CH533612A

CH533612A - Verfahren zur Herstellung neuer 3-Oxo-A-nor-B-homopregnadiene

Info

Publication number: CH533612A
Application number: CH1885269A
Authority: CH
Inventors: Georg Dr Anner; Hellmut Dr Ueberwasser; Peter Dr Wieland
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1967-05-03
Filing date: 1967-05-03
Publication date: 1973-02-15

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer 3- Oxo - A - nor-B-homo-pregnadiene der Formel
EMI1.1
worin R1 zwei Wasserstoffatome, eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer oc-stän- digen freien oder verätherten Hydroxylgruppe oder einer os- oder ss-ständigen Methylgruppe bedeutet, R2 und R für ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R für eine Oxo- oder eine Niederalkylendioxygruppe stehen oder R2 + R3 und R + R4 zusammen je eine Methylendioxygruppe darstellen, R, zwei Wasserstoffatome,

eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer p-ständigen Hydroxylgruppe bedeuten, R, für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom stehen oder R, zusammen mit R,; eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe darstellen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.

So weisen sie eine bindegewebegranulomhemmende Wirkung auf, wie sich im Tierversuch z.B. an der Ratte zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als antientzündliche Präparate Verwendung finden. Sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen obiger Formel, worin R1 zwei Wasserstoffatome und R,, ein Wasserstoffatom darstellen und die Reste R., R, R. und R, die obgenannte Bedeutung besitzen, insbesondere das 3,20-Dioxo-1 Ip,l7-dihydroxy-21 -acetoxy-A- -nor-B-homo-pregna-1,5-dien, das beispielsweise an der Ratte bei subcutaner und oraler Gabe in Dosen von 1 bis 10 mg/kg eine ausgesprochene granulomhemmende Wirksamkeit entfaltet.

Dei neuen Verbindungen der Formel I werden erhalten, wenn man erfindungsgemäss eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin die Reste R1, R2, R3, R, R, und R die obgenannte Bedeutung besitzen und R für Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Carboxygruppe steht, unter Abspaltung des Restes
EMI1.3
mit einem Halogen oder einem Halogen abgebenden Mittel umsetzt und das Reaktionsprodukt unter Austritt von 2 Molen Halogenwasserstoff dehydrohalogeniert.

Als Halogen verwendet man für das erfindungsgemässe Verfahren vorteilhaft Chlor oder Brom, es können jedoch auch die übrigen stabilen Halogene verwendet werden. Als Halogen-abgebende Verbindungen kommen u.a. anorganische oder organische Halogendonatoren in Frage, wie Pyridiniumhydrochloridperchlorid, Py ridiniumhydrobromidperbromid oder Dioxandibromid.

Die Umsetzung mit den genannten Verbindungen wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, oder Fluortrichlormeethan einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Glykoldiäthyläther, einem Dialkylformamid oder -sulfoxyd, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd, ferner einem tert.Alkohol, wie tert.Butanol oder einer Carbonsäure, wie Essigsäure, zweckmässig bei niederer Temperatur in An- oder Abwesenheit von Katalysatoren, wie basischen Mitteln, so z.B. Alkaliacylaten, wie Kaliumacetat und/oder Inertgasen, durchgeführt.

Die so erhaltenen Halogenverbindungen werden dann in an sich bekannter Weise dehydrohalogeniert. Vorteilhaft verwendet man hiezu anorganische oder organische Basen, beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, -carbonat oder -bicarbonat, oder Stickstoffbasen, wie Pyridin, Collidin oder Dialkylformamid.

Letzteres, z.B. Dimethylformamid verwendet man mit Vorteil in Gegenwart von Lithiumsalzen, z.B. Lithiumhalogeniden, wie Lithiumchlorid oder Lithiumbromid, gegebenenfalls mit einem Zusatz von Lithiumcarbonat.

Die Dehydrohalogenierung wird in An- oder Abwesenheit geeigneter Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel oder Reaktionsbeschleuniger, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, in offenem oder geschlossenem Gefäss unter Druck und/oder Inertgasen durchgeführt.

Unter den obigen Reaktionsbedingungen wird gleichzeitig auch der R-CO-Rest in Stellung 2 des Gerüstes abgespalten.

In den erhaltenen Verfahrensprodukten kann, wenn erwünscht, eine gegebenenfalls vorhandene 1 l-Hydro- xygruppe zur Oxogruppe oxydiert werden und/oder eine vorhandene 1 7,20;20,2 1 -Bismethylendioxygruppe in üblicher Weise z.B. unter der Einwirkung von Säuren aufgespalten werden. Zur Spaltung der Bismethylendioxygruppe eignet sich z.B. Fluorwasserstoff, insbesondere in Gegenwart von Harnstoff oder einem Acylamid.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise erhalten werden. So z.B. durch Reduktion mit Leichtmetallhydriden der bekannten 3 ,6-Dioxo-A-nor-B-homo-pregnane und anschliessende Dehydratisierung der gebildeten 3-Oxo-6 -hydroxyverbindungen.

Die Ausgangsstoffe können unter den Reaktionsbedingungen gebildet oder in Fcnn eines Salzes verwendet werden.

Die neuen Verbindungen können in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale. parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen orga- nischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungsmfttel, Stabilisierungsmittel, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffers.

Sie können auch andere therapeutische wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach den üblichen Methoden gewonnen. Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin z.B. in einer der oben genannten Formen, oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z.B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet.

In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel I
Zu einer Lösung von 813 mg Oxalsäuredimethylester in 10 ml Benzol gibt man unter Eiskühlung und Rühren im Stickstoffstrom 216 mg Natriummethylat. 15 Minuten später wird mit 813 mg des 17,20;20,21-Bismethylen- dioxyderivates des 3,11,20-Trioxo-171oc,21-dihydroxy-A- -nor-B-homo-pregnans versetzt unter Nachspülen mit 2 mol Benzol. Nach 4%stündigem Rühren unter langsamem Erwärmen auf Zimmertemperatur, Zugabe von 0,3 ml Eisessig und Toluol wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Entfernung von Oxalsäuredimethylester wird während 45 Minuten bei 0,08 mm Druck auf 700 erwärmt.

Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid Äther-Gemisch erhält man 695 mg der 2-Methoxalylverbindung vom F. 233 - 2360.

Zu einer Lösung von 572 mg der oben erhaltenen 2-Methoxalylverbindung und 3 g Kaliumacetat in 15 ml Methanol gibt man unter Rühren und Kühlen mit einer Eis-Kochsalzmischung innert 15 Minuten 4,05ml einer 0,6n Lösung vom Brom in Tetrachlorkohlenstoff. Nach 41/2stündigem Rühren bei ca. 150 wird mit Wasser verdünnt, mit Methylenchlorid extrahiert, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser ge waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Den Rückstand lässt man während 10 Stunden im
Stickstoffstrom bei einer Badtemperatur von 1000 mit einer Mischung von 1,2 Liter Dimethylformamid, 45 g
Lithiumcarbonat und 45 g Lithiumbromid rühren. Dar auf wird auf 4 Liter Wasser und 90 ml Eisessig geleert, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Entfer nung des verbliebenen Dimethylformamids löst man in
Xylol und dampft erneut im Vakuum ein. Der Rück stand wird an 1 kg Kieselgel chromatographiert. Die mit Toluol-Essigester-(9:1)-Gemisch eluierten Fraktionen werden aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläther Gemisch umgelöst, wobei man 14,18 g eines Misch kristallisates erhält.

Dieses wird mit 500ml Methanol versetzt, worauf man eine Lösung von 20g Natrium pyrosulfit in 100ml Wasser zugibt und 10 Stunden un ter Rühren im Stickstoffstrom kochen lässt. Die abge kühlte Lösung wird auf 600 mol Wasser geleert. Man extrahiert viermal mit je 350ml Methylenchlorid und wäscht die organischen Lösungen dreimal mit je 250 ml
5%iger Kochsalzlösung. Nach Trocknen und Eindampfen der organischen Lösungen werden 6,55 g eines kristallinen Rückstandes erhalten, der zur Hauptsache aus Ausgangsmaterial besteht.

Die oben erhaltenen wässrigen Lösungen werden vereint und mit 300ml 10%iger Natronlauge versetzt, wobei sofort eine milchige Trübung erfolgt. Man extrahiert dreimal mit Methylenchlorid und einmal mit Äther und wäscht die organischen Lösungen mehrmals mit Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen im Vakuum und Umlösen des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch erhält man ein Kristallisat das aus einem Gemisch aus wenig 17,20;20,21-Bismethylen- dioxyderivat des 3,11,20-Trioxo-17cc,21-dihydroxy-A- -nor-B-homo-n-pregnens und aus dem entsprechenden A15-Pregnadien besteht. Die Auftrennung dieses Gemisches gelingt durch präparative Dünnschichtchromato graphie an Silicagel im System Toluol-Aceton 9:1.

Die beiden Verbindungen weisen dann folgende physikalische Daten auf: 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivat des 3,11,20- Trioxo - 17x,21 - dihydroxy - A - nor-B- homo -pregnens: F. 202,5 - 203,50; 17,20;20,2l -Bismethylen- dioxyderivat des 3,11,20-Trioxo-17sc,21-dihydroxy-A-nor- -B-homo-A15-pregnadiens: F. 251 - 2530.

In analoger Weise lässt sich ausgehend von 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivats des 3,20-Dioxo-115,170c,- 21 -trihydroxy-A-nor-B-homo-pregnans das 17,20;20,21- Bismethylendioxyderivat des 3,20-Dioxo-1 1ss,17a.21-tri- hydroxy-A-nor-B-homo-hl5-pregnadiens vom F. ca. 290 bis 3000 erhalten. Von der entsprechenden 9(11)¯ Verbindung kann das 17,20;20,21 -Bismethylendioxyde- rivats des 3,20-Dioxo- l7a,2l -dihydroxy-A-nor-B-homo- al,sscl'-pregnatrien vom F. 209 - 210,50 gewonnen werden.

Die im vorangehenden Beispiel verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich z.B. wie folgt herstellen:
A. Zu einer Lösung von 20g des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,6.20-Trioxo-llss,17sc,21-tri- hydroxy-A-nor-B-homo-pregnans in 480 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren und Eiskühlung im Stickstoffstrom 4,8 g Lithiumaluminiumhydrid. Nach 21stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird zunächst mit Toluol-Essigester-(l Gemisch und dann mit Seignet- tesalze-Lösung versetzt. Die wässrige Phase wird mehrmals mit Toluol extrahiert, worauf man mit Seignettesalzlösung wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft.

Der Rückstand wird mit 3 Liter Toluol und 600g Aluminiumoxid (Aktivität II) während 16 Stunden bei 45 bis 500 im Stickstoffstrom gerührt. Darauf nutscht man ab, wäscht mit 10 Liter Essigester nach und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird an 1 kg Kieselgel chromatographiert. Aus den ersten mit Toluol Essigester-(9: 1)-Gemisch eluierten Fraktionen erhält man durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther- Petroläther-Gemisch 400mg des 17,20;20.21-Bismethylendioxyderivates des 6,20-Dioxo-11,17cc,21-trihydroxy- -A-nor-B-homo-pregnans.

In den späteren Fraktionen befindet sich das 1 7,20;20,21 -Bismethylendioxyderivat des 6,20-Dioxo- 11,170c,21-trihyoroxy-A-nor-B-homo-A3- -pregnens von dem man durch Kristallisation aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 6,23 g erhält. Es schmilzt nach weiterem Umlösen bei 222 - 2240.

Mit Toluol-Essigester-4: 1)-Gemisch wird schliesslich das 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivat des 3,20-Dioxo -llp,17cG,21 - trihydroxy-A-nor-B-homo-A5 - pregnens eluiert. Man erhält 7,29 g, die nach erneutem Umkristallisieren aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch bei 223 - 2280 schmelzen. Wird für die obige Reduktion das Lithiumaluminiumhydrid durch Natriumborhydrid in alkoholischer Lösung ersetzt, so gelangt man nach Kochen des rohen Reduktionsproduktes mit Aluminium isopropylat und Cyclohexanon in Toluol ebenfalls zu einem Gemisch der beiden ungesättigten Ketonen. Diese gehen bei der katalytischen Hydrierung in die beiden im nachfolgenden Abschnitt beschriebenen gesättigten Ketone über.

B. 13,63 g des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderiva fes des 3,6,20-Trioxo-118,17,21-trihydroxy-A-nor-B-ho- mo-pregnans, 650ml Feinsprit und 1,62 g eines Palladium-Kohle-Katalysators, enthaltend 10% Palladium, werden in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingedampft und aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 8,65 g des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,20 - Dioxo - 11ss,17x,21 - trihydroxy-A-nor-B - homo -pregnans, das nach weiterem Umlösen aus demselben Lösungsmittelgemisch bei 195 - 1960 schmilzt.

Durch Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel kann die isomere 6-Oxo-3-desoxoverbindung vom F. 212 - 2180 gewonnen werden.

C. Zu einer Lösung von 26g des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,20-Dioxo-11,17o:.21-trihy- droxy-A-nor-B-homo-pregnans in 800 ml Aceton gibt man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Methanol Mischung 50 ml 8n Chromsäure. Nach 10minutigem Rühren bei 0 wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschenen getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen kristallisiert man aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläthergemisch um. Dabei werden 21,3 g des 17,20;20.21-Bismethylendioxyderiva- tes des 3,11,20-Trioxo- 1701,21 -dihydroxy-A-nor-B-homo- -pregnans erhalten, das nach erneutem Umlösen bei 222 bis 2260 schmilzt.

Beispiel 2
1 g des 17.20:20.21 Bismethylendioxyderivates des 3,20 - Dioxo - 11,170c,21 - trihydroxy-A-nor-B-homo ¯195¯ -pregnadiens und 200ml Aceton werden unter Rühren bei 0 mit 1.2 ml 8n Chromsäuielösung versetzt. 30 Min.

später versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Me thylenchlorid-A.ther-Gemisch erhält man 910 mg des 17,20;20,21 -Bismethylendioxyderivates des 3.11 ,20-Tri- oxo-l 7'.,21 -dihydroxy-A-nor-B-homo-#1,6-pregnadiens.

Beispiel 3
580 mg des 17,20:20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,11,20-Trioxo- 17&alpha;.21 - dihydroxy -A- nor - B-homo- -Al 5-pregnadiens und 6 ml einer Lösung von Fluorwasserstoff in Harnstoff (Verhältnis ca. 1,3:1) werden 30 Minuten bei 00 gerührt. Darauf giesst man auf eine Lösung von 48 g Natriumacetat in 180 ml Wasser und extrahiert mit Essigester. Nach Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Eindampfen im Vakuum wird das rohe 3,11,20-Tri oxo-l7,2l -dihydroxy-A-nor-B-homo-A1,5-pregnadien mit Pyridin und Acetanhydrid acetyliert.

Das so erhaltene 21-O-acetat wird an 30 g Silicagel, enthaltend 15% Wasser, chromatographiert und man erhält nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 380 mg 3,11,
20-Trioxo- 17&alpha;-hydroxy-21-acetoxy-A-nor-B-homo-#1,5- -pregnadien vom F. 230 - 2340.

Beispiel 4
Entsprechend den Angaben in Beispiel 3 werden 800 mg des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,20-Dioxo-11ss,17&alpha;,21-trihydroxy-A-nor-B-homo - -pregnadiens mit 8 ml einer Lösung von Fluorwasserstoff in Harnstoff in das 3,20-Dioxo-11,B,17 ,21-trihydroxy-A- -nor-B-homo-A1,5-pregnadien übergeführt, dessen 21-0 -acetat nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther Gemisch bei 214 - 2160 schmilzt.

Beispiel 5
Zu einer Lösung von 690 mg des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates des 320-Dioxo-17a,21 -dihydroxy- -A-nor-B-homo-A159'll'-pregnatriens in 50ml Tetrahydrofuran lässt man unter Rühren und Eiskühlung im Stickstoffstrom innert 25 Minuten 150 ml 2,66n Per ehlorsäure eintropfen. Nach 22stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf gesättigte Kochsalzlösung geleert und mit Methylenchlorid extrahiert.

Das nach Waschen mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung, Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhaltene kristalline 3,20- llioxo-17sc,21-dihydroxy-A-nor- ¯B-homo-al,5,9'll'¯pregnatrien wird mit Pyridin und Acetanhydrid in sein 21-O-acetat übergeführt, das nach Chromatographie an 36 g Silicagel, enthaltend 15% Wasser und Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch bei 217.5 - 2190 schmilzt.

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung neuer 3-Oxo-A-nor-B -homo-pregnadiene der Formel
EMI3.1
worin R1 zwei Wasserstoffatome, eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer a-ständigen freien oder verätherten Hydroxylgruppe oder einer a- oder J3-ständigen Methylgruppe bedeutet, Re und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R5 für eine Oxo- oder eine Niederalkylendioxygruppe stehen oder R + R3 und R3 + R4 zusammen je eine Methylendioxygruppe darstellen, R5 zwei Wasserstoffatome,

eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer ,8-ständigen Hydroxylgruppe bedeuten, RG für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom stehen oder R5 zusammen mit R6 eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dunp: der Formel
EMI3.2

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

**WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. isopropylat und Cyclohexanon in Toluol ebenfalls zu einem Gemisch der beiden ungesättigten Ketonen. Diese gehen bei der katalytischen Hydrierung in die beiden im nachfolgenden Abschnitt beschriebenen gesättigten Ketone über.

B. 13,63 g des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderiva fes des 3,6,20-Trioxo-118,17,21-trihydroxy-A-nor-B-ho- mo-pregnans, 650ml Feinsprit und 1,62 g eines Palladium-Kohle-Katalysators, enthaltend 10% Palladium, werden in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum eingedampft und aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert. Man erhält 8,65 g des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,20 - Dioxo - 11ss,17x,21 - trihydroxy-A-nor-B - homo -pregnans, das nach weiterem Umlösen aus demselben Lösungsmittelgemisch bei 195 - 1960 schmilzt.

Durch Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel kann die isomere 6-Oxo-3-desoxoverbindung vom F. 212 - 2180 gewonnen werden.

C. Zu einer Lösung von 26g des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,20-Dioxo-11,17o:.21-trihy- droxy-A-nor-B-homo-pregnans in 800 ml Aceton gibt man unter Rühren und Kühlung mit einer Eis-Methanol Mischung 50 ml 8n Chromsäure. Nach 10minutigem Rühren bei 0 wird mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Den Rückstand der mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschenen getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösungen kristallisiert man aus einem Methylenchlorid-Äther-Petroläthergemisch um. Dabei werden 21,3 g des 17,20;20.21-Bismethylendioxyderiva- tes des 3,11,20-Trioxo- 1701,21 -dihydroxy-A-nor-B-homo- -pregnans erhalten, das nach erneutem Umlösen bei 222 bis 2260 schmilzt.

Beispiel 2 1 g des 17.20:20.21 Bismethylendioxyderivates des 3,20 - Dioxo - 11,170c,21 - trihydroxy-A-nor-B-homo ¯195¯ -pregnadiens und 200ml Aceton werden unter Rühren bei 0 mit 1.2 ml 8n Chromsäuielösung versetzt. 30 Min.

später versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Lösungen werden mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Me thylenchlorid-A.ther-Gemisch erhält man 910 mg des 17,20;20,21 -Bismethylendioxyderivates des 3.11 ,20-Tri- oxo-l 7'.,21 -dihydroxy-A-nor-B-homo-#1,6-pregnadiens.

Beispiel 3 580 mg des 17,20:20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,11,20-Trioxo- 17α.21 - dihydroxy -A- nor - B-homo- -Al 5-pregnadiens und 6 ml einer Lösung von Fluorwasserstoff in Harnstoff (Verhältnis ca. 1,3:1) werden 30 Minuten bei 00 gerührt. Darauf giesst man auf eine Lösung von 48 g Natriumacetat in 180 ml Wasser und extrahiert mit Essigester. Nach Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, Trocknen und Eindampfen im Vakuum wird das rohe 3,11,20-Tri oxo-l7,2l -dihydroxy-A-nor-B-homo-A1,5-pregnadien mit Pyridin und Acetanhydrid acetyliert.

Das so erhaltene 21-O-acetat wird an 30 g Silicagel, enthaltend 15% Wasser, chromatographiert und man erhält nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 380 mg 3,11, 20-Trioxo- 17α-hydroxy-21-acetoxy-A-nor-B-homo-#1,5- -pregnadien vom F. 230 - 2340.

Beispiel 4 Entsprechend den Angaben in Beispiel 3 werden 800 mg des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates des 3,20-Dioxo-11ss,17α,21-trihydroxy-A-nor-B-homo - -pregnadiens mit 8 ml einer Lösung von Fluorwasserstoff in Harnstoff in das 3,20-Dioxo-11,B,17 ,21-trihydroxy-A- -nor-B-homo-A1,5-pregnadien übergeführt, dessen 21-0 -acetat nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther Gemisch bei 214 - 2160 schmilzt.

Beispiel 5 Zu einer Lösung von 690 mg des 17,20;20,21-Bismethylendioxyderivates des 320-Dioxo-17a,21 -dihydroxy- -A-nor-B-homo-A159'll'-pregnatriens in 50ml Tetrahydrofuran lässt man unter Rühren und Eiskühlung im Stickstoffstrom innert 25 Minuten 150 ml 2,66n Per ehlorsäure eintropfen. Nach 22stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf gesättigte Kochsalzlösung geleert und mit Methylenchlorid extrahiert.

Das nach Waschen mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung, Trocknen und Eindampfen im Vakuum erhaltene kristalline 3,20- llioxo-17sc,21-dihydroxy-A-nor- ¯B-homo-al,5,9'll'¯pregnatrien wird mit Pyridin und Acetanhydrid in sein 21-O-acetat übergeführt, das nach Chromatographie an 36 g Silicagel, enthaltend 15% Wasser und Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch bei 217.5 - 2190 schmilzt.

PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung neuer 3-Oxo-A-nor-B -homo-pregnadiene der Formel EMI3.1 worin R1 zwei Wasserstoffatome, eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer a-ständigen freien oder verätherten Hydroxylgruppe oder einer a- oder J3-ständigen Methylgruppe bedeutet, Re und R4 für ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppe, R5 für eine Oxo- oder eine Niederalkylendioxygruppe stehen oder R + R3 und R3 + R4 zusammen je eine Methylendioxygruppe darstellen, R5 zwei Wasserstoffatome,

eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom zusammen mit einer ,8-ständigen Hydroxylgruppe bedeuten, RG für ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom stehen oder R5 zusammen mit R6 eine Doppelbindung oder eine Epoxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbin dunp: der Formel EMI3.2

worin R für Wasserstoff oder eine freie oder veresterte Carboxygruppe steht, unter Abspaltung des Acylrestes EMI4.1 mit einem Halogen oder einem Halogen abreben- den Mittel umsetzt und das Reaktionsprodukt unter Austritt von 2 Molen Halogenwasserstoff dehydrohalogeniert.

UNTERANSPRüCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogen Brom oder Chlor verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrohalogenierung mit anorganischen oder organischen Basen vornimmt.

3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Dehydrohalogenierung mit Dialkylformamid in Gegenwart von Lithiumsalzen vornimmt.

4. Verfahren nach Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Lithiumchlorid, Lithiumbromid und / oder Lithiumcarbonat als Lithiumsalze verwendet.

5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen mit einer ll-Hydroxygruppe diese zur 11-Oxogruppe oxydiert.

6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel II verwendet, worin R1 und R6 Wasserstoff darstellen und Rt, R5, R4, R5 und R die obgenannte Bedeutung besitzen.

PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach'Patentanspruch I erhaltenen 17,20;20,21-Bismethylendioxyverbindungen zur Herstellung von entsprechenden 17,21 -Dihydroxy-20-oxo-ver- bindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen die Bismethylendioxygruppe aufspaltet.