benzirnilazol
2,60 g n-Propylchlorformiat werden bei Raumtemperatur in eine gerührte Lösung von 4,32 g 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol in 15 ml Pyridin gegeben. Das erzielte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und das Gemisch bis zu einem Volumen von etwa 300 ml mit Wasser verdünnt.
Ein dunkles Öl scheidet sich ab und wird durch Abgiessen der Mutterlaugen gewonnen. Das öl wird mit Wasser gewaschen und dann in Methanol gelöst. Die methanolische Lösung wird filtriert und im Vakuum beinahe zur Trockne verdampft und der Rückstand durch Beigabe von Benzol und Abdestillieren des Benzols getrocknet.
Der Rückstand wird dann aus einem Gemisch von Methanol, Äther und Petroläther umkristallisiert, und die Kristalle an der Luft getrocknet, wobei 5-Propoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 214 - 2150C, erzielt wird.
Beispiel 5
5-n-Butoxycarbonylamino-2-(4' -thiazolyl)-henzimidazol
4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden in 15 ml Pyridin gegeben. Dem Gemisch werden in einem Zeitraum von 10 Minuten 2,9 g n-Butylchlorformiat unter Rühren beigefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen und mit 300 ml Wasser verdünnt. Das erzielte feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Eiswasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei im wesentlichen reines 5-n-Butoxycarbonylamino-2-(4'-thiazo- lyl)-benzimidazol, F = 211 - 2120C, erzielt wird.
Beispiel 6
Befolgt man das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,2 g n-Amylchlorformiat anstelle von Butylchlorformiat, so erhält man 5-Amyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 178 - 1790C.
Beispiel 7
Befolgt man das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,5 g n-Hexylchlorformiat anstelle von Butylchlorformiat, so schmilzt das dabei erzielte 5-n -Hexyloxycarbonylamino -2- (4' - thiazolyl) - benzimidazol bei 150- 1520C.
Beispiel 8
Befolgt man das in Beispiel 5 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4,05g n-Octylchlorformiat anstelle von Butylchlorformiat, so erhält man 5-n-Octyloxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 66 bis 670C.
Beispiel 9
5-Phazoxycarbonylrniino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol 3,5 g Phenylchlorformiat werden in einem Zeitraum von 10 Minuten tropfenweise in ein Gemisch von 4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 18 ml trockenem Pyridin gegeben. Es entsteht eine exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf etwa 600C. Das Gemisch wird auf ungefähr Raumtemperatur abgekühlt, etwa 2 Stunden gerührt und dann bis zu einem Volumen von 500 ml mit Wasser verdünnt. Der Behälter wird zur Einleitung der Kristallisation angekratzt, und die erzielten Kristalle werden gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 5-Phenoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol erhält.
Dieses Material wird in einem minimalen Volumen Methanol gelöst und die Lösung mit entfärbender Holzkohle behandelt und auf ein kleines Volumen konzentriert. Etwa 1/10 Volumen Äther wird beigefügt und das erzielte feste Produkt durch Filtrieren gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 5-Phenoxyearbonyl- amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 115 bis 1160C, erzielt wird.
Beispiel 10
Befolgt man das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4,63 g p-Fluorphenylchlorformiat anstelle des Phenylchlorformiats, so erhält man 5-p-Fluorphenoxycarbonylamino -2- (4'- thiazolyl)-benzimidazol, F 275-2800C.
Beispiel 11 t63 g o-Fluorphenylchlorformiat werden tropfenweise in ein Gemisch von 4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in 35 ml Dimethylformamid gegeben. Nach 514 Stunden werden 500ml Äther beigefügt, und das sich abscheidende Pulver wird gesammelt und mit wässrigem Ammoniak behandelt, wobei 5-o-Fluorphenoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 135 bis 110cm. erzielt wird.
Beispiel 12 54sohityoxycarbonyhtniü'o-2-(4' -thiazolyl)-henzimidazol 2,9 g Isobutylchlorformiat werden bei Raumtemperatur tropfenweise in ein Gemisch von 4,32 g 5-Amino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 20ml trockenem Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf etwa 200 ml Eiswasser beigefügt werden. Der erzielte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Er wird in einem minimalen Volumen Methanol gelöst und die Methanollösung mit entfärbender Holzkohle behandelt.
Die Holzkohle wird abfiltriert, die klare Lösung zu einem kleinen Volumen verdampft und eine kleine Menge Wasser beigefügt, um die Kristallisation einzuleiten. 5-Isobutyoxy- carbonylamino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol kristallisiert und wird isoliert und getrocknet; F = 231 - 2320C.
Beispiel 13
Das Verfahren von Beispiel 12 wird unter Verwendung von 2,6 g Isopropylchlorformiat wiederholt. Man erhält 2- Isopropyloxycarbonylamino - 2 - (4' - thiazolyl) -benzimidazol, F = 212 - 2140C.
Beispiel 14
Das Verfahren von Beispiel 12 wird unter Verwendung von 3,12 g Allylchlorformiat anstelle von Isobutylchlorformiat wiederholt, wobei 5-Allyloxycarbonylami no-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 210 - 2120C, erzielt wird.
Beispiel 15
Befolgt man das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,61 g 2-Propynylchlorformiat anstelle von Isobutylchlorformiat, so erhält man 5-(2 - Propynyl)-oxycarbonylamino -2 - (4' -thiazolyl) -benz- imidazol. F = 200 - 202 C.
Beispiel 16
25,3 g Äthylchlorthioformiat werden tropfenweise in eine gerührte Suspension von 40 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 150ml Pyridin gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und ein Gemisch von Eis und Wasser beigefügt, wobei 5-Äthylthiol-carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 2150C, gefällt wird.
Beispiel 17
Ein Gemisch von 1,1 g 5-Äthylthiolcarbonylamino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 0,15 g Dibutylzinnoxyd in 1,5 g Cyclopropanol wird 20 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei man 5-Cyclopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 190 - 1950C (Hydrat), 207 - 2080C (wasserfrei), erhält.
Beispiel 18 5-Acetylamino-2-(4' -thiazolyl) -benzimidazol
In eine Suspension von 6,48 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 23 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur in einem Zeitraum von 5 - 7 Minuten 2,4 ml Acetylchlorid tropfenweise gegeben. Das erzielte Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf Eis Wasser bis zu einem Volumen von etwa 200 ml beigefügt wird. Das feste Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und 18 Stunden im Vakuum getrocknet, wobei rohes 5-Acetylamino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol, F = 240- 2500C, erzielt wird. Dieses Produkt wird in Methanol gelöst und die Lösung mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und dann bis zum Kristallisationspunkt konzentriert.
Es wird abgekühlt und die Kristalle werden gesammelt, mit Methanol gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man im wesentlichen reines Produkt erhält, F = 2600C.
Beispiel 19
In ein Gemisch von 4,32g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in 18 ml trockenem Pyridin werden in einem Zeitraum von 10 Minuten 3 ml Phenylacetylchlorid bei Raumtemperatur langsam beigefügt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Produkt wie in Beispiel 18 zurückgewonnen wird.
Man erhält 5-Phenylacetylamino -2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 210 - 2110C.
Beispiel 20 5-Formylamino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol
4 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden mit 300 ml 99%iger Ameisensäure vermischt; das erzielte Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Dann werden etwa 300 ml Eiswasser beigefügt, und das Gemisch wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniumhydroxyd auf pH 8 gebracht. Der erzielte feste Niederschlag wird durch Filtrieren getrennt und getrocknet, wobei man rohes 5-Formylamino-2-(4'-thiazolyl)-benz- imidazol, F = 242- 2440C, erhält. Dieses Material wird gereinigt, indem es in Methanol gelöst, mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und konzentriert wird. bis die Kristallisation einsetzt. Das erzielte reine Material schmilzt bei 247 - 2480C.
Beispiel 21
In ein Gemisch von 4,32g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol und 20 ml Pyridin werden 1,85 g Propionylchlorid tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann Wasser bis zum Trübungspunkt beigefügt. Das Gemisch wird abgekühlt und das feste Produkt zurückgewonnen.
Der Feststoff kristallisiert durch Lösen in Methanol und dann Verdampfen der Methanollösung bis zu einem kleinen Volumen. 5-Propionylamino-2-(4' thiazolyl)-benz- imidazol kristallisiert aus und wird durch Filtrieren gesammelt; F = 255 - 2560C.
Beispiel 22
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,81 g Benzoylchlorid anstelle von Propionylchlorid, so erhält man 5-Benzoylamino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 118 - l200C.
Beispiel 23 5-Nicotinylatnino-2-(4' -thiazolyl)- benzimidazol
4,56 g Nicotinsäureanhydrid werden langsam in 4,32 g 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 20 ml Pyridin gegeben. Das erzielte Gemisch wird gerührt, bis die Feststoffe gelöst sind, und dann 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Ein gleiches Volumen Wasser wird dann beigefügt und das erzielte feste Produkt durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Es schmilzt bei 282 - 2840C. Dieses Material wird in Dimethylformamid gelöst und Wasser zur Einleitung der Kristallisation beigefügt. Die erzielten Kristalle werden gesammelt, mit Methanol und Äther gewaschen und getrocknet, wobei im wesentlichen reines 5-Nicotinylamino -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 284-2850C. erzielt wird.
Beispiel 24
Befolgt man das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 5,24 g o-Fluorbenzoesäureanhydrid anstelle von Nicotinsäureanhydrid, wobei das erzielte rohe Produkt aus wässrigem Methanol umkristallisiert wird, so erhält man im wesentlichen reines 5-o -Fluorbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 132- 1330C.
Beispiel 25
Befolgt man das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,97 g Adamantan-l-carbo nylchlorid anstelle von Benzoylchlorid, so erhält man 5 - (1 - Adamantanyl)-carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F =246-2470C.
Beispiel 26
Befolgt man das in Beispiel 22 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4g 2-Naphthoylchlorid anstelle von Benzoyl, so erhält man 5-(2-Naphthoylamino) -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 154 - 1560C.
Beispiel 27
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,3 g Cyclopropylcarbonylchlorid, so erhält man 5-Cyclopropylcarbonylamino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 2450C.
Beispiel 28
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,34g Isobutyrylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-Isobuty- rylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 203 - 2050C.
Beispiel 29
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,21 g Thiophen-3-carbonylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man -Thienyl)-carbonylamino.2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 276 - 2780C.
Beispiel 30
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,4 g m-Fluorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-m-Fluorbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 232 bis 2330C.
Beispiel 31
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,4 g p-Fluorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-p-Fluor benzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 151 bis 1520C.
Beispiel 32
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfah ren unter Verwendung von 3,6 g o-Methoxybenzoylchlo rid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-o -Methoxybenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 113-1140C.
Beispiel 33
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfah ren unter Verwendung von 3,75g m-Methoxybenzoyl chlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-m-Methoxybenzoylamino-2-(4'- thiazolyl)-benzimidazol, F = 105 - 1090C.
Beispiel 34
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfah ren unter Verwendung von 4,87 g o-Phenoxybenzoylchlo rid anstelle des Propinylchlorids, so erhält man 5-o-Phen oxybenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 95 bis 100 C.
Beispiel 35
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfah ren unter Verwendung von 3,68 g o-Chlorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-o-Chlor benzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 146 bis 1570C.
Beispiel 36
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 7,2 g m-Jodbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-m-Jodbenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 127 bis 1290C.
Beispiel 37
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4,22 g m-Trifluormethylbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-m-Trifluormethylbenzoylamino -2- (4' - thiazolyl) -benzimidazol, F = 201 - 2030C.
Beispiel 38
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,9 g m-Nitrobenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-m-Nitrobenzoylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 163 bis 164cm.
Beispiel 39
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,9 g 2,5-Difluorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-(2,5 -Difluorbenzoyl)-amino -2- (4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = - 1l40C.
Beispiel 40
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahpren unter Verwendung von 4,2 g Picolinylchlorid-hydrochlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5 -Picolinylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 240 bis 241 0C.
Beispiel 41
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 5 g Isonicotinylchlorid-hydrochlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5 -Isonicotinylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 150 bis 1530C.
Beispiel 42
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4,10 g Pivalinsäureanhydrid anstelle des Nicotinsäureanhydrids, so erhält man 5-Pivaloylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 241 bis 2420C.
Beispiel 43
Befolgt man das in Beispiel 23 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 4,4 g Furancarbonsäureanhydrid anstelle des Nicotinsäureanhydrids, so erhält man 5 -(2-Furoyl)-amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 139 bis 1400C.
Beispiel 44
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,1 g Thiazol-4-carbonsäurechlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5 -(4' - Thiazolyl) - carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimid azolF=387-3880C.
Beispiel 45
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 5 g Thiencarbonsäureanhydrid anstelle von Propionylchlorid, so erhält man -Thienyl)-carbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 2880C (Zers.).
Beispiel 46
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,3 g Methoxyacetylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-Methoxyacetylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 238 bis 2390C.
Beispiel 47
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,68 g Dichloracetylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5-Dichloracetylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 2200C.
Beispiel 48
Befolgt man das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 3,55 g 3,3-Dimethylacryloylchlorid anstelle des Propionylchlorids, so erhält man 5 -(3,3- Dimethylacryloyl)-amino-2-(4' - thiazolyl)-benzimidazol, F = 270-2720C.
Beispiel 49
5-Phenoxythiocarbonylamino-2 -(4' -thiazolyl) -benzimidazol
3,62 g Phenoxythiocarbonylchlorid werden tropfenweise in eine gerührte Suspension von 4,32 g 5-Amino -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben.
Nach 90minutigem Rühren wird Wasser beigefügt und der sich abscheidende Feststoff gesammelt und aus Methanol kristallisiert; F = 155 - 1570C.
Beispiel 50
7,2 g 5- Phenoxythiocarbonylamino - (4'-thiazolyl) -benzimidazol werden in 50 ml Pyridin gelöst und 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Durch Zusatz von Wasser zur Lösung wird 5-Isothiocyanato-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol ausgefällt, das bei 243 - 246CC schmilzt.
Beispiel 51 1,2 g Methylisocyanat wird tropfenweise unter Rühren in eine Suspension von 5-Amino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben. Nach 21/2stündigem Rühren wird Wasser beigefügt und der sich abscheidende Feststoff durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, wobei 5-(3-Methylureido)-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 1600C, erzielt wird.
Beispiel 52 5-(3,3-Dünethylureilo)-2 -(4'-llziazolyl)-benzirnidazol
2,5 g Dimethylcarbamoylchlorid werden tropfenweise unter Rühren in eine Suspension von 4,32 g 5-Amino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben.
Nach 90minutigem Rühren wird Wasser beigefügt und der sich abscheidende Feststoff gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, F = 260 - 2620C.
Beispiel 53
1,6 g Methylisothiocyanat werden tropfenweise unter Rühren in eine Suspension von 4,32g 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol in 25 ml Pyridin gegeben. Nach 2stündigem Rühren wird Wasser beigefügt, um einen Feststoff zu fällen, der gesammelt und aus einem Gewisch von Dimethylformamid und Wasser kristallisiert wird, wobei 5-(3-Methylthioureido)-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol, F = 235 - 2370C, erzielt wird.
Beispiel 54 5-(3-Phenylthioureido)-2 -(4' -thiazolyl)-benzhn idazol
Man befolgt das in Beispiel 53 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 2,9 g Phenylisothiocyanat anstelle von Methylisothiocyanat, F = 244 - 2460C.
Beispiel 55
5-lsopropoxycarbonylamino-l-methyl-2-(4 '-thiazolyl)- -benzimidazol
In 8,5 g 5-Isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in 100ml trockenem Dimethylformamid werden 2,3 g einer 52%igen Natriumhydroxyd-Emulsion in Mineralöl gegeben. Das Gemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 10 Minuten sorgfältig auf etwa 500C erwärmt. Es wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt. 7,1 g Methyljodid in 10 ml Dimethylformamid werden langsam in die abgekühlte Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird dann 20 Minuten auf etwa 800C erhitzt, abgekühlt, mit 200ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 100ml Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann filtriert, und der Äther im Vakuum entfernt, wobei man die obige Verbindung erhält, das durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt wird.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung äquivalenter Mengen von Propylchlorid, Phenyläthylchlorid, Benzylbromid oder Isopropylchlorid anstelle des Methyljodids, so erhält man das entsprechende l-Propylbzw. I-Phenäthyl-, I-Benzyl- und l-Isopropylbenzimid- azol.
Beispiel 56
S4sopropoxycarbonylainino-1 -methoxy-2-(4 -thiazolyl) - -benzimidazol A) 5-Nitro- 1 -methoxy-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol
Ein Gemisch von 1,30 ml konzentrierter Salpetersäure (sp. Gewicht 1,41) und 2,80 ml konzentrierter Schwefelsäure (sp. Gewicht 1,84) wird tropfenweise in eine kalte Lösung von 3,80g l-Methoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimid- azol in 12,3 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben.
Während der Beigabe wird die Reaktionstemperatur durch äussere Kühlung bei 12 + 20C gehalten. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in ein Gemisch von Eis und Wasser gegossen. Der pH der Suspension wird auf 8 eingestellt.
Die gelben Feststoffe werden durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser und kaltem Methanol gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 1,5 g gereinigtes Produkt, F = 220 - 2210C.
B) 5-Amino- 1 -methoxy-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol.
HCl
Eine Suspension von 0,5 g l-Methoxy-2-(4-thiazolyl)- -5-nitrobenzimidazol in 400 ml absolutem Äthanol wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Druck von 2,8 kg/cm2 unter Verwendung von 1 g eines aus 10% Palladium auf Holzkohle bestehenden Katalysators reduziert. Wenn die Aufnahme von Wasserstoff zu Ende ist, wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und das Filtrat mit 2,0 ml einer 2,5n methanolischen Chlorwasserstofflösung behandelt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei man 450 mg amorphes Produkt erhält, das in der nächsten Stufe verwendet wird.
C) 5-Isopropoxycarbonylamino- 1 -methoxy-2-(4'-thiazo- lyl)-benzimidazol
Eine Lösung des Hydrochloridsalzes in 15 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit 0,24 ml Isopropylchlorformiat behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 16 Stunden gerührt, und dann mit 150ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloro- formextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum verdampft. Der ölige Rückstand wird in Chloroform gelöst und über eine Kolonne von Silicagel gerührt. Durch Eluieren mit einem Gemisch von 5% Methanol und 95% Chloroform erhält man gereinigtes Produkt. Durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Hexan erhält man reines Produkt, F = 123 - 1250C.
Beispiel 57
5-lsopropoxyearbonylamino-1 -carboxymethoxy-2- -(4' -thiazolyl)- benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren unter Verwendung von 1-Carboxymethoxy-2- -(4'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle von 1-Methoxy-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol, in Stufe A.
Beispiel 58 5-Jsopropoxycarbonylamino-1 -hydroxy-2-(4' -thiazolyl) -benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 56 beschriebene Verfahren unter Verwendung von l-Hydroxy-2-(4'-tiazolyl)- -benzimidazol anstelle von 1-Methoxy-2-(4'-thiazolyl) -benzimidazol in Stufe A, wobei die Reduktion in Stufe B in Eisessig anstatt in absolutem Äthanol durchgeführt wird.
Beispiel 59
1-A -Acetyl-5-methoxyearbonylamino-2-(4'-thiazolyl)- -benzimidazol
5,4 g 5 -Methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol werden in ein Gemisch von 100 ml Toluol und 30 ml Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wird destilliert um 5 ml Toluol zu entfernen, worauf 0,7 g Natriumhydrid in 2 mol Toluol bei etwa 650C beigefügt wird. Das Gemisch wird dann 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, worauf 2,5 g Acetylchlorid bei 550C tropfenweise beigefügt werden. Das erzielte Gemisch wird 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt, und es werden 2 mol Wasser beigefügt.
Es wird dann mit 5%igem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, filtriert und im Vakuum zur Trockene verdampft, wobei man als Rückstand 1-Acetyl-5-methoxycarbonyl- amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol erhält.
Befolgt man dieses Verfahren unter Verwendung von 3 g Benzoylchlorid anstelle des Acetylchlorids, so erhält man 1 -Benzoyl-5-methoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)- -benzimidazol.
Beispiel 60
5-Isopropoxycarbonylamino-1-butylcarbamoyl-2- -(4'-thiazolyl)-benzimidazol
Eine Lösung von 3,26 g 5-Isopropylcarbonylamino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol und 1 g n-Butylisocyanat in 100 ml trockenem Acetonitril wird 4 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Das Produkt wird durch Chromatographie des Chloroformextraktes durch Silicagel isoliert.
Befolgt man das obige Verfahren unter Verwendung von Methylisocyanat, Äthylisocyanat oder Propylisocyanat anstelle des Butylisocyanats, so erhält man das entsprechende Methylcarbamoyl. bzw. Äthylcarbamoyl- und Propylcarbamoyl-Derivat.
Beispiel 61
5-lsoprpo,ryearbonylamino-1-isopropoxyearbonyl-2- -(4'-thiazolyl)-benzimidazol 2,6 g Isopropylchlorformiat wird bei Raumtemperatur tropfenweise in ein Gemisch von 4,5 g 5-Isopropoxycarbonylamino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol in 20 ml trockenem Pyridin gegeben. Das Gemisch wird weitere 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf etwa 200 ml Eiswasser beigefügt werden. Der erzielte Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Er wird in einem minimalen Volumen Methanol gelöst und die Methanollösung mit entfärbender Holzkohle behandelt. Die Holzkohle wird durch Filtrieren entfernt und die klare Lösung zu einem kleinen Volumen verdampft. Eine geringe Menge Wasser wird zur Einleitung der Kristallisation beigefügt. Das Produkt wird gesammelt und getrocknet.
Beispiel 62
5-Methoxycarbonylamino-2-(2'-furyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazol, F = 162 - 1630C.
Beispiel 63
5-Methoxycarbonylamino-1-methoxycarbonyl-2- -(2 -firyl)-benzütidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino- 1 -methoxycarbonyl-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 1640C.
Beispiel 64 5-ÄäoxycarbonylaImiio-2 -(2' -Juryl)- b enzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazols; F = 171 - 1720C.
Beispiel 65
5-Phenoxycarbonylamino-2-(2'-furyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 9 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazols; F = 150 - 1550C.
Beispiel 66 5-Äthoxycarbonylamino-2-(2 -2-(2' -pyrryl)-benzimidazoI
Man befolgt das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-pyrryl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazols; F = 200 - 2020C.
Beispiel 67
5-Methoxycarbonylamino-2-(2'-thienyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-thienyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 185 - 1880C.
Beispiel 68
5-Methoxycarbonylamino-2-[3 -(1' .2' ,S' -thiad iazolyl)] - -benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Ami no-2-[3'-(1',2',5'-thiadiazolyl)]-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 150-155 C.
Beispiel 69
5-Metho.:ycarbonylaino-2-(l -pyrazolyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(1 '-pyrazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 207 - 2100C.
Beispiel 70
5-Methoxycarbonyla zino-2-2 ' -methyl-4 ' - -thiazol"l)- benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-methyl-4'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle des 5 -Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 1350C.
Beispiel 71
5-Methoxycarbonylamino-2-[4'-(1',2',3'-thiadiazolyl)] - -benzifnidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-[4'-(1',2'3'-thiadiazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 218-2200C.
Beispiel 72
5-Methoxycarbonylamino-2-[2'-(1',3',4'-thiadiazolyl)] - - benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-[2'-(1',3',4'-thiadiazolyl)]-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 2580C.
Beispiel 73 5-lsopropoxycarbozyla7ino-2-(2 '-oxazolyl) -benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Ami no-2-(2'-oxazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2 -(4'-thiazolyl)-benzimidazol und von Isopropylchlorformiat anstelle des Methylchlorformiats; F = 2060C.
Beispiel 74 5-lso pro poxycarbonylamino -2 -(2 ' -thiazolyl) -benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung äquimolarer Mengen von 5-Amino-2 -(2'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4' -thiazolyl)-benzimidazols und von Isopropylchlorformiat anstelle des Methylchlorformiats; F = 2340C.
Beispiel 75 5-Methoxyearbonylamino-2-(2 '-imidazolyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-imidazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols; F = 205 - 2070C.
Beispiel 76 5-p-Fluorbenzoylamino-2-(2' -furyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5 -Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols und von p-Fluorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids; F = 2640C.
Beispiel 77 5-(2-Furyl)-carbonylamino-2-(2'-f uryl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-furyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino -2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols und von Furyl-2-carbonylchlorid anstelle des Propionylchlorids; F = 2480C.
Beispiel 78 5-p-Fluorbenzoylamino-2 -(4' -pyrazolyl)- benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2(1'-pyrazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols und von p-Fluorbenzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids; F = 2300C.
Beispiel 79 5-Benzoylamino-2-(2'- r hiazolyl)-benzimidazol
Man befolgt das in Beispiel 21 beschriebene Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von 5-Amino-2-(2'-thiazolyl)-benzimidazol anstelle des 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazols und von Benzoylchlorid anstelle des Propionylchlorids; F = 135 - 1400C.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI11.1
worin R1 einen Sgliedrigen monocyclischen heterocyclischen
Ring aromatischen Charakters, der 1-3 Sauerstoff-,
Schwefel- oder Stickstoff-Heteroatome enthält, R2 Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-8 C-Atomen,
Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Aralkyl, Carbalkoxy oder
Carbamoyl, R, Wasserstoff oder Alkyl mit 1-8 C-Atomen, R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, Cycloalkyl,
Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Monoalkylamino mit 1-8
C-Atomen, Dialkylamino mit je 1-8 C-Atomen, Cy cloalkylamino, Alkoxy mit 1-8 C-Atomen, Alkylthio mit 1-8 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio, Heteroaryloxy oder Heteroarylthio und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, dadurch gekennzeichnet,
dass eine Verbindung der Formel
EMI11.2
mit einer Verbindung der Formel
EMI11.3
worin Y Halogen bedeutet, oder mit einem Alkyl- bzw.
Alkylthioisocyanat mit 1-8 C-Atomen im Alkylrest oder einem Cycloalkyl- bzw. Cycloalkylthioisocyanat umgesetzt wird.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyrryl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl oder Oxazolyl, R und R, Wasserstoff, Rg Alkoxy mit 1-8 C-Atomen, Alkylthio mit 1-8 C-Atomen, Aryloxy, Arylthio, Heteroaryloxy oder Heteroarylthio und X Sauerstoff bedeutet.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Thiazolyl und Rw Alkoxy mit 1-8 C Atomen ist.
3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Amino-2-(4'-thiazolyl)-benzimidazol mit einem Alkylchlorformiat umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkylchlorformiat, Methylchlorformiat, Äthylchlorformiat oder Isopropylchlorformiat ist.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 und den Unteransprüchen 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Carb- amoyl oder Alkoxycarbonyl ist.
6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Furyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl oder Oxazolyl, R2 und R5 Wasserstoff, R4 Wasserstoff, Alkyl mit 1-8 C Atomen, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Monoalkylamino mit 1-8 C-Atomen, Dialkylamino mit je 1-8 C-Atomen oder Cycloalkylamino und X Sauerstoff bedeutet.
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Process for the preparation of substituted benzimidazoles
The present invention relates to a process for the preparation of benzimidazoles which have a heterocyclic ring of aromatic character in the 2-position and a substituted amino radical in the 5-position.
Benzimidazoles which have the substituents mentioned in the 2-position have already been described as anthelmintics. Although these compounds are effective worming agents, the search continued for substances that are better and also effective against worms that react little or no reaction to the known compounds. The present invention now relates to a process for the production of highly effective vermicelli agents which also have a wide range of effects. These compounds can also be substituted in the 1-position. Corresponding non-toxic acid addition salts or heavy metal complexes can also be obtained from these compounds.
It could not be predicted that the compounds substituted by a substituted amino radical in the 5-position of the benzimidazole nucleus in many cases have a surprisingly high degree of action against worm infestation compared with the corresponding compounds unsubstituted in the 5-position. The new compounds can be used and administered in various ways to control worm infestation. The new benzimidazoles also have a considerable effect against fungal attack.
The novel benzimidazoles have the following formula
EMI1.1
wherein Ri is a five-membered monocyclic heterocyclic
Ring of aromatic character, the 1 - 3
Contains oxygen, sulfur or nitrogen heteroatoms; R2 denotes hydrogen, hydroxy, alkoxy with 1-8 C
Atoms, alkyl with 1 - 8 carbon atoms, aralkyl, carbalkoxy or carbamoyl; R represents hydrogen or a straight or branched chain alkyl group having 1-8 carbon atoms, e.g.
Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, amyl, hexyl or n-octyl; R4 is hydrogen, alkyl with 1 - 8 carbon atoms, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, monoalkylamino with
1 - 8 carbon atoms, dialkylamino with 1 - 8 carbon atoms each,
Cycloalkylamino, alkoxy with 1-8 carbon atoms, alkylthio with 1-8 carbon atoms, aryloxy, arylthio, heteroaryloxy or heteroarylthio; and X represents oxygen or sulfur.
If R is hydrogen, the benzimidazole obtained can be converted into a non-toxic acid addition salt or a corresponding heavy metal complex.
Preferred substituents which stand for R1 are, for example, five-membered rings which contain only one of the said heteroatoms, e.g. Furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl or pyrryl; those containing nitrogen and sulfur are e.g. Thiazolyl, thiadiazolyl, or isothiazolyl rings; one containing nitrogen and oxygen is e.g. Oxazolyl. The nitrogen and sulfur containing heterocyclic rings are preferred, with 4'-thiazolyl or 2'-thiazolyl being particularly desirable.
The R4 substituent of the amino group in the 5-position can be a straight or branched chain, saturated or unsaturated alkoxy or haloalkoxy radical, e.g.
Methoxy, ethoxy, isopropoxy, allyloxy, propenyloxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, amyloxy or n-octyloxy; furthermore a straight or branched, saturated or unsaturated alkylthio or haloalkylthio radical, e.g. Methylthio, ethylthio, 2-chloroethylthio, isopropylthio, allylthio or n-hexylthio, also phenoxy, halophenoxy, aminophenoxy, tolyloxy or naphthyloxy or phenylthio, halophenylthio, aminophenylthio, thienzylthio or naphthloxyloxy, also thienzurythio or naphthloxyloxy, also thienzurythio or naphthloxyloxy, furtherie furyzurythio or naphthloxyloxy, also thienzurythio or naphthloxyloxy; or furylthio, thiazolylthio. Thienylthio or pyrazinylthio. These substituents give carbamates or thiocarbamates in the 5 position.
Further examples of R4 substituents are straight or branched chain, saturated or unsaturated alkyl or haloalkyl radicals having 1 to 8 carbon atoms, e.g. Methyl, dichloromethyl, ethyl, isopropyl, allyl, t-butyl amyl, octyl, or other substituents, e.g.
Cvclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, phenyl, halophenyl, aminophenyl, tolyl, naphthyl, benzyl, halobenzyl, phenethyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyridyl, a straight or branched-chain mono- or dialkylamino radical with I - 8 carbon atoms in the alkyl group, e.g. Methylamino, diethylamino, isopropylamino, methylamino or n-hexylamino, also piperazino. Piperidino, morpholino or pyrrolidino. These substituents result in carbonylamino or thiocarbo nylamino groups in the 5-position.
Compounds of the formula I which can be prepared by the process according to the invention and in which R2 is hydrogen are preferred. Such compounds can be in 1 position e.g. acylated with an alkanoyl or alkanoyloxy radical or they can be substituted with a lower alkyl radical, e.g. Methyl, ethyl or propyl, or by an aralkyl group, e.g. Benzyl. Furthermore, the 1-nitrogen can be substituted by a hydroxy group or by a lower alkoxy group, e.g. Methoxy, ethoxy or n-propoxy, may be substituted. The 1-nitrogen can also be replaced by a carboxy-lower alkoxy group e.g.
Carboxymethoxy, carboethoxy or carboxypropoxy, through a carbamoyl group, e.g. N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl or N-butylcarbamoyl, or by an alkoxycarbonyl group, e.g. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or isopropoxycarbonyl, may be substituted.
When R 1 is hydrogen, acids such as e.g.
Hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hypophosphorous acid, or with organic acids, e.g. Acetic acid, t-butyl acetic acid, dialkyl phosphoric acid, citric acid, benzoic acid, lactic acid or oxalic acid, acid addition salts are formed. Some of these salts are more soluble than the corresponding base and are therefore preferred when it is desired to use a soluble form of the product for use against worm or fungal attack. Heavy metal complexes of the benzimidazoles obtained can be prepared by treating the benzimidazole unsubstituted in the 1-position with a salt of a heavy metal, e.g.
of copper, lead, iron or mercury.
All compounds mentioned have a strong action against worm infestation; however, those compounds of formula I are preferred in which X is oxygen, i. those of the carbamate or carbonylamino type. Most preferred are the compounds of the formula I in which X is oxygen, R1 is thiazolyl, R2 and R3 are each hydrogen and R4 is methoxy, ethoxy, isopropxy, benzoyl or p-fluorobenzoyl. These preferred compounds have been found to be particularly effective anthelmintics.
The process according to the invention for the preparation of compounds of the formula 1 is now characterized in that a compound of the formula
EMI2.1
with a compound of the formula
EMI2.2
wherein Y is halogen, or with an alkyl or
Alkylthioisocyanate with 1 - 8 carbon atoms in the alkyl radical or a cycloalkyl or cycloalkylthioisocyanate is reacted.
An R-haloformate or halothioformate can advantageously be used as the reagent of the formula III, where R is the hydrocarbon group present in the radical R4. The substituent obtained in the 5-position of the benzimidazole then has the formula R-O-CO-NH or R-S-CO-NH- (C-H-oxycarbonylamino or thio-carbonylamino radical).
Suitable haloformates are preferably chloroformates or chlorothioformates. It is therefore conveniently carried out at a temperature of 20-50 ° C. in an organic solvent and in the presence of an acid-binding agent. It is even more expedient to carry out this reaction in a solvent, e.g. Pyridine, which also acts as an acid binder; other basic solvents, e.g. Picoline, or lutidines, can be used as well. It is also possible to use neutral solvents, the product then being obtained as an acid addition salt. The carbamate obtained is insoluble in water and is expediently precipitated by diluting the reaction mixture with a relatively large volume of water.
The solid can then be recovered by known methods and recrystallized from solvents, e.g. Methanol, ethanol, acetonitrile or mixtures thereof. When a lower alkanol is used as the solvent for recrystallization, there is a tendency for certain compounds, in particular for those whose R4 radical has a low molecular weight, to crystallize as an alcohol solvate. If this occurs, the free compound can then be obtained from the solvate by drying it at a temperature of 60-900C in vacuo.
The following compounds, for example, can be prepared by the process according to the invention: 5-methoxycarbonylamino.2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, S-ethoxycarbonylamino-2- (2'-thiazolyl) -benzimidazole, 5-methylthiolcarbonylamino-2. (2 ' -furyl) .benzimidazole, 5-ethylthiolcarbonylamino-2- (3'-thienyl) -benzimidazole, 5-p-fluorophenoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benz- imidazole, 5-benzyloxycarbonylamino-2- (4'- thiazolyl) benzimidazole, 5-cyclopropyloxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, 5-thiazolyloxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, 5-phenylthiocarbonylamino-2- (2'-oxazolyl) -benzimidazole, 5-phenoxycarbonylamino-2- (4'-pyrryl) -benzimidazole.
It has also been found that the compounds containing a hydrocarbon-oxycarbonylamino radical can be obtained directly from the corresponding thiocarbonylamino compounds when the latter is used in the presence of a weakly basic catalyst, e.g. Dibutyltin oxide or aluminum isopropoxide, treated with the desired alcohol of the formula R, OH.
According to this transesterification, e.g. 5-Cyclopropoxycarbonyl amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole by treating the corresponding 5-Äthylthiolcarbonylamino- connection with cyclopropanol in the presence of dibutyltin oxide or 5-phenoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole by treating the corresponding 5-methylthiolcarbonylamino compound with phenol in the presence of aluminum isopropoxide or 5-benzylcarbo nylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole can be obtained by treating the corresponding 5-phenylthiolcarbonylamino compound with benzyl alcohol in the presence of dibutyltin oxide. A lower alkylthiol carbonylamino compound is preferably used as the starting material for the transesterification, e.g. 5-methyl-1- (or ethyl) -thiolcarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole.
The transesterification is expediently carried out in the desired alcohol in the presence of a catalytic amount of the weak base with reflux heating. The reaction is usually complete in 10 to 24 hours, after which the 5-hydrocarbonoxycarbonylamino-benzimidazole obtained is recovered by evaporation of the solvent. The residue can then be purified by recrystallization.
The compounds which have a carbonylamino radical in the 5 position are obtained by reacting a 5-amino-2-R1-benzimidazole with the appropriate acyl halide or acid anhydride. It has been found convenient to use an acyl chloride as the reagent and to carry out the process in an organic solvent, e.g. Pyiridine, a picoline or a lutidine, which then also serves as an acid binding agent. The 5-carbonylaminobenzimidazoles obtained are only slightly soluble in water and are conveniently isolated and purified by the process described above.
Typical examples of novel benzimidazoles which can be prepared in this way are 5-acetylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, 5- (p-fluorobenzyl) -amino-2- (2'-thiazolyl) -benzimidazole, 5-formylamino-2- ( 3'-thienyl) -benzimidazole, 5-phenylacetylamino-2- (2'-oxacolyl) -benzimidazole, 5-benzoylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, 5-propionoylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole.
The novel benzimidazoles of the present invention in which the 5-position substituent is of the thionocarbamate type can be prepared by various methods from starting materials known or readily available by the methods described below. The thionocarbamate substituent introduced in the 5-position has the formula R-O-CS -NH- or -R-S-CS-NH, in which R is the hydrocarbon group originating from the radical R4. These groups can be referred to as C-H-oxythiocarbonylamino or thiolthio carbonylamino radicals.
The 5-C-H-oxythiocarbonylamino-benzimidazoles can easily be prepared by treating a 5-amino-2-R1 - -benzimidazole with the appropriate alkoxy, aryloxy or heteroaryloxythiocarbonyl halide, preferably the thiocarbonyl chloride. The reaction is conveniently carried out by dissolving the thiocarbonyl halide at room temperature in a stirred suspension of the amidobenzimidazole in a suitable organic solvent, e.g. Pyridine. The reaction is usually complete in 1-3 hours, after which the product can be precipitated from the reaction mixture by adding water. The product can then be filtered off and purified by recrystallization.
It has also been found that the 5-hydrocarbon oxythiocarbonylaminobenzimidazoles of the formula I obtained by the process according to the invention, in particular the 5-phenoxythiocarbonylaminobenzimidazoles, are converted into the corresponding 5-isothiocarbonylaminobenzimidazoles by dissolving in pyridine and heating at about 100 C for 1-4 hours that can be used as valuable intermediates for the production of other new benzimidazoles. For example, it has been found that the 5-C-H-oxythiocarbonylaminobenzimidazoles can easily be prepared by reacting a 5-isothiocyanate benzimidazole with an alcohol.
E.g. 5-methoxythiocarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole can be prepared by treating 5-isothiocyanate-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole with methanol.
Analogously, 5-Hydrocarbonthiol-thiacarbonylami nobenzimidazole can be prepared by reacting a 5-Isothiocyanatbenzimidazole with a mercaptan, e.g. by reacting 5-isothiocyanate benzimidazole with the mercaptan in a suitable organic solvent at room temperature. The reaction is usually complete in about 10 to about 24 hours, after which the product can be precipitated from the reaction mixture by adding water, then filtered and purified by recrystallization. So z. B. 5-methylthiolthiocarbonylamino -2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole can be prepared by treating 5-isocyanate-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole with methyl mercaptan.
5-carbonalaminobenzimidazoles of formula I in which R4 is a mono-lower alkylamino radical can be prepared by dissolving a 5-amino-2-R1-benzimidazole in a suitable organic solvent, e.g. Pyridine, is treated at room temperature with an alkyl isocyanate with 1 - 8 Gtomen in the alkyl radical. The reaction is usually complete in about 2-4 hours, after which the product can be precipitated from the reaction mixture by adding water and isolated by filtration.
Purification can be done by recrystallization.
5-Di-lower alkyl aminocarbonylamino-benzimidazoles can be prepared by adding a 5-amino-2-R "- -benzimidazole in an organic solvent, e.g.
Pyridine, is reacted at room temperature with a di-lower alkyl carbamoyl halide, preferably the carbamoyl chloride. The reaction is usually complete in about 1-3 hours, after which the product can be isolated and purified by the methods already given.
5-Di-lower alkyl aminocarbonylamino-benzimidazoles can be generated from corresponding 5-alkylthiolcarbonylaminobenzimidazoles by refluxing a mixture of 5-alkylthiolcarbonylaminobenzimidazole and di-lower alkylamine. After about 1 to 2 hours of heating, the reaction mixture is evaporated and water is added to precipitate the product, which can be isolated and purified. This working method can also be used for the preparation of 5-cycloalkylaminocarbonylaminobenzimidazoles, a cycloalkylamine then being used instead of the di-lower alkylamine.
5-Thiocarbonylaminobenzimidazole of formula 1, in which R4 is a mono-lower alkylamino radical, are by the reaction of a 5-amino-2-R1-benzimidazole with
Advantage in an organic solvent, e.g. Pyridine and obtained at room temperature with an alkyl isothiocyanate. The reaction is usually complete in about 1-3 hours. The product is normally precipitated from the reaction mixture by adding water, isolated by filtration and purified by recrystallization.
I-substituted benzimidazoles of the formula ii, in which R2 is hydroxy, alkoxy with 1-8 carbon atoms, carboxyalkoxy, alkyl with 1-8 carbon atoms, aralkyl or acyl, can be prepared from the corresponding benzimidazoles by known processes (see e.g. American patents 3,017,415; 3,080,282; 3,183,239; 3,265,706 and Belgian patent 674202). However, the 1 substituent can also be introduced into a 2-R1-benzimidazole and the 1-substituted-2R, 1-substituted-2-R1-benzimidazole obtained into the corresponding 1-substituted-5-amino-2-R1 - -benzimidazole transfer.
1-carbamoylbenzimidazoles of formula II can be prepared by reacting a benzimidazole with an isocyanate in a suitable organic solvent, e.g. Acetonitrile. For example, 1-u-butylcarbamoyl-5-isopropylcarbonylamino-2 - (4'-thiazolyl) -benzimidazole can be obtained by treating 5-isopropoxycarbo nylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole with n-butyl isocyanate. The reaction is conveniently carried out at reflux temperature and is normally complete in 2-6 hours. The product is then separated from the reaction mixture, preferably by extraction with chloroform, and isolated by chromatography of the chloroform extract through silica gel.
Benzimidazoles of the formula II which have an alkoxycarbonyl radical in the 1-position are conveniently prepared by treating the benzimidazole with an alkyl haloformate, preferably a chloroformate. This reaction can be carried out essentially in the same way as in the preparation of the 5-carbamate compounds. Due to the tautomeric nature of the benzimidazole nucleus, some 1,6-disubstituted benzimidazole is also formed in these processes.
In general, good results can be achieved with the novel benzimidazoles when they are administered orally in a dose of 5 - 125 mg per kg body weight of the animal, even partial doses in a relatively short period of time, e.g. in 1 - 2 days, can be administered. With the preferred compounds of the type described, worm infestation can be effectively combated in domestic animals if 10-70 mg per kg of body weight is administered as a single dose.
Certain 2-R1-5-aminobenzimidazoles which can be used as starting materials in the process have already been described in the literature. These and others that have not yet been described can be prepared from the 5-unsubstituted 2-R1-benzimidazoles by nitrating such a 5-unsubstituted compound with nitric acid in the presence of sulfuric acid. The 5-nitro compound obtained is then expediently by catalytic hydrogenation in the presence of a palladium on charcoal
Catalyst reduced to the 5-amino compound, as described below.
Production of 5-nitrobenzimidazoles:
A) 5-Nitro-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole:
10 g of 2- (4'-thiazolyl) benzimidazole are dissolved in 20 ml of concentrated sulfuric acid with cooling. Of the
A mixture of 4 ml of concentrated nitric acid and 6 ml of concentrated sulfuric acid is added dropwise to the solution with cooling, the temperature being kept between 20 and 30 ° C. The reaction mixture is stirred for a further 5 minutes at room temperature and then poured onto ice and made just basic with ammonium hydroxide. The solid 5-nitro-2 - (4'-thiazolyl) -benzimidazole is filtered off and washed with water. It is recrystallized from dimethylformamide, 5-nitro-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F = 240-241 ° C., being obtained in the form of pale yellow needles.
Following the above procedure using equimolar amounts of benzimidazoles such as B.
2- [3 '- (1', 2 ', 5'-thiadiazolyl)] - benzimidazole, 2- [4' - (l ', 2', 3'-thiadiazolyl)] - benzimidazole, 2- [2'- (1 ', 3', 4'-thiadiazolyl)] benzimidazole, 2- (1 '-pyrazolyl) -benzimidazole, 2- (2'-methyl-4'-thiazolyl) -benzimidazole, 2- (2'-oxazolyl ) -benzimidazole, 2- (2'-thiazolyl) -benzimidazole or 2- (2'-imidazolyl) -benzimidazole instead of 2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, the corresponding 5-nitro derivative is obtained.
This nitration is very satisfactory for those compounds in which the heteroaroyl substituent in the 2-position cannot easily be nitrated. If nitration would also take place in the 2-substituent, the synthesis of the 2-R1-5-aminobenzimidazoles is carried out by reacting o-amino-p-nitroaniline with a heteroarylaldehyde in the presence of nitrobenzene or copper (II) diacetate, as follows is described.
B) 5-nitro-2- (2'-furyl) benzimidazole
2.2 g of 2-furfurylaldehyde in 3 ml of ethanol are added to a suspension of 3 g of o-amino-p-nitroaniline in 10 ml of nitrobenzene. The mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and then slowly heated to 210 ° C. for one minute, the methanol being allowed to distill off. The mixture is then cooled to about 50C in order to crystallize the 5-nitro-2- (2'-furyl) -benzimidazole, F = 2240C.
C) 5-nitro-2- (2'-pyrryl) benzimidazole
43.2 g of pyrrole-2-aldehyde in methanol are added to a suspension of 54.0 g of o-amino-p-nitroaniline and 160 g of copper (II) diacetate in methanol (total of 1 liter). The mixture is then heated to reflux temperature for 2 hours, then cooled to room temperature and the copper complex of the product filtered off, suspended in ethanol and then treated with hydrogen sulfide gas, 5-nitro-2- (2'-pyrryl) -benzimidazole, F = 259 - 260au, receives.
If the above procedure is followed using an equimolar amount of thiophene-2-aldehyde in place of the pyrrole-2-aldehyde, 5-nitro-2- (2'-thienyl) benzimidazole is obtained.
Preparation of 5-A minohenziinidazoles 5-Amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole:
A suspension of 141 g of 5-nitro-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole in 4 liters of dry ethanol is reduced at 240 ° C. and a pressure of 3.15 kg / cm2 with 22 g of a catalyst consisting of 5% palladium on charcoal. The required amount of hydrogen is absorbed in about 51/2 hours. The catalyst is then filtered off and the solvent is evaporated almost to dryness. It is filtered off and washed with ether, 5-Amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole being obtained in the form of a yellow solid. It is dissolved in absolute ethanol and caused to crystallize by adding hexane, essentially pure material, F = 232-2330C, being obtained.
This reduction can also be carried out with other 5-nitro-2 -R1-benzimidazoles.
Most of the halogen formates, halogen thioformates and acyl halides which can be used in the process according to the invention are known; the rest can be prepared by known methods.
Example I.
5-methoxycarbonyiarnino-2- (4'-thiazolyl-benzin4azole
1 g (0.815 ml) of methyl chloroformate are added dropwise with stirring to a suspension of 2.16 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 7.5 ml of pyridine.
The mixture is stirred for a further 2 hours at room temperature, after which several volumes of ice and water are added to precipitate the product. The solid thus obtained is collected by filtration and washed with water to give 5-methoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, m.p. 225 to 2260C. This product is dissolved in methanol and the solution treated with decolorizing charcoal and then evaporated almost to dryness. The product crystallizes and is collected by filtration and vacuum dried for 2 hours at 650C to give pure material, F = 237-2390C.
Example 2
5-methoxycarbonyiarnino-2 - (4'-thiawlyl) -benzirnilazole
3.86 g of methyl chloroformate in 100 ml of acetone are added at room temperature to a stirred solution of 10.2 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 300 ml of acetone. The mixture is stirred for one hour at room temperature. Then the solid product is filtered off, washed with acetone and dissolved in water. The aqueous solution is made basic with sodium bicarbonate and the resulting precipitate is collected by filtration and washed with water. The solid is dissolved in a minimal volume of hot methanol, the methanol solution is treated with decolorizing charcoal, then filtered and the methanol filtrate is evaporated to a small volume.
The product crystallizes out and is recovered by filtration; F = 220 to 222ob. The product is recrystallized from methanol and then dried for 2 hours in vacuo at 650 ° C., essentially pure 5-methoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 234-2350 ° C., being obtained.
Example 3 S-EthoxyearbonyZamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole
2.27 g of ethyl chloroformate are added dropwise over a period of 10 minutes to a stirred solution of 4.32 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 15 ml of pyridine. The resulting mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then poured onto ice and diluted with water to a volume of about 300 ml. The solid product obtained is collected by filtration and washed with water. It is crystallized from a mixture of methanol, ether and petroleum ether, which is treated with decolorizing charcoal, the methanol solvate of 5-ethoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 94 to 1050 ° C., being obtained.
If the above reaction is repeated, the solid product obtained from the aqueous solution being recrystallized from acetonitrile and ether, essentially pure 5-ethoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 203-2050C, is obtained.
Example 4
5-propoxycarbonylamino-2 - (4'-thiazolyi) -benzirnilazole
2.60 g of n-propyl chloroformate are added at room temperature to a stirred solution of 4.32 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 15 ml of pyridine. The resulting mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then poured onto ice and the mixture is diluted with water to a volume of about 300 ml.
A dark oil separates and is obtained by pouring out the mother liquors. The oil is washed with water and then dissolved in methanol. The methanolic solution is filtered and evaporated almost to dryness in vacuo and the residue is dried by adding benzene and distilling off the benzene.
The residue is then recrystallized from a mixture of methanol, ether and petroleum ether, and the crystals are dried in air, 5-propoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, melting point 214-215 ° C., being obtained.
Example 5
5-n-Butoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -henzimidazole
4.32 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole are placed in 15 ml of pyridine. 2.9 g of n-butyl chloroformate are added to the mixture over a period of 10 minutes with stirring. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and then poured onto ice and diluted with 300 ml of water. The solid product obtained is collected by filtration, washed with ice water and recrystallized from methanol, yielding essentially pure 5-n-butoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 211-2120C.
Example 6
If the procedure described in Example 5 is followed, using 3.2 g of n-amyl chloroformate instead of butyl chloroformate, 5-amyloxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 178-1790 ° C., is obtained.
Example 7
If the procedure described in Example 5 is followed using 3.5 g of n-hexyl chloroformate instead of butyl chloroformate, the 5-n -hexyloxycarbonylamino -2- (4 '- thiazolyl) benzimidazole obtained melts at 150-1520C.
Example 8
If the procedure described in Example 5 is followed, using 4.05 g of n-octyl chloroformate instead of butyl chloroformate, 5-n-octyloxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F = 66 to 670 ° C., is obtained.
Example 9
5-Phazoxycarbonylrniino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole 3.5 g of phenyl chloroformate are added dropwise to a mixture of 4.32 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole in a period of 10 minutes Given 18 ml of dry pyridine. An exothermic reaction occurs and the temperature rises to around 600C. The mixture is cooled to about room temperature, stirred for about 2 hours, and then diluted with water to a volume of 500 ml. The container is scratched to initiate crystallization, and the resulting crystals are collected, washed with cold water and dried to obtain 5-phenoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole.
This material is dissolved in a minimal volume of methanol and the solution treated with decolorizing charcoal and concentrated to a small volume. About 1/10 volume of ether is added and the solid product obtained is collected by filtration and dried in vacuo, 5-phenoxyearbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 115 to 1160 ° C. being obtained.
Example 10
If the procedure described in Example 9 is followed using 4.63 g of p-fluorophenyl chloroformate instead of the phenyl chloroformate, 5-p-fluorophenoxycarbonylamino -2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F 275-2800C, is obtained.
Example 11 63 g of o-fluorophenyl chloroformate are added dropwise to a mixture of 4.32 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 35 ml of dimethylformamide. After 514 hours, 500 ml of ether are added, and the powder which separates out is collected and treated with aqueous ammonia, 5-o-fluorophenoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F = 135 to 110 cm. is achieved.
Example 12 54sohityoxycarbonyhtniü'o-2- (4'-thiazolyl) -henzimidazole 2.9 g of isobutyl chloroformate are added dropwise to a mixture of 4.32 g of 5-amino-2 - (4'-thiazolyl) -benzimidazole in 20 ml of dry at room temperature Given pyridine. The mixture is stirred for 90 minutes at room temperature, after which about 200 ml of ice water are added. The solid obtained is collected by filtration and washed with water. It is dissolved in a minimal volume of methanol and the methanol solution is treated with decolorizing charcoal.
The charcoal is filtered off, the clear solution evaporated to a small volume and a small amount of water added to initiate crystallization. 5-Isobutyoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole crystallizes and is isolated and dried; F = 231-2320C.
Example 13
The procedure of Example 12 is repeated using 2.6 g of isopropyl chloroformate. 2-Isopropyloxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, melting point 212-2140 ° C., is obtained.
Example 14
The procedure of Example 12 is repeated using 3.12 g of allyl chloroformate in place of isobutyl chloroformate to give 5-allyloxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F = 210-2120C.
Example 15
If the procedure described in Example 12 is followed, using 2.61 g of 2-propynyl chloroformate instead of isobutyl chloroformate, 5- (2-propynyl) -oxycarbonylamino -2 - (4'-thiazolyl) -benz-imidazole is obtained. F = 200 - 202 C.
Example 16
25.3 g of ethyl chlorothioformate are added dropwise to a stirred suspension of 40 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 150 ml of pyridine. The mixture is stirred for 4 hours and a mixture of ice and water is added, 5-ethylthiol-carbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 2150 ° C., being precipitated.
Example 17
A mixture of 1.1 g of 5-ethylthiolcarbonylamino-2 - (4'-thiazolyl) benzimidazole and 0.15 g of dibutyltin oxide in 1.5 g of cyclopropanol is refluxed for 20 hours. The solvent is evaporated and the residue is recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane, giving 5-cyclopropoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 190-1950C (hydrate), 207-2080C (anhydrous) .
Example 18 5-Acetylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole
2.4 ml of acetyl chloride are added dropwise to a suspension of 6.48 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 23 ml of pyridine at room temperature over a period of 5-7 minutes. The resulting mixture is stirred for 2 hours at room temperature, after which ice water is added to a volume of about 200 ml. The solid product is collected by filtration, washed with water and dried in vacuo for 18 hours to give crude 5-acetylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, m.p. 240-2500C. This product is dissolved in methanol and the solution treated with decolorizing charcoal, filtered and then concentrated to the point of crystallization.
It is cooled and the crystals are collected, washed with methanol and dried in vacuo to give essentially pure product, F = 2600C.
Example 19
In a mixture of 4.32 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole in 18 ml of dry pyridine, 3 ml of phenylacetyl chloride are slowly added over a period of 10 minutes at room temperature. The mixture is stirred at room temperature for 2 hours, after which the product is recovered as in Example 18.
5-Phenylacetylamino -2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, F = 210-2110C, is obtained.
Example 20 5-Formylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole
4 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole are mixed with 300 ml of 99% formic acid; the resulting mixture is stirred for 20 hours at room temperature.
About 300 ml of ice water are then added and the mixture is brought to pH 8 with concentrated aqueous ammonium hydroxide. The solid precipitate obtained is separated by filtration and dried to give crude 5-formylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, mp = 242-2440C. This material is purified by dissolving it in methanol, treating it with decolorizing charcoal, filtering and concentrating it. until crystallization begins. The obtained pure material melts at 247 - 2480C.
Example 21
1.85 g of propionyl chloride are added dropwise to a mixture of 4.32 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole and 20 ml of pyridine. The reaction mixture is stirred for 1 hour at room temperature and then water is added up to the cloud point. The mixture is cooled and the solid product recovered.
The solid crystallizes by dissolving in methanol and then evaporating the methanol solution to a small volume. 5-propionylamino-2- (4 'thiazolyl) -benz-imidazole crystallizes out and is collected by filtration; F = 255-2560C.
Example 22
If the procedure described in Example 21 is followed, using 2.81 g of benzoyl chloride instead of propionyl chloride, 5-benzoylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, melting point 118 ° -1200 ° C., is obtained.
Example 23 5-Nicotinylatnino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole
4.56 g of nicotinic anhydride are slowly added to 4.32 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 20 ml of pyridine. The resulting mixture is stirred until the solids are dissolved and then allowed to stand at room temperature for 20 hours. An equal volume of water is then added and the solid product obtained is collected by filtration and washed with water. It melts at 282-2840C. This material is dissolved in dimethylformamide and water is added to initiate crystallization. The crystals obtained are collected, washed with methanol and ether and dried, whereby essentially pure 5-nicotinylamino -2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, F = 284-2850C. is achieved.
Example 24
If the procedure described in Example 23 is followed, using 5.24 g of o-fluorobenzoic anhydride instead of nicotinic anhydride, the crude product obtained being recrystallized from aqueous methanol, essentially pure 5-o -fluorobenzoylamino-2- (4 ' -thiazolyl) -benzimidazole, F = 132-1330C.
Example 25
If the procedure described in Example 22 is followed using 3.97 g of adamantane-1-carbonyl chloride instead of benzoyl chloride, 5 - (1-adamantanyl) -carbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, F. = 246-2470C.
Example 26
If the procedure described in Example 22 is followed, using 4 g of 2-naphthoyl chloride instead of benzoyl, 5- (2-naphthoylamino) -2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, m.p. 154-1560C.
Example 27
If the procedure described in Example 21 is followed using 2.3 g of cyclopropylcarbonyl chloride, 5-cyclopropylcarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, mp = 2450 ° C., is obtained.
Example 28
If the procedure described in Example 21 is followed, using 2.34 g of isobutyryl chloride instead of propionyl chloride, 5-isobutyrylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 203-2050 ° C., is obtained.
Example 29
If the procedure described in Example 21 is followed using 3.21 g of thiophene-3-carbonyl chloride instead of the propionyl chloride, thienyl) -carbonylamino.2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, m.p. 276-2780C is obtained.
Example 30
If the procedure described in Example 21 is followed using 3.4 g of m-fluorobenzoyl chloride in place of the propionyl chloride, 5-m-fluorobenzoylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 232 to 2330 ° C., is obtained.
Example 31
If the procedure described in Example 21 is followed using 3.4 g of p-fluorobenzoyl chloride in place of the propionyl chloride, 5-p-fluoro-benzoylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, m.p. 151 to 1520 ° C., is obtained.
Example 32
If the procedure described in Example 21 is followed, using 3.6 g of o-methoxybenzoyl chloride instead of propionyl chloride, 5-o -methoxybenzoylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F = 113-1140C is obtained.
Example 33
If the procedure described in Example 21 is followed, using 3.75 g of m-methoxybenzoyl chloride instead of propionyl chloride, 5-m-methoxybenzoylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F = 105-1090 ° C., is obtained.
Example 34
If the procedure described in Example 21 is followed using 4.87 g of o-phenoxybenzoyl chloride instead of propynyl chloride, 5-o-phenoxybenzoylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F = 95 to 100, is obtained C.
Example 35
If the procedure described in Example 21 is followed, using 3.68 g of o-chlorobenzoyl chloride instead of propionyl chloride, 5-o-chlorobenzoylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 146 to 1570 ° C., is obtained.
Example 36
If the procedure described in Example 21 is followed, using 7.2 g of m-iodobenzoyl chloride in place of the propionyl chloride, 5-m-iodobenzoylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, mp = 127 to 1290 ° C., is obtained.
Example 37
If the procedure described in Example 21 is followed using 4.22 g of m-trifluoromethylbenzoyl chloride instead of the propionyl chloride, 5-m-trifluoromethylbenzoylamino -2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, F = 201-2030C is obtained.
Example 38
If the procedure described in Example 21 is followed, using 3.9 g of m-nitrobenzoyl chloride in place of the propionyl chloride, 5-m-nitrobenzoylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F = 163 to 164 cm, is obtained.
Example 39
If the procedure described in Example 21 is followed using 3.9 g of 2,5-difluorobenzoyl chloride in place of the propionyl chloride, 5- (2,5-difluorobenzoyl) -amino -2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole is obtained, F = - 1140C.
Example 40
If the procedure described in Example 21 is followed using 4.2 g of picolinyl chloride hydrochloride instead of the propionyl chloride, 5-picolinylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 240 to 241 ° C., is obtained.
Example 41
If the procedure described in Example 21 is followed using 5 g of isonicotinyl chloride hydrochloride instead of propionyl chloride, 5-isonicotinylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point 150 to 1530 ° C., is obtained.
Example 42
If the procedure described in Example 21 is followed using 4.10 g of pivalic anhydride instead of nicotinic anhydride, 5-pivaloylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, F = 241 to 2420 ° C., is obtained.
Example 43
If the procedure described in Example 23 is followed, using 4.4 g of furancarboxylic anhydride instead of nicotinic anhydride, 5 - (2-furoyl) -amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, F = 139 to 1400 ° C., is obtained.
Example 44
If the procedure described in Example 21 is followed, using 3.1 g of thiazole-4-carboxylic acid chloride in place of the propionyl chloride, 5 - (4'-thiazolyl) -carbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimide azolF = is obtained 387-3880C.
Example 45
If the procedure described in Example 21 is followed using 5 g of thienecarboxylic anhydride instead of propionyl chloride, thienyl) carbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, mp = 2880C (decomp.) Is obtained.
Example 46
If the procedure described in Example 21 is followed using 2.3 g of methoxyacetyl chloride in place of the propionyl chloride, 5-methoxyacetylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, m.p. 238 to 2390 ° C., is obtained.
Example 47
If the procedure described in Example 21 is followed, using 3.68 g of dichloroacetyl chloride in place of the propionyl chloride, 5-dichloroacetylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, m.p.
Example 48
If the procedure described in Example 21 is followed using 3.55 g of 3,3-dimethylacryloyl chloride in place of the propionyl chloride, 5 - (3,3-dimethylacryloyl) -amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole is obtained, F = 270-2720C.
Example 49
5-phenoxythiocarbonylamino-2 - (4'-thiazolyl) -benzimidazole
3.62 g of phenoxythiocarbonyl chloride are added dropwise to a stirred suspension of 4.32 g of 5-amino -2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole in 25 ml of pyridine.
After stirring for 90 minutes, water is added and the solid which separates out is collected and crystallized from methanol; F = 155-1570C.
Example 50
7.2 g of 5-phenoxythiocarbonylamino- (4'-thiazolyl) -benzimidazole are dissolved in 50 ml of pyridine and heated to 1000 ° C. for 1 hour. By adding water to the solution, 5-isothiocyanato-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole is precipitated, which melts at 243-246CC.
Example 51 1.2 g of methyl isocyanate are added dropwise with stirring to a suspension of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 25 ml of pyridine. After stirring for 21/2 hours, water is added and the solid which separates out is collected by filtration and recrystallized from methanol, with 5- (3-methylureido) -2 - (4'-thiazolyl) benzimidazole, melting point = 1600 ° C., being obtained.
Example 52 5- (3,3-Thinethylureilo) -2 - (4'-llziazolyl) -benzirnidazole
2.5 g of dimethylcarbamoyl chloride are added dropwise with stirring to a suspension of 4.32 g of 5-amino-2 - (4'-thiazolyl) -benzimidazole in 25 ml of pyridine.
After stirring for 90 minutes, water is added and the solid which separates out is collected and recrystallized from methanol, melting point = 260-2620C.
Example 53
1.6 g of methyl isothiocyanate are added dropwise with stirring to a suspension of 4.32 g of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 25 ml of pyridine. After stirring for 2 hours, water is added to precipitate a solid which is collected and crystallized from a swirl of dimethylformamide and water, giving 5- (3-methylthioureido) -2- (4'-thiazolyl) benzimidazole, F = 235 - 2370C.
Example 54 5- (3-Phenylthioureido) -2 - (4 '-thiazolyl) -benzhnidazole
The procedure described in Example 53 is followed using 2.9 g of phenyl isothiocyanate in place of methyl isothiocyanate, F = 244-2460C.
Example 55
5-isopropoxycarbonylamino-1-methyl-2- (4'-thiazolyl) - benzimidazole
2.3 g of a 52% strength sodium hydroxide emulsion in mineral oil are added to 8.5 g of 5-isopropoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole in 100 ml of dry dimethylformamide. The mixture is stirred for about 20 minutes at room temperature and then carefully warmed to about 50 ° C. for 10 minutes. It is then cooled to room temperature. 7.1 g of methyl iodide in 10 ml of dimethylformamide are slowly added to the cooled solution. The reaction mixture is then heated to about 80 ° C. for 20 minutes, cooled, diluted with 200 ml of water and extracted three times with 100 ml of ether each time.
The ether extracts are combined, washed with water, dried over sodium sulfate and then filtered, and the ether removed in vacuo to give the above compound which is purified by recrystallization from ethyl acetate.
If the above procedure is followed using equivalent amounts of propyl chloride, phenylethyl chloride, benzyl bromide or isopropyl chloride in place of the methyl iodide, the corresponding 1-propyl or. I-phenethyl-, I-benzyl- and l-isopropylbenzimidazole.
Example 56
S4sopropoxycarbonylainino-1-methoxy-2- (4-thiazolyl) - -benzimidazole A) 5-nitro-1-methoxy-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole
A mixture of 1.30 ml of concentrated nitric acid (sp. Weight 1.41) and 2.80 ml of concentrated sulfuric acid (sp. Weight 1.84) is added dropwise to a cold solution of 3.80 g of l-methoxy-2- (4 '-thiazolyl) -benzimid-azole given in 12.3 ml of concentrated sulfuric acid.
During the addition, the reaction temperature is kept at 12 + 20C by external cooling. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at room temperature and then poured into a mixture of ice and water. The pH of the suspension is adjusted to 8.
The yellow solids are collected by filtration and washed with water and cold methanol. Recrystallization from ethanol gives 1.5 g of purified product, melting point 220-2210C.
B) 5-amino-1-methoxy-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole.
HCl
A suspension of 0.5 g of l-methoxy-2- (4-thiazolyl) -5-nitrobenzimidazole in 400 ml of absolute ethanol is at room temperature in a hydrogen atmosphere at a pressure of 2.8 kg / cm2 using 1 g of a reduced catalyst consisting of 10% palladium on charcoal. When the uptake of hydrogen is over, the catalyst is removed by filtration and the filtrate is treated with 2.0 ml of a 2.5N methanolic hydrogen chloride solution. The solvent is evaporated in vacuo to give 450 mg of amorphous product which is used in the next stage.
C) 5-Isopropoxycarbonylamino-1-methoxy-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole
A solution of the hydrochloride salt in 15 ml of pyridine is treated dropwise with 0.24 ml of isopropyl chloroformate at room temperature. The reaction mixture is stirred for 16 hours and then diluted with 150 ml of water and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. The oily residue is dissolved in chloroform and stirred over a column of silica gel. Purified product is obtained by eluting with a mixture of 5% methanol and 95% chloroform. Recrystallization from a mixture of ether and hexane gives pure product, melting point 123-1250C.
Example 57
5-isopropoxy carbonylamino-1-carboxymethoxy-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole
The procedure described in Example 56 is followed using 1-carboxymethoxy-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole instead of 1-methoxy-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole in step A.
Example 58 5-Isopropoxycarbonylamino-1-hydroxy-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole
The procedure described in Example 56 is followed using 1-hydroxy-2- (4'-tiazolyl) - -benzimidazole instead of 1-methoxy-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole in step A, the reduction in Stage B is carried out in glacial acetic acid instead of absolute ethanol.
Example 59
1-A-Acetyl-5-methoxy carbonylamino-2- (4'-thiazolyl) - benzimidazole
5.4 g of 5-methoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole are added to a mixture of 100 ml of toluene and 30 ml of dimethylformamide. The mixture is distilled to remove 5 ml of toluene, whereupon 0.7 g of sodium hydride in 2 mol of toluene is added at about 650C. The mixture is then stirred for 1 hour at this temperature, after which 2.5 g of acetyl chloride are added dropwise at 550 ° C. The resulting mixture is refluxed for 30 minutes and then cooled and 2 moles of water are added.
It is then washed with 5% aqueous sodium bicarbonate, filtered and evaporated to dryness in vacuo, 1-acetyl-5-methoxycarbonyl-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole being obtained as residue.
If this procedure is followed using 3 grams of benzoyl chloride in place of the acetyl chloride, 1-benzoyl-5-methoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) - benzimidazole is obtained.
Example 60
5-isopropoxycarbonylamino-1-butylcarbamoyl-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole
A solution of 3.26 g of 5-isopropylcarbonylamino-2 - (4'-thiazolyl) benzimidazole and 1 g of n-butyl isocyanate in 100 ml of dry acetonitrile is refluxed for 4 hours. The solvent is evaporated and the residue extracted with chloroform. The product is isolated by chromatography of the chloroform extract through silica gel.
If the above procedure is followed using methyl isocyanate, ethyl isocyanate or propyl isocyanate in place of the butyl isocyanate, the corresponding methyl carbamoyl is obtained. and ethylcarbamoyl and propylcarbamoyl derivatives, respectively.
Example 61
5-lsoprpo, ryearbonylamino-1-isopropoxyearbonyl-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole 2.6 g of isopropyl chloroformate is added dropwise at room temperature to a mixture of 4.5 g of 5-isopropoxycarbonylamino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole in 20 ml of dry pyridine. The mixture is stirred for a further 90 minutes at room temperature, after which about 200 ml of ice water are added. The solid obtained is collected by filtration and washed with water. It is dissolved in a minimal volume of methanol and the methanol solution is treated with decolorizing charcoal. The charcoal is removed by filtration and the clear solution evaporated to a small volume. A small amount of water is added to initiate crystallization. The product is collected and dried.
Example 62
5-methoxycarbonylamino-2- (2'-furyl) benzimidazole
The procedure described in Example 1 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (2'-furyl) -benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole, F = 162-1630C .
Example 63
5-methoxycarbonylamino-1-methoxycarbonyl-2- (2 -firyl) benzidazole
The procedure described in Example 1 is followed using an equimolar amount of 5-amino-1-methoxycarbonyl-2- (2'-furyl) -benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole; F = 1640C.
Example 64 5-aeoxycarbonylaImiio-2 - (2 '-juryl) - benzimidazole
The procedure described in Example 3 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (2'-furyl) benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole; F = 171-1720C.
Example 65
5-phenoxycarbonylamino-2- (2'-furyl) benzimidazole
The procedure described in Example 9 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (2'-furyl) -benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole; F = 150-1550C.
Example 66 5-Ethoxycarbonylamino-2- (2 -2- (2 '-pyrryl) -benzimidazoI
The procedure described in Example 3 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (2'-pyrryl) -benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole; F = 200-2020C.
Example 67
5-methoxycarbonylamino-2- (2'-thienyl) benzimidazole
The procedure described in Example 2 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (2'-thienyl) -benzimidazole in place of the 5-amino-2 - (4'-thiazolyl) -benzimidazole; F = 185-1880C.
Example 68
5-methoxycarbonylamino-2- [3 - (1 '.2', S '-thiadiazolyl)] - -benzimidazole
The procedure described in Example 1 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- [3 '- (1', 2 ', 5'-thiadiazolyl)] benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4th '-thiazolyl) -benzimidazoles; F = 150-155 C.
Example 69
5-Metho.:ycarbonylaino-2-(l -pyrazolyl) -benzimidazole
The procedure described in Example 1 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (1'-pyrazolyl) -benzimidazole in place of the 5-amino-2 - (4'-thiazolyl) -benzimidazole; F = 207-2100C.
Example 70
5-Methoxycarbonyla zino-2-2 '-methyl-4' - -thiazole "l) - benzimidazole
The procedure described in Example 1 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (2'-methyl-4'-thiazolyl) -benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole; F = 1350C.
Example 71
5-methoxycarbonylamino-2- [4 '- (1', 2 ', 3'-thiadiazolyl)] - -benzifnidazole
The procedure described in Example 1 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- [4 '- (1', 2'3'-thiadiazolyl) -benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4'-thiazolyl ) benzimidazoles; F = 218-2200C.
Example 72
5-methoxycarbonylamino-2- [2 '- (1', 3 ', 4'-thiadiazolyl)] - - benzimidazole
The procedure described in Example 1 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- [2 '- (1', 3 ', 4'-thiadiazolyl)] - benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4' -thiazolyl) -benzimidazoles; F = 2580C.
Example 73 5-Isopropoxycarbozyla7ino-2- (2'-oxazolyl) -benzimidazole
The procedure described in Example 1 is followed using an equimolar amount of 5-Ami no-2- (2'-oxazolyl) benzimidazole in place of the 5-amino-2 - (4'-thiazolyl) benzimidazole and of isopropyl chloroformate in place of the Methyl chloroformate; F = 2060C.
Example 74 5-Iso pro poxycarbonylamino -2 - (2 '-thiazolyl) -benzimidazole
The procedure described in Example 1 is followed using equimolar amounts of 5-amino-2 - (2'-thiazolyl) -benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole and of isopropyl chloroformate in place of the methyl chloroformate; F = 2340C.
Example 75 5-Methoxyearbonylamino-2- (2'-imidazolyl) -benzimidazole
The procedure described in Example 1 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (2'-imidazolyl) -benzimidazole in place of the 5-amino -2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole; F = 205-2070C.
Example 76 5-p-Fluorobenzoylamino-2- (2 '-furyl) -benzimidazole
The procedure described in Example 21 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (2'-furyl) benzimidazole in place of the 5-amino -2- (4'-thiazolyl) benzimidazole and p-fluorobenzoyl chloride in place of of propionyl chloride; F = 2640C.
Example 77 5- (2-furyl) -carbonylamino-2- (2'-furyl) -benzimidazole
The procedure described in Example 21 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (2'-furyl) -benzimidazole in place of the 5-amino -2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole and of furyl-2- carbonyl chloride instead of propionyl chloride; F = 2480C.
Example 78 5-p-Fluorobenzoylamino-2 - (4 '-pyrazolyl) -benzimidazole
The procedure described in Example 21 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2 (1'-pyrazolyl) -benzimidazole in place of the 5-amino-2- (4'-thiazolyl) -benzimidazole and of p-fluorobenzoyl chloride in place of the Propionyl chloride; F = 2300C.
Example 79 5-Benzoylamino-2- (2'-r hiazolyl) -benzimidazole
The procedure described in Example 21 is followed using an equimolar amount of 5-amino-2- (2'-thiazolyl) benzimidazole in place of 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole and benzoyl chloride in place of propionyl chloride ; F = 135-1400C.
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of compounds of the formula
EMI11.1
wherein R1 is a S-membered monocyclic heterocyclic
Ring of aromatic character, containing 1-3 oxygen,
Contains sulfur or nitrogen heteroatoms, R2 is hydrogen, hydroxy, alkoxy with 1-8 C atoms,
Alkyl with 1-8 C atoms, aralkyl, carbalkoxy or
Carbamoyl, R, hydrogen or alkyl with 1-8 carbon atoms, R4 hydrogen, alkyl with 1-8 carbon atoms, cycloalkyl,
Aryl, aralkyl, heteroaryl, monoalkylamino with 1-8
C atoms, dialkylamino with 1-8 C atoms each, cycloalkylamino, alkoxy with 1-8 C atoms, alkylthio with 1-8 C atoms, aryloxy, arylthio, heteroaryloxy or heteroarylthio and X means oxygen or sulfur, thereby marked,
that a compound of the formula
EMI11.2
with a compound of the formula
EMI11.3
wherein Y is halogen, or with an alkyl or
Alkylthioisocyanate with 1-8 carbon atoms in the alkyl radical or a cycloalkyl or cycloalkylthioisocyanate is implemented.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that R1 is furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrryl, thiadiazolyl, isothiazolyl or oxazolyl, R and R, hydrogen, Rg alkoxy with 1-8 C atoms, alkylthio with 1-8 C. Atoms, aryloxy, arylthio, heteroaryloxy or heteroarylthio and X is oxygen.
2. The method according to claim I, characterized in that R1 is thiazolyl and Rw is alkoxy with 1-8 C atoms.
3. The method according to claim I, characterized in that 5-amino-2- (4'-thiazolyl) benzimidazole is reacted with an alkyl chloroformate.
4. The method according to dependent claim 2, characterized in that the alkyl chloroformate, methyl chloroformate, ethyl chloroformate or isopropyl chloroformate.
5. The method according to claim 1 and the subclaims 1-4, characterized in that R2 is carbamoyl or alkoxycarbonyl.
6. The method according to claim I, characterized in that R1 is furyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl or oxazolyl, R2 and R5 hydrogen, R4 hydrogen, alkyl with 1-8 C atoms, cycloalkyl, aryl, aralkyl, Heteroaryl, monoalkylamino with 1-8 carbon atoms, dialkylamino with 1-8 carbon atoms each or cycloalkylamino and X denotes oxygen.
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