CH540296A

CH540296A - Verfahren zur Herstellung von in 6-Stellung substituierten Purinribonucleosid-3':5'-cyclophosphaten

Info

Publication number: CH540296A
Application number: CH1850371A
Authority: CH
Inventors: Nat Weimann Guenter Dr Rer; Haid Erich; Muehlegger Klaus; Nat Bergmeyer Hans Ulrich Rer; Karl Dr Med Dietmann; Nat Michal Gerhard Dr Rer
Original assignee: Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date: 1968-09-10
Filing date: 1969-09-08
Publication date: 1973-08-15

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1
EMI1.1
in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und X eine Gruppe NR1R2 bedeuten, in der R1 und R2 unabhängig voneinander je eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, R1 ausserdem ein Wasserstoffatom, bedeuten, wobei die aromatischen Ringe durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkylgruppen oder Alkoxygruppen und die Alkylgruppen durch OH-Gruppen substituiert sein können oder R1 und Re die Ergänzung zu einem gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom enthaltenden heterocyclischen Rest bilden.

Unter Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxygruppen werden insbesondere solche mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette verstanden, wobei solche mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Allfällige Aralkylgruppen weisen allgemein bis zu 8 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, auf.

Als Heteroatome kommen insbesondere Stickstoff oder Sauer stoff in Betracht.

Cyclische 3':5'-Phosphate von Nucleosiden gewinnen in der Biochemie laufend an Bedeutung und Adenosin-3':5'cyclophosphat ist seit seiner Entdeckung durch Sutherland vor 10 Jahren (Sutherland, Rall. J. Amer, Chem. Soc. 79, 3608 [1957]) zu einer Schlüsselsubstanz in der Glykose, der Lipolyse und bei Hormonstoffwechselwirkungen geworden, deren physiologische Bedeutung vielfach mit dem wichtigsten Energieüberträger ATP in der Zelle gleichgesetzt wird. Nach der Theorie von Sutherland fällt dem Adenosin-3':5'-cyclophosphat physiologisch in der Zelle die Funktion eines Second messenger zu, was am Beispiel der Wirkung des Peptidhormons ACTH kurz veranschaulicht sei.

Von der Hypophyse ausgeschüttetes ACTH gelangt über die Blutbahn an die Nebennierenrinde, in deren Zellwand das Enzym Adenylcyclase sitzt, die auf das extracelluläre ACTH-Signal hin aus Adenosintriphosphat intracellulär-Adenosin-3':5'-cyclophosphat bildet, das nun seinerseits die Biosynthese und Ausschüttung von Corticosteroiden bewirkt. Ähnlich liegen die Verhältnisse bei der Glykogenolyse, Lipolyse usw. Die Selektivität ist also durch die Rezeptoren der jeweiligen Erfolgsorgane gegeben, die Adenosin-3':5'-cyclophosphat als intracelluläres Signal haben; Adenosin-3':5'-cyclophosphat von aussen appliziert, hat jedoch multiple Wirkungen, was pharmakologisch oft unerwünscht ist. Ausserdem wird es im Organismus verhältnismässig rasch gespalten, so dass seine Wirkungsdauer gering ist.

Es besteht daher ein Bedürfnis nach Schaffung von Ade nosin-3':5'-cyclophophatanalogen mit verbesserter Spezifität der Wirkung und längerer Wirkungsdauer.

Die Synthese von modifizierten Analogen von Adenosin3':5'-cyclophosphatderivaten erfolgte bisher auf sehr umständliche und aufwendige Weise, die am Beispiel des 6 Mercaptopurinribonucleosid-3': 5'-cyclophosphates illustriert sei:
Inosin < Überführung in 2',3',5'-Tribenzylinosin Reaktion mit P2Ss zum 6-Mercaptopurinribonucleosid Entfernung der Schutzgruppe und Einführung einer neuen Schutzgruppe an 2',3'-Hydroxylgruppe (z. B. durch Katalisierung), wobei die 5'-OH-Stellung freibleibt , Phosphorylierung am 5'OH mit ss-Cyanoäthylphosphat und DCC als Kondensationsmittel o Abspaltung a) von 2',3'-OH-Schutzgruppe, b) von Phosphat-Schutzgruppe < Cyclisierung zum gewünschten Produkt.

Die Ausbeuten bei dieser vielstufigen Synthese sind sehr niedrig (1,5 /0 der Theorie; J. Thomas, Montgomery J. Med.

Pharm Chem. 11, 44 [1968]), zumal die hydrolyse- und oxydationsempfindliche Mercaptogruppe von Anfang an mit durch die einzelnen Reaktionsstufen gezogen werden muss.

Auf analogem Wege wurden diverse Derivate von Deazapurinribonucleosid-3':5'-cyclophosphat (Tubercidin) hergestellt (A. Hanze, Upjohn, USA-Patentschrift 3 300 479; A. Hanze, Biochemistry 7, 932 [1968]); ebenso Cytosinarabinosid-2':5'cyclophosphat.

Für ein industriell anwendbares Verfahren schied die obige Herstellungsweise auf Grund ihrer Umständlichkeit und geringen Ausbeute aus. Es wurde daher ein Weg gesucht, von der präformierten Cyclophosphatverbindung ausgehend die Substitution in Stellung 6 des Puringerüstet durchzuführen.

Folgende Verfahren zur Umwandlung der Hydroxylgruppe in die Chlorgruppe bei gewöhnlichen Nucleosiden sind bekannt:
1. Chlor in Methanol [G. D. Daves et al., J. Amer. Chem.

Soc. 82, 2633 (1969); F. Bergmann et al., J. Chem. Soc.

10, 1966],
2. konzentrierter Salzsäure, Chlorgas und Methanol [Gerster et al., J. Org. Chem. 28, 945, (1963)],
3. Diäthylanilin und POC13 [Gerster et al., J. Org.

Chem. 28, 945, (1963)],
4. SoCl2-DMF [M. Ikehara, Chem. Pharm. Bull. 12, 267 (1964)].

Es wurde jedoch gefunden, dass keines dieser bekannten Verfahren bei Anwendung auf das 6-Hydroxypurinribonucleosid-3':5'-cyclophosphat zu dem gesuchten Produkt führt.

Die Versuche ergaben, dass hierbei entweder eine extensive Degradation auftrat oder das Ausgangsmaterial überhaupt nicht umgesetzt wurde. Dies zeigt, dass die Reaktionsfähigkeit bei Einführung einer Cyclophosphatgruppe auch im Purinkern grundsätzlich verändert wird und daher die für die Purinnucleoside bekannten Verfahren sich nicht auf die cyclischen Nucleosid-3':5'-phosphate übertragen lassen. Das gleiche gilt auch für die in der Nucleosidreihe bekannte Umwandlung von Inosin in das entsprechende 6-Mercaptoderivat durch Umsetzung mit P2S5. Am präformierten Cyclophosphat ist diese mit den Nucleosiden glatt verlaufende Reaktion nicht durchführbar und führt unter keinen Bedingungen zum gewünschten 6-Mercaptoderivat.

In der japanischen Patentschrift 7957/68 wurde bereits die Herstellung von 6-Chlorpurin-desoxyribosid-3': 5'-cyclo- phosphat beschrieben durch Umsetzung mit Phosphortrichlorid und einer alkalischen Substanz, wie einem anorganischen Alkali oder aliphatischen oder aromatischen Amin.

Dieses bekannte Verfahren führt zu einer Ausbeute von 26 /0.

Es wurde jedoch festgestellt, dass sich diese Umsetzung nicht beim gewöhnlichen 6-Hydroxypurinribonucleosid-3' :5'- cyclophosphat durchführen lässt. In Gegenwart von Basen wie z. B. Diäthylanilin ergibt sich unter den Bedingungen des bekannten Verfahrens keine Umwandlung und das Reaktionsmedium färbt sich schwarz-braun und enthält zahlreiche Zersetzungsprodukte.

Es wurde nun festgestellt, dass man die Verbindungen der Formel 1 ohne Schwierigkeiten und in guter Ausbeute erhalten kann, wenn man von den entsprechenden, in 6-Stellung halogensubstituierten Verbindungen ausgeht und diese mit einem entsprechenden Amin umsetzt.

Die Umsetzung mit einem Akin, z. B. einem primären, sekundären oder tertiären Amin, erfolgt zweckmässig in alkalischem Medium. Vorzugsweise wird das Amin als Lösungsmittel verwendet. Gegebenenfalls unter Zusatz eines weiteren üblichen Lösungsmittels.

Die Reinigung der erhaltenen Produkte erfolgt nach den in der Nucleosidchemie üblichen Methode. Gute Ergebnisse werden mit der chromatographischen Reinigung erzielt. Vorzugsweise wird hierzu ein Anionenaustauscher, Aktivkohle oder Kieselgel verwendet.

Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden 6-Halogen purinribonucleosid-3' : 5'-cyclophosphate können erhalten werden, indem ein entsprechendes 6-Hydroxypurinribonucleosid 3':5'-cyclophosphat mit einem Acylierungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt, nicht umgesetztes Acylierungsmittel und Base entfernt und der Rückstand mit überschüssigem Phosphoroxyhalogenid umgesetzt wird.

Vorzugsweise wird mit Phosphoroxychlorid das 6-Chlorderivat bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur hergestellt.

Das für die Halogenierung verwendete Ausgangsprodukt wid dabei in der ersten Stufe des Verfahrens acyliert, um es im Phosphoroxyhalogenid löslich zu machen. Die Acylierung muss nur in solchem Ausmass durchgeführt werden, dass das acylierte Produkt ausreichend löslich für die Umsetzung in POHals ist. Vorzugsweise wird die Acylierung mit einem Acylchlorid oder Acylanhydrid in Gegenwart eines alkalischen Mittels durchgeführt. Bevorzugt erfolgt die Acylierung mit Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid.

Als alkalisches Mittel werden vorzugsweise organische Basen verwendet, die sich zusammen mit überschüssigem Acylierungsmittel leicht durch Destillation vom acylierten Nucleosid abtrennen lassen. Als gut geeignet erwies sich die Umsetzung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin, die unschwierig auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann. Hierbei entsteht das 6-Hydroxypurin-2'-0-acetylribonucleosid-3':5'-cyclo- acetylphosphat, welches in POHals gut löslich ist und sich daher für die Umsetzung besonders eignet. Das 2'-0-Acetyl 6-hydroxypurinribonucleosid-3' : 5'-cyclophosphat eignet sich ebenfalls, jedoch ist die Ausbeute infolge der geringeren Löslichkeit schlechter.

Nach beendeter Acylierung werden restliches Acylierungs- mittel und Base entfernt, vorzugsweise durch Destillation.

Das zurückbleibende ölige Acylierungsprodukt wird direkt mit überschüssigem POHals umgesetzt. Hierbei dient das POHals sowohl als Lösungsmittel als auch als Reagenz. In Abwesenheit einer basischen Substanz, wie z. B. Diäthylanilin bildet sich hierbei innerhalb kurzer Zeit mit einer Ausbeute von über 50 0/0 das gewünschte 6-Halogenpurinribonucleosid3':5'-cyclophosphat, wobei als Hauptnebenprodukt 6-Halogen purin gebildet wird.

Die Acylierung in der ersten Stufe des Verfahrens erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft bei Raumtemperatur. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung hierbei unter Lichtabschluss.

Nach der Entfernung des restlichen Acylierungsmittels und der alkalischen Substanz wird das zurückbleibende Öl vorzugsweise durch Waschen mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äther, von letzten Resten an alkalischer Substanz und Acylierungsmittel befreit.

Die Acylierungsreaktion kann bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur der am niedrigsten siedenden Komponente durchgeführt werden.

Die Umsetzung mit dem überschüssigen POHal3, vorzugsweise POCl3, lässt sich ebenfalls bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur der am niedrigsten siedenden Komponente durchgeführt werden.

Die Umsetzung mit dem überschüssigen POHal3, vorzugsweise POCls, lässt sich ebenfalls bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur durchführen. Vorzugsweise wird bei erhöhter Temperatur, insbesondere am Rückfluss gekocht. Unter diesen Bedingungen ist die Umsetzung nach etwa 15 bis 60 Minuten beendet und überschüssiges POHal3 wird abdestilliert. Die Reinigung des so gewonnenen rohen 6-Chlorpurinribonucleosid-3':5'-cyclophosphats erfolgt vorteilhaft durch Chromatographie an einem geeigneten Ionenaustauscher oder Kieselgel.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind neu. Sie sind interessante therapeutisch wirksame Substanzen und können als solche oder in Form ihrer Salze mit physioloigsch verträglichen Basen zur Beeinflussung der Glykolyse, der Lipolyse und des Hormonstoffwechsels eingesetzt werden.

Der besten bekannten Verbindung gleicher Wirkungsrichtung und vergleichbarer chemischer Konstitution, dem N6-2'-0-Di- butryl-adenosin-3':5'-monophosphat, sind die erfindungsgemässen Verbindungen in verschiedener Hinsicht überlegen.

Insbesondere weisen sie folgende Vorteile auf:
1. Die Phosphorylase-Aktivierung tritt bei den erfindungsgemässen Substanzen bereits bei geringeren Konzentrationen an als bei der erwähnten bekannten Verbindung.

2. Die Lipolyse-Aktivierung der erfindungsgemässen Verbindungen tritt entweder bei gleicher oder bei mässig verminderter Konzentration auf. Die Folge ist eine Verschiebung des Wirkungsspektrums zugunsten der Phosphorylase-Aktivierung, die in der nachstehenden Tabelle durch den Konzentrationsquotienten für beide Aktivierungen (letzte Spalte) zum Ausdruck kommt. Gegenüber einem Faktor 2 für die bekannte Verbindung verschieben sich die Wirkungen bei den erfindungsgemässen Verbindungen auf den Faktor 3 bis 500.

In einigen Fällen ist die Lipolyse-Aktivität hierbei so schwach ausgeprägt, dass von einer nahezu reinen Phosphorylasewirksamkeit, also hoher pharmakologischer Spezifität, gesprochen werden kann.

In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse der durchgeführten Vergleichsversuche aufgeführt.

Tabelle I
Physiologisch-chemische Eigenschaften der 6-substituierten Derivate des Purinribofuranosid-3' :5'-monophosphats (PR-3':5'-MP) Substanz max. Aktivierung Halbwert-Aktivierung Quotient der Konzen der Lipolyse bei (M) der Phosphorylase trationen für Lipase bei (M) und Phosphorylase
Aktivierung N6-2'-O-Dibutyryl-A-3':5'-MP 4.10-6 2.10-6 2 6-Benzylamino-PR-3':5'-MP 1.10-7 7.10-9 14 6-(2-Methylbenzylamino)-PR-3':5'-MP 5.10-6 1.10-8 500 6-(4-Methylbenzylamino)-PR-3':5'-MP 5.10-7 1.10-7 5 6-(2-Chlorbenzylamino)-PR-3':5'-MP 5.10-7 7.10-9 71 6{1-Phenyl-)äthylamino-PR-3':

:5'-MP 3.10-1 3.10-8 10 6-(2-Phenyl-)äthylamino-PR-3':5'-MP 1.10-6 gross 6-Pentylamino-PR-3':5'-MP 1.10-4 7.10-8 gross 6-(1-Allylamino)-PR-3':5'-MP 1.10-5 1.10-' 100 6-Ephedrinyl-PR-3':5'-MP 1.10-5 7.10-i 14 6-Morpholino-PR-3':5'-MP 2.10-i 7.10-8 3
Ausser der Beeinflussung des Kohlehydratstoffwechsels und Lipidstoffwechsels kommen den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen weitere interessante Wirkungen zu, z. B. eine allgemeine energiemobilisierende Wirkung, die beispielsweise einen Einsatz bei Strass und Schock gestattet.

Eine weitere Wirksamkeit liegt in der Erhöhung der Nebennierensteroidprodukte sowie bei der Lösung von Asthma. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirken auch als präformiertes Nucleotid und können daher beispielsweise eine Antimetabolitwirkung bei der Immunsupression sowie bei Tumoren aufweisen. Ferner wurde neben einer allgemeinen sedierenden Wirkung in einigen Fällen auch eine Potenzierung der Wirkung von Narkotika gefunden. Auch ein positiv inotroper Herzeffekt konnte festgestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.

Beispiel 1 6-Morpholino-purinribofuranosid-3':5'-MP-Natriumsalz
5 g rohes 6-Chlorpurinribosid-3':5'-MP in Form der freien Säure (Gehalt an reinem 6-Chlorpurinribosid-3':5'-MP ca.

60 0/o) werden in 20 ml Wasser gelöst, mit einem Überschuss an Morpholin (6 ml) versetzt und 1 h bei 800 gehalten. Nach dem Abkühlen wird der grösste Teil des Morpholins durch dreimaliges Ausschütteln mit Äther entfernt. Die wässrige Phase wird nach Ansäuern mit Essigsäure auf pH = 3 auf eine Anionenaustauschersäule (Dowex 1 X 2, Formiat; 1 m lang, 1,5 cm °)) aufgezogen, mit 500 ml Wasser gewaschen und mit einem linearen Gradienten von 2 1 Wasser gegen 21 1 M Ammoniumformiat eluiert. Dabei werden alle Ver- unreinigungen entfernt. Das gewünschte Produkt wird mit 1,5 M Ammoniumformiat eluiert, das Eluat über eine Kohlensäule (100 ml Inhalt) entsalzt und das Produkt mit Iso propanol: Wasser: NH3 = 50 : 50 1 eluiert.

Nach Kon- zentration im Vakuum und Kationenaustauscherpassage (Dowex 50 - Na-Form) wird gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,5 g (70 O/o der Theorie).

Analyse: Ci4H1,O7N5PNa1H2O, Molgewicht 439,31 Berechnet: N 15,93 %, P 6,82 %, Na 5,24 8%, H20 4,1 % Gefunden: N 16,3 %, P 6,98 %, Na 5,3 %, HsO 4,1 %
Beispiel 2 6-(4-Methylbenzylamino)-purinribofuranosid-3':5'-MP- Natriumsalz
5 g rohes 6-Chlorpurinribosid-3':5'-MP in Form der freien Säure (12,5 mMol, 67,5 o/o an freier Säure), werden mit 4,5 g 4-Methylbenzylamin (37,5 mMol) in 50 ml Äthanol gelöst und 1 bis 2 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillation des Alkohols wird in 100 ml Wasser aufgenommen und 2mal mit je 50 ml Äther im Scheidetrichter extrahiert.

Die wässrige Phase wird über eine Dowex 1 X 2 Säule (Formiat-Form, 5-100 mesh) gezogen. Mit einem linearen Gradienten von 21 Wasser, 21 1,5 M Ammoniumformiat werden die Verunreinigungen ausgewaschen. Durch anschliessende Elution mit 1,5 M Natriumchlorid, pH = 3, wird das Produkt eluiert, die vereinigten Fraktionen werden über Kohle entsalzt und mit einem Gemisch von Äthanol: Wasser: NH5 = 50 : 60: 1 eluiert. Die wässrige Phase wird eingeengt und nach einer Dowex 50 - Na-Form-Passage gefriergetrocknet.

Ausbeute: 3,2 g, ca. 73 o/o der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 6-Chlorpurinribosid-3':5'-MP. Reinheit ca. 95 0/o.

Zur restlosen Entfernung der Verunreinigungen werden die 3,2 g Produkt in wenig Wasser gelöst und auf 3 Kieselgel Dickschichtplatten (50 cm lang, 20 cm hoch; Schichtdicke 2,5 mm) aufgetragen und mit Isopropanol: NH3: H20 = 7 1: 1, pH = 10, innerhalb 10 Stunden entwickelt. Nach Entfernung von kolloidal gelöstem SiO2 an Kohle werden so 1,9 g reines Natriumsalz erhalten.

Analyse: C18H19O6N5PNa, Molgewicht 455,37
Die gefriergetrocknete Substanz enthält noch 4,98 0/0 H2O Berechnet: N 14,65 /o, P 6,50 0/0, Na 4,83 o/o Gefunden: N 13,80 O/o, P 6,11 0/0, Na 5,3 0/0
Beispiele 3 bis 18
Die nachstehend aufgeführten Verbindungen wurden wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, dargestellt.

Beispiel Verbindung X
3 6-Phenylamino-Pu-3':5'-MP NR1R2; Rot = Pentyl, R2 = H
4 6-Dimethylamino-Pu-3':5'-MP NR1R2; Rs = R2-Methyl
5 6-(Allylamino)-Pu-3':5'-MP NR1R2; Rt = Allyl, R2 = H
6 6-(Benzylamino)-Pu-3':5'-MP NRtR2; R1 = Benzyl; R2 = H
7 6-(2'-Chlorbenzylamino)-Pu-3':5'-MP NRtR2; R1 = 2'-Chlorbenzyl; R2 = H
8 6-(2'-Methylbenzylamino)-Pu-3':5'-MP NRtR2; R1 = 2'-Methylbenzyl;

R2 = H
9 6-(3',4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-Pu-3':5'-MP NRtR2; Rot = 3',4'-Dimethoxyphenyläthyl, R2 = H
10 6-(2-Phenyläthylamino)-Pu-3' :5'-MP NRoR2; R1 = Phenyläthyl-(2), R2 = H
11 6-(1-Phenyläthylamino)-Pu-3':5'-MP NR1R2; Ri = Phenyläthyl-(1), R2 = H
12 6-(1-Phenylbutyl-(3)-amino)-Pu-3':5'-MP NR1R2;

R1 = 1-Phenyl-butyl-(3), Ri = H
13 6-(Piperidino)-Pu-3' :5'-MP NRtR2; Ri + R2 = Piperidino
14 6-(Ephedrino)-Pu-3':5'-MP NR1R2; Rot = 3-Phenyl-3-hydroxypropyl-(2), R2 = CH3
15 6-Penhylamino-Pu-3' :5'-MP Nur92; R1 = Phenyl, R2 = H
16 6-Phenylamino-Pu-3':5'-MP NR1R2; Ri = Phenyl, R2 = H
17 6-Piperazino-Pu-3':5'-MP NRlR2; R1 + R2 = heterocyclischer Ring
18 6-(1-Methyl-2-phenyläthylamino)-Pu-3' :

:5'-MP NRtR2; R1 = 1-Methyl-2-phenyläthyl, R2 = H
In der nachstehenden Tabelle sind die charakteristischen Daten der in den Beispielen aufgeführten erfindungsgemässen Verbindungen hinsichtlich UV-Spektrum und elektrophoretischem Verhalten wiedergegeben.

Tabelle II Verbindung Neutral Sauer Alkalisch
005 M Phosphat O. IN HCI O. IN NaOH min. max. max. min. max. min.

6-Piperidino-Pu-3':5'-MP 279,5 244 278 238 281,5 246 6-Morpholino-Pu-3':5'-MP 277 235 273,5 235 278 238,5 6-Ephedrino-Pu-3' :5'-MP 277 246 273 241 279 245
6-Allylamino-Pu-3' :5'-MP 266 230 262,5 230 267 233 6-Pentylamino-Pu-3':5'-MP 266,5 231 262 229 267,5 234 6-Benzylamino-Pu-3' :5'-MP 266 236 2S5 235 268 238
6-(2'-Chlorbenzylamino)-Pu-3' :5'-MP 267,5 232,5 264 232,5 268,5 235 6-(3',4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-Pu-3' :5'-MP 268 235 264 234 269 240 6-(4'-Methylbenzy]amino)-Pu-3':5'-MP 267 237 266 236 269 240 6-(2-Phenyläthylamino)-Pu-3' :5'-MP 268 232,5 264 232 268 234,5
6-(1-Phenyläthylamino)-Pu-3':5'-MP 267,5 241 266 234 270 238
6-(1-Phenylbutylamino-(3)-)-Pu-3':

:5'-MP 269 237 266 236 270 240 6-Dimethylamino-Pu-3' :5'-MP 274 235 268 231,5 275 237,5 6-(2'-Methylbenzylamino)-Pu-3';5'-MP 266,5 231,5 264 232,5 267,5 235 Tabelle II (Fortsetzung)
Verbindung W-Quotient* * Elektrophor. * Chromato neutral sauer MOB Rel. zu graphie in
250/ 280/ 290/ 250/ 280/ 290/ A-3':5'-MP LSMA***
260 260 260 260 260 260
6-Piperidino-Pu-3':5'-MP 0,46 2,17 1,88 0,53 1,22 0,82 0,94 0,74
6-Morpholino-Pu-3':5'-MP 0,46 1,93 1,27 0,52 1,35 0,91 0,97 0,64
6-Ephedrino-Pu-3':5'-MP 0,49 1,94 1,61 0,57 1,28 0,89 0,84 0,78
6-Allylamino-Pu-3':5'-MP 0,58 0,67 0,21 0,65 0,47 0,13 0,95 0,67
6-Pentylamino-Pu-3':5'-MP 0,56 0,79 0,32 0,66 0,45 0,14 0,91 0,80
6-Benzylamino-Pu-3':5'-MP 0,58 0,84 0,33 0,64 0,70 0,24 0,86 0,73
6-(2'-Chlorbenzylamino)-Pu-3' :

:5'-MP 0,56 0,79 0,27 0,63 0,68 0,24 0,73 0,79 6-(3',4'-Dimethoxyphenyläthylamino)-Pu-3':5'-
MP 0,55 0,93 0,43 0,67 0,61 0,25 0,87 0,81 6-(4'-Methylbenzylamino)-Pu-3':5"-MP 0,57 0,87 0,34 0,65 0,72 0,26 0,81 0,77 6-(2-Phenyläthylamino)-Pu-3':5'-MP 0,56 0,83 0,33 0,63 0,64 0,22 0,83 0,78
6-(1-Phenyläthylamino)-Pu-3':5'-MP 0,57 0,88 0,35 0,63 0,74 0,25 0,86 0,80 6-(1-Phenylbutylamino)-(3)-Pu-3' :5'-MP 0,55 0,99 0,48 0,65 0,70 0,30 0,80 0,86
6-Dimethylamino-Pu-3':5'-MP 0,47 1,44 0,87 0,59 0,82 0,37 1,1 0,61
6-(2'-Methylbenzylamino)-Pu-3':5'-MP 0,57 0,77 0,28 0,64 0,65 0,18 0,85 0,76
Tabelle II (Fortsetzung) Verbindung Neutral Sauer Alkalisch
005 M Phosphat O. IN HCI O. IN NaOH max. mm. maL min. max. min.

6-Phenylamino-Pu-3':5'-MP 287,5 243 273 237 288 243 6-Phenylamino-Pu-3':5'-MP 289 243,5 273 237 287,5 247 6-Piperazino-Pu-3' :5'-MP 286 240 282 234,5 286 240 Verbindung UV-Quotient* * Elektrophor.* Chromato neutral sauer MOB Rel. zu graphin in
250/ 280/ 290/ 250/ 280/ 290/ A-3':5'-MP LSMA***
260 260 260 260 260 260 6-Phenylamino-Pu-3':5'-MP 0,61 2,22 2,48 0,64 1,19 0,93 0,70 0,73 6-(1-Methyl-2-phenyläthylamino)-Pu-3':5'-MP 0,52 1,00 0,46 0,62 0,73 0,28 6-Phenylamino-Pu-3':5'-MP 0,59 2,24 2,50 0,64 1,10 0,93 0,70 0,71 6-Piperazino-Pu-3':5'-MP 0,602 2,38 2,52 0,545 1,74 1,49 0,87 0,23 * Elektrophoreses auf Whatman-Papier No. 3 MM, 13 cm breit, 1200 Volt, 45 Minuten; Puffer: 0,05 M Triäthyl ammoniumbicarbonat, pH: 7,5
Chromatographie auf Schleicher und Schüll-Papier 2043 b, absteigend, 15 Stunden; Laufmittel: Isopropanol:

NHa: H20 = 7: 1 :2 (= LSM A).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 EMI5.1 * * Spektren mit Gerät der Fa. Beckman DK II A aufge nommen.

***LSM A = Isoprnpanol/NHi/HO = 7: 1 :2.

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und X eine Gruppe NRtR2 bedeuten, in der R1 und R2 unabhängig voneinander je eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, Ri ausserdem ein Wasserstoffatom, bedeuten, wobei die aromatischen Ringe durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkylgruppen oder Alkoxygruppen und die Alkylgruppen durch OH-Gruppen substituiert sein können oder R1 und R2 die Ergänzung zu einem gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom enthaltenden heterocyclischen Rest bilden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, in der X ein Halogenatom bedeutet, mit einem entsprechenden Amin umsetzt.

UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amin im Überschuss einsetzt und in wässriger oder alkoholischer Lösung bei einer Temperatur zwischen - 100 C und Rückflusstemperatur arbeitet.