CH518303A - Pyrimidine ester derivs - hypnotics and sedatives esp 2,4-bis morpholino-and thiamorpholino-5-carboxy pyrimidine esters - Google Patents

Pyrimidine ester derivs - hypnotics and sedatives esp 2,4-bis morpholino-and thiamorpholino-5-carboxy pyrimidine esters

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CH518303A CH1185769A CH1185769A CH518303A CH 518303 A CH518303 A CH 518303A CH 1185769 A CH1185769 A CH 1185769A CH 1185769 A CH1185769 A CH 1185769A CH 518303 A CH518303 A CH 518303A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

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Abstract

HYPNOTIC AND SEDATIVE 2,4-BIS-MORPHOLINO- AND THIAMORPHOLINO-5-CARBOXY PYRIMIDINE ESTERS. M3A. are new compounds of formula (I) including their addition salts. (Z = O or S; R = alkyl opt. substd. by 1-4 halogens. esp. F, Cl, Br, alkyl substd. by one or more OH groups, or alkenyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl (all is not > C9)). Used as narcotic and hypnotics in man and animals with a greater therapeutic index than of pentobarbitone. ED50 i.v. in mice of 4-22 mg/kg compared with 33 mg/kg for sodium pentobarbitone. 2,4-Bis-morpholino-5-isobutoxycarbonyl-pyrimidine has ED50/LD50 of 4/59 compared with 33/80 for Na pentobarbitone. Preferred dose 125-500 mg for adults. Prepared by various methods eg. (X = reactive group).

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivate
Gegenstand der Erfindung sind neue Pyrimidin-Derivate der allgemeinen Formel:
EMI1.1     
 worin R gerades oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 9 C-Atomen darstellt, in welchem 1 bis 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome, insbesondere Brom-, Chloroder Fluoratome, ersetzt sind, oder gerades oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxyalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl, mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, Säure-Additionssalze davon sowie pharmazeutische Zubereitungen davon.



   Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch ausserordentlich günstige pharmakodynamische Wirkungen aus, insbesondere zeigen sie im Tierversuch, z.B. bei Mäusen, Ratten und Hunden, eine narkotische und hypotische Wirkung.



   Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze sollen in der Human- aber auch in der Veterinärmedizin als Schlaf- und Narkosemittel Verwendung finden.



   Die Verbindungen gemäss Formel I sowie ihre Säure-Additionssalze können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, welche neben dem Wirkstoff organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe enthalten können, enteral oder parenteral verabreicht werden.



  Derartige pharmazeutischen Zubereitungen sind z.B. Tabletten, Dragees oder Injektionslösungen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
EMI1.2     
 worin R die genannte Bedeutung hat und X eine reaktive, mit Wasserstoff von Morpholin abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Morpholin umsetzt, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen isoliert.



   Als reaktive, mit Wasserstoff von Morpholin abspaltbare Gruppe eignet sich insbesondere ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, die Sulfhydrilgruppe, eine niedrige Alkylthiogruppe, beispielsweise die Methylthiogruppe, oder eine gegebenenfalls durch Substituenten aktivierte Aralkylthiogruppe, z.B. die p-Nitrobenzylthiogruppe.



   Die Umsetzung wird vorzugsweise während 3 bis 15 Stunden in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol oder insbesondere einem Alkohol, z.B. einem niedrigen Alkanol, und bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Siedetemperatur durchgeführt. Als besonders vorteilhaft hat sich erwiesen, wenn das Reaktionsgemisch während ca. 8 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt wird.



  Die Umsetzung kann unter den obenerwähnten Bedingungen auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle günstig einen   Überschuss    an Morpholin zu verwenden.



   Falls man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin X Halogen bedeutet, und zu den freien Basen der Formel I gelangen will, soll die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise Triäthylamin oder unter Verwendung eines zumindest   100%gen    Überschusses an Morpholin durchgeführt werden.



   Falls man von Verbindungen der Formel II ausgeht, worin X Halogen bedeutet, und keine säurebindenden Mittel bzw. kein   überschuss    an Morpholin zusetzt, erhält man Salze von Verbindungen der Formel I, aus welchen die Basen auf an sich bekannte Weise freigesetzt werden können.



   Zu den als Ausgangsmaterialien erwähnten Verbindungen der Formel II, worin X für ein Halogenatom steht, kann man z.B. gelangen, wenn man eine Verbindung der Formel:  
EMI2.1     
 worin Hal Halogen bedeutet, mit einem Alkohol der Formel R-OH, wobei R die genannte Bedeutung hat, umsetzt. Zweckmässigerweise wird die Umsetzung so durchgeführt, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Verbindungen der allgemeinen Formel R-OH in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart säurebindender Mittel, z.B. Triäthylamin, bei einer Temperatur von   - 5    bis   + 100C    zusammenbringt und das Reaktionsgemisch anschliessend während ca. 2 Stunden auf Siedetemperatur erhitzt.



   Falls man jedoch Verbindungen der Formel III mit dem Alkohol R-OH bei Siedetemperatur umsetzt, erhält man eine leicht isolierbare und kristallisierbare Verbindung der Formel:
EMI2.2     
 worin R die genannte Bedeutung hat, welche durch Halogenieren, z.B. mit Hilfe von Thionylchlorid, zu Verbindungen der Formel II überführt werden kann.



   Zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV kann man jedoch auch gelangen, indem man Uracil(5)carbonsäure 60 Stunden mit Thionylchlorid in Gegenwart katalytischer Mengen von Dimethylformamid und anschliessendes kurzes Erhitzen auf Rückfluss reagieren lässt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R-OH umsetzt.



   Die Verbindung der Formel III und die Uracil(5)carbonsäure sind bekannt oder können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.



   Ausgangsverbindungen der Formel II, worin X die Sulfhydrilgruppe bedeutet. erhält man z.B. durch Umsetzen von Uracil(5)carbonsäure mit Phosphorpentasulfid und Verestern der erhaltenen Verbindung bzw. eines reaktionsfähigen Säurederivates davon, insbesondere eines Halogenides, mit einem Alkohol der Formel R-OH.



  Durch Alkylierung oder entsprechende Aralkylierung des so erhaltenen Produktes kann man zu den Ausgangsmaterialien der Formel II, worin X eine Alkylthio- oder eine gegebenenfalls aktivierte Aralkylthiogruppe bedeutet, gelangen.



   Diejenigen Ausgangsverbindungen der Formel II, worin der Rest X eine andere Bedeutung besitzt die eines Halogenatoms, der Sulfhydrilgruppe, einer Alkylthiogruppe oder einer gegebenenfalls aktivierten Aralkylthiogruppe können in analoger Weise hergestellt werden.



   Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen, welche auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt werden, sind bei Zimmertemperatur teils feste, gegebenenfalls kristalline, teils flüssige basische Verbindungen, die durch Umsetzen mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säure-Additionssalze übergeführt werden können. Hierfür haben sich als anorganische Säuren z.B. Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure und als organische Säuren z.B. Methansulfonsäure und Pikrinsäure als geeignet erwiesen.



   In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher   erläutem,    ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.



   Beispiel I
11,2 g 2,4-Dichlor-5-carballyloxy-pyrimidin werden in 100 ml Isobutanol gelöst und mit 11 g Triäthylamin und 8,8 g Morpholin versetzt. Das Gemisch wird während 8 Stunden am Rückfluss erhitzt und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und mit Wasser unter Zusatz von Eis gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und durch Aluminiumoxyd filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,4-bis-Morpholino-5-carballyloxy-pyrimidin in Form eines Öles, welches nach längerem Stehenlassen Kristalle vom Schmelzpunkt   81,5-83 ,50C    liefert.

 

   Den in diesem Beispiel verwendeten Ausgangsstoff erhielt man wie folgt:
Eine Lösung von 10 g   2,4-Dichlor-uracil-5-carbonsäu-    rechlorid in 100 ml absolutem Toluol wird unter Rühren und Eiskühlung zu einem Gemisch von 2,9 g Allylalkohol, 8 g Triäthylamin und 120 ml absolutem Toluol getropft, worauf man während 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit Wasser und 2N Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum eingedampft. Man erhält 2,4-Dichlor-5-carballyloxypyrimidin, welches ohne weitere Reinigung in die vorstehende Reaktion eingesetzt wird.



   Bei analogem Vorgehen wie in Beispiel 1, jedoch unter Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe, erhält man die in der folgenden Tabelle aufgeführten Produkte:   TABELLE
EMI3.1     


<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> Schmelz
<tb> Nr. <SEP> punkt
<tb>  <SEP> 2 <SEP> -CH3-C(CH3)=CH2 <SEP> Base:
<tb>  <SEP> 68-700C
<tb>  <SEP> 3 <SEP> -CH2-C(CH3 <SEP> - <SEP> Br)-CH2Br <SEP> Base:
<tb>  <SEP> 102-1 <SEP> 100C
<tb>  <SEP> CH2CH2
<tb>  <SEP> \cH;Base:
<tb>  <SEP> 4 <SEP> -cH <SEP> CH2 <SEP> Base:
<tb>  <SEP> \ <SEP> / <SEP> 91-96 C
<tb>  <SEP> CH2CH2
<tb>  <SEP> CH2CH2
<tb>  <SEP> sulfonat:
<tb>  <SEP> 5 <SEP> -CH <SEP> sulfonat:
<tb>  <SEP> CH2-CH2 <SEP> 167-1680C
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH3
<tb>  <SEP> 6 <SEP> -CH <SEP> Base:
<tb>  <SEP> 90-940C
<tb>  <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb>  <SEP> CH2
<tb>  <SEP> 3
<tb>  <SEP> CH2CH2
<tb>  <SEP> 7 <SEP> -CH2-CH <SEP> CH2 <SEP> Base: 

  :
<tb>  <SEP> 95-990C
<tb>  <SEP> CH3-CH3
<tb>  <SEP> 8 <SEP> -CH2-CH=CHCH3 <SEP> Base:
<tb>  <SEP> Öl
<tb>  <SEP> 9 <SEP> -CH3-C(CH3 <SEP> - <SEP> Br)CH3 <SEP> Base:
<tb>  <SEP> 86-940C
<tb>  <SEP> CH3Cl
<tb> 10 <SEP> -CH <SEP> Base:
<tb>  <SEP> öl
<tb>  <SEP> CH2Cl
<tb>  



  
 



  Process for the preparation of pyrimidine derivatives
The invention relates to new pyrimidine derivatives of the general formula:
EMI1.1
 where R represents straight or branched alkyl with a maximum of 9 carbon atoms, in which 1 to 4 hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms, in particular bromine, chlorine or fluorine atoms, or straight or branched alkenyl or alkoxyalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl, each with a maximum of 9 carbon atoms -Atoms means acid addition salts thereof and pharmaceutical preparations thereof.



   The compounds mentioned are distinguished by extremely favorable pharmacodynamic effects, in particular they show in animal experiments, e.g. in mice, rats and dogs, a narcotic and hypotic effect.



   The compounds according to formula I and their acid addition salts are intended to be used as sleeping and anesthetic agents in human but also in veterinary medicine.



   The compounds according to formula I and their acid addition salts can be administered enterally or parenterally in the form of pharmaceutical preparations which, in addition to the active ingredient, can contain organic or inorganic, solid or liquid carriers.



  Such pharmaceutical preparations are e.g. Tablets, coated tablets or injection solutions.



   The compounds of the general formula I are obtained when a compound of the general formula:
EMI1.2
 wherein R has the meaning mentioned and X is a reactive group which can be split off from morpholine with hydrogen, is reacted with morpholine, whereupon the reaction products obtained are isolated in the form of the free bases or suitable addition salts with inorganic or organic compounds.



   A particularly suitable reactive group which can be split off from morpholine with hydrogen is a halogen atom, preferably a chlorine atom, the sulfhydril group, a lower alkylthio group, for example the methylthio group, or an aralkylthio group which is optionally activated by substituents, e.g. the p-nitrobenzylthio group.



   The reaction is preferably carried out for 3 to 15 hours in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Benzene or toluene or especially an alcohol e.g. a lower alkanol, and carried out at a temperature between room temperature and boiling temperature. It has proven to be particularly advantageous if the reaction mixture is heated to the boiling point for about 8 hours.



  The reaction can also be carried out without a solvent under the abovementioned conditions, but in this case it is advantageous to use an excess of morpholine.



   If you start from compounds of the formula II in which X is halogen, and want to get to the free bases of the formula I, the reaction should be carried out in the presence of an acid-binding agent, for example triethylamine, or using an at least 100% excess of morpholine.



   If one starts from compounds of the formula II in which X is halogen and no acid-binding agents or no excess of morpholine are added, salts of compounds of the formula I from which the bases can be released in a manner known per se are obtained.



   The compounds of formula II, in which X stands for a halogen atom, mentioned as starting materials can be e.g. get when you get a compound of the formula:
EMI2.1
 in which Hal is halogen, with an alcohol of the formula R-OH, where R has the meaning mentioned. The reaction is expediently carried out in such a way that the compounds of the general formula III are mixed with compounds of the general formula R-OH in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, such as toluene, and in the presence of acid-binding agents, e.g. Triethylamine, brings together at a temperature of -5 to + 100C and the reaction mixture is then heated to boiling temperature for about 2 hours.



   If, however, compounds of the formula III are reacted with the alcohol R-OH at the boiling point, an easily isolatable and crystallizable compound of the formula is obtained:
EMI2.2
 wherein R is as defined which can be obtained by halogenation, e.g. with the aid of thionyl chloride, can be converted to compounds of the formula II.



   Compounds of the general formula IV can also be obtained by reacting uracil (5) carboxylic acid for 60 hours with thionyl chloride in the presence of catalytic amounts of dimethylformamide and then briefly heating to reflux and the reaction product obtained with an alcohol of the general formula R-OH implements.



   The compound of the formula III and the uracil (5) carboxylic acid are known or can be prepared in a manner known per se.



   Starting compounds of the formula II in which X is the sulfhydryl group. one obtains e.g. by reacting uracil (5) carboxylic acid with phosphorus pentasulfide and esterifying the compound obtained or a reactive acid derivative thereof, in particular a halide, with an alcohol of the formula R-OH.



  The starting materials of the formula II in which X is an alkylthio group or an optionally activated aralkylthio group can be obtained by alkylation or corresponding aralkylation of the product thus obtained.



   Those starting compounds of the formula II in which the radical X has a different meaning: that of a halogen atom, the sulfhydryl group, an alkylthio group or an optionally activated aralkylthio group can be prepared in an analogous manner.



   The compounds obtained by the processes described, which are isolated and purified in a manner known per se, are partly solid, optionally crystalline, partly liquid basic compounds at room temperature, which can be converted into their acid addition salts by reaction with suitable inorganic or organic acids . For this purpose, inorganic acids have e.g. Hydrohalic acids, nitric acid, phosphoric acid and as organic acids e.g. Methanesulfonic acid and picric acid proved to be suitable.



   In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected.



   Example I.
11.2 g of 2,4-dichloro-5-carballyloxypyrimidine are dissolved in 100 ml of isobutanol, and 11 g of triethylamine and 8.8 g of morpholine are added. The mixture is refluxed for 8 hours and then evaporated to dryness. The residue is dissolved in chloroform and washed with water with the addition of ice, dried with sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is dissolved in hexane and filtered through aluminum oxide. After evaporation of the solvent, 2,4-bis-morpholino-5-carballyloxypyrimidine is obtained in the form of an oil which, after prolonged standing, gives crystals with a melting point of 81.5-83.50 ° C.

 

   The starting material used in this example was obtained as follows:
A solution of 10 g of 2,4-dichloro-uracil-5-carboxylic acid chloride in 100 ml of absolute toluene is added dropwise with stirring and ice-cooling to a mixture of 2.9 g of allyl alcohol, 8 g of triethylamine and 120 ml of absolute toluene, whereupon heated to reflux for 2 hours. The reaction mixture is then washed with water and 2N potassium bicarbonate solution, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. 2,4-dichloro-5-carballyloxypyrimidine is obtained, which is used in the above reaction without further purification.



   If the procedure is analogous to that in Example 1, but using appropriate starting materials, the products listed in the following table are obtained: TABLE
EMI3.1


<tb> Example <SEP> R <SEP> enamel
<tb> No. <SEP> dot
<tb> <SEP> 2 <SEP> -CH3-C (CH3) = CH2 <SEP> Base:
<tb> <SEP> 68-700C
<tb> <SEP> 3 <SEP> -CH2-C (CH3 <SEP> - <SEP> Br) -CH2Br <SEP> Base:
<tb> <SEP> 102-1 <SEP> 100C
<tb> <SEP> CH2CH2
<tb> <SEP> \ cH; Base:
<tb> <SEP> 4 <SEP> -cH <SEP> CH2 <SEP> Base:
<tb> <SEP> \ <SEP> / <SEP> 91-96 C
<tb> <SEP> CH2CH2
<tb> <SEP> CH2CH2
<tb> <SEP> sulfonate:
<tb> <SEP> 5 <SEP> -CH <SEP> sulfonate:
<tb> <SEP> CH2-CH2 <SEP> 167-1680C
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH3
<tb> <SEP> 6 <SEP> -CH <SEP> Base:
<tb> <SEP> 90-940C
<tb> <SEP> CH2 <SEP> CH2
<tb> <SEP> CH2
<tb> <SEP> 3
<tb> <SEP> CH2CH2
<tb> <SEP> 7 <SEP> -CH2-CH <SEP> CH2 <SEP> Base:

  :
<tb> <SEP> 95-990C
<tb> <SEP> CH3-CH3
<tb> <SEP> 8 <SEP> -CH2-CH = CHCH3 <SEP> Base:
<tb> <SEP> oil
<tb> <SEP> 9 <SEP> -CH3-C (CH3 <SEP> - <SEP> Br) CH3 <SEP> Base:
<tb> <SEP> 86-940C
<tb> <SEP> CH3Cl
<tb> 10 <SEP> -CH <SEP> Base:
<tb> <SEP> oil
<tb> <SEP> CH2Cl
<tb>

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel: EMI3.2 worin R gerades oder verzweigtes Alkyl mit höchstens 9 C-Atomen darstellt, in welchem 1 bis 4 Wasserstoffatome durch Halogenatome ersetzt sind, oder gerades oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxyalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl mit je höchstens 9 C-Atomen bedeutet, sowie Säure-Additionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel: EMI3.3 worin R die genannte Bedeutung hat und X eine reaktive, mit Wasserstoff von Morpholin abspaltbare Gruppe bedeutet, mit Morpholin umsetzt, worauf man die erhaltenen Reaktionsprodukte in Form der freien Basen oder geeigneter Additionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren isoliert. PATENT CLAIM Process for the preparation of pyrimidine derivatives of the general formula: EMI3.2 where R is straight or branched alkyl with at most 9 carbon atoms, in which 1 to 4 hydrogen atoms have been replaced by halogen atoms, or straight or branched alkenyl or alkoxyalkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl with at most 9 carbon atoms each, and acid addition salts thereof , characterized in that a compound of the general formula: EMI3.3 where R is as defined and X is a reactive group which can be split off from morpholine with hydrogen, is reacted with morpholine, whereupon the reaction products obtained are isolated in the form of the free bases or suitable addition salts with inorganic or organic acids.
CH1185769A 1968-11-08 1969-08-05 Pyrimidine ester derivs - hypnotics and sedatives esp 2,4-bis morpholino-and thiamorpholino-5-carboxy pyrimidine esters CH518303A (en)

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