Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Rormel
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worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, R eine mit 1 oder 2 Halogenatomen substituierte Alkylgruppe mit höchstens 9 C-Atomen darstellt, oder von Säure-Additionssalzen davon.
Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Wirkungen aus, insbesondere zeigen sie im Tierversuch, z.B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypnotische Wirkung.
Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sollen in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin als Schlaf- und Narkosemittel Verwendung finden.
Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, weIche neben dem Wirkstoff organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe enthalten können, enteral oder parenteral verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Zubereitungen sind z.B.
Tabletten, Dragees oder Injektionslösungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, wenn man an Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Z die genannte Bedeutung hat und R' für eine höchstens 9 C-Atome enthaltende Alkenylgruppe steht, Halogen oder Halogenwasserstoff anlagert, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert.
Das Verfahren wird vorteilhaft so durchgeführt, dass man die Verbindungen gemäss Formel II in einer Halo genwasserstoffsäure löst und das Reaktionsgemisch während 1,4 bis 3 Stunden auf eine Temperatur von 20 bis 1200C, vorzugsweise auf 60 bis 700C erhitzt. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass man die Verbindungen gemäss Formel II in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, Methylenchlorid. Benzol usw., Iöst und in das Reaktionsgemisch Halogen zutropfen lässt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin R' die genannte Bedeutung hat und X eine reaktive, mit Wasserstoff von Morpholin oder Thiomorpholin abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Morpholin oder Thiomorpholin umsetzt.
Zu den als Ausgangsmaterialien erwähnten Verbindungen der Formel III, worin X für ein Halogenatom steht, kann man z.B. gelangen, wenn man eine Verbindung der Formel
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worin Hal Halogen bedeutet, mit einem Alkohol der Formel R'-OH, wobei R' die genannte Bedeutung hat, umsetzt. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung so durchgeführt, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit Verbindungen der allgemeinen Formel R'-OH in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart säurebindender Mittel, z.B. Triäthylamin, bei einer Temperatur von -5 bis + 100C zusammenbringt und das Reaktionsgemisch anschliessend während ca. 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt.
Falls man jedoch Verbindungen der Formel IV mit dem Alkohol R'-OH bei Siedetemperatur umsetzt, erhält man eine leicht isolierbare und kristallisierbare Verbin dung der Formel
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worin R' die genannte Bedeutung hat, welche durch Halogenieren, z.B. mit Hilfe von Thionylchlorid, zu Verbindungen der Formel III überführt werden kann.
Die Verbindungen der Formel IV sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel III, worin X die Sulfhydrilgruppe bedeutet, erhält man z.B. durch Umsetzen von Uracil(S)carbonsäure mit Phosphorpentasulfid und Verestern der erhaltenen Verbindung bzw. eines reaktionsfähigen Säurederivates davon, insbesondere eines Halogenides, mit einem Alkohol der Formel R' OH. Durch Alkylierung oder entsprechende Aralkylierung des so erhaltenen Produktes kann man zu den Ausgangsmaterialien der Formel III, worin X eine Alkylthio- oder eine gegebenenfalls aktivierte Aralkylthiogruppe bedeutet, gelangen.
Diejenigen Ausgangsverbindungen der Formel III, worin der Rest X eine andere Bedeutung besitzt als die eines Halogenatoms, der Sulfhydrilgruppe, einer AL+cyl- thiogruppe oder einer gegebenenfalls aktivierten Aralkylthiogruppe können in analoger Weise hergestellt werden.
Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z.B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel I
6g 2,4-bis-Morpholino-5-carbisobutenyloxy-pyrimidin werden in 50 ml 66%iger wässriger Bromwasserstoffsäure gelöst und 15 Minuten auf dem Wasserbad erwärmt.
Nach siebzehnstündigem Stehenlassen wird das Reaktionsgemisch auf Eis/Lauge gegossen und erschöpfend mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene öl wird in Äther gelöst und mit ätherischer Pikrinsäure versetzt. Das so erhaltene Pikrat wird mit Chloroform und Methylenchlorid durch Aluminiumoxyd filtriert.
Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 2,4-bis -Morpholino-5-carbo-(2-brom-2-methyl-propoxy)-pyrimidin in Form eines Öls, welches nach Stehenlassen Kri- stalle vom Schmelzpunkt 86-94 C liefert.
Beispiel 2
6 g 2,4-bis-Morpholino-S-carbisobutenyloxy-pyrimidin werden in 70ml Chloroform gelöst, und zur Lösung wird unter Rühren Brom zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt, 30 Minuten stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Das erhaltene öl wird in Äther gelöst und mit ätherischer Pikrinsäure versetzt. Das so erhaltene Pikrat wird mit Chloroform durch Aluminiumoxyd filtriert. Durch Eindampfen des Filtrates erhält man 2,4 -bis-Morpholino-5-carbo-(2,3-dibrom-2-methyl-propexy)- -pyrimidin in Form eines Öls, welches nach Stehenlassen Kristalle vom Schmelzpunkt 102-1 100C liefert.
The invention relates to a process for the preparation of new pyrimidine derivatives of the general formula
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where Z is oxygen or sulfur, R is an alkyl group substituted by 1 or 2 halogen atoms and having a maximum of 9 carbon atoms, or acid addition salts thereof.
The compounds mentioned are distinguished by extremely favorable pharmacodynamic effects, in particular they show in animal experiments, e.g. in mice, rats and dogs, a narcotic and hypnotic effect.
The compounds according to formula I and their acid addition salts are intended to be used as sleeping and anesthetic agents in human but also in veterinary medicine.
The compounds according to formula I and their acid addition salts can be administered enterally or parenterally in the form of pharmaceutical preparations which, in addition to the active ingredient, can contain organic or inorganic, solid or liquid carriers. Such pharmaceutical preparations are e.g.
Tablets, coated tablets or injection solutions.
The compounds of the general formula I are obtained when one of the compounds of the general formula
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where Z has the meaning mentioned and R 'is an alkenyl group containing at most 9 carbon atoms, halogen or hydrogen halide is added, whereupon the reaction products obtained are isolated in the form of the free bases or suitable addition salts with inorganic or organic acids.
The process is advantageously carried out in such a way that the compounds according to formula II are dissolved in a hydrohalic acid and the reaction mixture is heated to a temperature of from 20 to 120 ° C., preferably to 60 to 70 ° C., for 1.4 to 3 hours. Another possibility is that the compounds according to formula II in a suitable inert organic solvent, e.g. Chloroform, methylene chloride. Benzene, etc., dissolves and halogen can be added dropwise to the reaction mixture.
The starting compounds of the general formula II are obtained when a compound of the general formula
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in which R 'has the meaning mentioned and X is a reactive group which can be split off from morpholine or thiomorpholine with hydrogen, reacts with morpholine or thiomorpholine.
The compounds of the formula III, in which X represents a halogen atom, mentioned as starting materials can be e.g. get when you get a compound of the formula
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where Hal is halogen, with an alcohol of the formula R'-OH, where R 'has the meaning mentioned. The reaction is expediently carried out in such a way that the compounds of the general formula IV are mixed with compounds of the general formula R'-OH in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as toluene, and in the presence of acid-binding agents, e.g. Triethylamine, brings together at a temperature of -5 to + 100C and the reaction mixture is then heated to boiling temperature for about 2 hours.
If, however, compounds of the formula IV are reacted with the alcohol R'-OH at boiling point, an easily isolatable and crystallizable compound of the formula is obtained
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wherein R 'has the stated meaning which is obtained by halogenation, e.g. with the aid of thionyl chloride, can be converted to compounds of the formula III.
The compounds of the formula IV are known or can be prepared in a manner known per se.
Starting compounds of the formula III in which X denotes the sulfhydryl group are obtained e.g. by reacting uracil (S) carboxylic acid with phosphorus pentasulfide and esterifying the compound obtained or a reactive acid derivative thereof, in particular a halide, with an alcohol of the formula R 'OH. The starting materials of the formula III, in which X is an alkylthio group or an optionally activated aralkylthio group, can be obtained by alkylation or corresponding aralkylation of the product thus obtained.
Those starting compounds of the formula III in which the radical X has a meaning other than that of a halogen atom, the sulfhydryl group, an AL + cylthio group or an optionally activated aralkylthio group can be prepared in an analogous manner.
The compounds obtained by the processes described, which are isolated and purified in a manner known per se, are partly solid, optionally crystalline, partly liquid basic compounds at room temperature which can be converted into their acid addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids. For this purpose, inorganic acids have e.g. Hydrohalic acids, nitric acid, phosphoric acid and as organic acids e.g. Methanesulfonic acid and picric acid proved to be suitable.
In the following examples, which explain the invention in more detail, all temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.
Example I.
6 g of 2,4-bis-morpholino-5-carbisobutenyloxypyrimidine are dissolved in 50 ml of 66% strength aqueous hydrobromic acid and heated on a water bath for 15 minutes.
After 17 hours of standing, the reaction mixture is poured onto ice / lye and extracted exhaustively with methylene chloride. The organic phase is washed neutral with water, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The oil obtained is dissolved in ether and mixed with essential picric acid. The picrate thus obtained is filtered through aluminum oxide with chloroform and methylene chloride.
Evaporation of the filtrate gives 2,4-bis-morpholino-5-carbo- (2-bromo-2-methyl-propoxy) -pyrimidine in the form of an oil which, after standing, gives crystals with a melting point of 86-94 ° C.
Example 2
6 g of 2,4-bis-morpholino-S-carbisobutenyloxypyrimidine are dissolved in 70 ml of chloroform, and bromine is added dropwise to the solution with stirring. The reaction mixture is heated on the steam bath for 30 minutes, left to stand for 30 minutes and then evaporated in vacuo. The oil obtained is dissolved in ether and mixed with essential picric acid. The picrate obtained in this way is filtered through aluminum oxide with chloroform. Evaporation of the filtrate gives 2,4-bis-morpholino-5-carbo- (2,3-dibromo-2-methyl-propexy) - -pyrimidine in the form of an oil which, after standing, gives crystals with a melting point of 102-1100 ° C .