CH522679A - Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate

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CH522679A
CH522679A CH1688070A CH1688070A CH522679A CH 522679 A CH522679 A CH 522679A CH 1688070 A CH1688070 A CH 1688070A CH 1688070 A CH1688070 A CH 1688070A CH 522679 A CH522679 A CH 522679A
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CH1688070A
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Eardley Stephen
Kennedy James
Gibson Long Alan
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Glaxo Lab Ltd
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Description


  Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinderivate    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung  von Analogen des Cephalosporins C.  



  In der vorliegenden Beschreibung werden die Ver  bindungen im allgemeinen nach dem Cepham benannt,  das die folgende Struktur besitzt:  
EMI0001.0000     
    (J. A. C. S. 1962, 84, 3400).  7ss-Acylamidoceph-3-em-4-carbonsäuren  mit einer anderen Gruppe in der 3-Stellung als     3-Acet-          oxymethyl,    sind im allgemeinen deswegen von Inter  esse, weil sie eine modifizierte antibiotische Wirkung  besitzen, verglichen mit den entsprechenden       3-Acetoxymethyl-7ss-          acylamidoceph-3-em-4-carbonsäuren.     So besitzt z. B.  



       N-[7ss-(2-Thienylacetamido)-ceph-3-em-          3-ylmethyl]-pyridinium-4-carboxylat,     mit dem anerkannten Namen Cephaloridin, eine vorteil  hafte antibiotische Wirkung, verglichen mit  3-Acetoxymethyl-7ss-(2-thienylacet  amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.  



  Die vorliegende Erfindung schafft ein Verfahren zur  Herstellung von Verbindungen, die selbst ein gewisses  Mass an antibiotischer Aktivität besitzen, aber auch als  Zwischenverbindungen zur Herstellung von durch  direkten Austausch der Acetoxygruppe schwierig     zu-          A    a  nglichen Cephalosporinanalogen verwendet werden  können.  



  Die Erfindung betrifft demanch ein Verfahren zur  Herstellung einer Verbindung der Formel II  
EMI0001.0009     
    worin R eine Acylgruppe der Formel Ru(CH2)nC0-, in  der Ru für eine Aryl-, Cycloalkyl-, substituierte Aryl-,  substituierte Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe  steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und X Chlor, Brom  oder Jod bedeuten, sowie von     Salzen    oder     Estern    sol  cher Verbindungen, und ist dadurch gekennzeichnet,  dass eine Verbindung der Formel 1  
EMI0001.0012     
    oder ein Salz oder ein Ester dieser Verbindung, bei  spielsweise ein Diphenylester, mit einem     Halogenie-          rungsmittel,    z. B.

   Thionylchlorid, einem Säurechlorid,  beispielsweise einem N,N-Dialkylchlorsulfinamid oder  einem N,N-Diarylchlorsulfinamid, einem Säurebromid  oder mit Phosphortribromid und Pyridin, umgesetzt  wird, wonach - falls eine 3-Jodmethylverbindung     ge-          wüsncht    wird - die erhaltene 3-Chlormethyl- oder  3-Brommethylverbindung mit einem Alkalimetalljodid,  beispielsweise mit     Natriumjodid,    umgesetzt werden  kann.

        Die nach dem     erfindungsgemässen    Verfahren herge  stellten Verbindungen sind verwendbar zur Herstellung  von anderen Cephalosporinverbindungen der Formel  III  
EMI0002.0001     
    worin R die angeführte Bedeutung besitzt und Y den  Rest einer ein nucleophiles Atom, beispielsweise Koh  lenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthalten  den Verbindung bedeutet, sowie zur Herstellung von  Salzen und Estern solcher Verbindungen. Dabei wird so  verfahren, dass eine Verbindung der Formel II oder ein       Salz    oder ein Ester einer solchen Verbindung mit einem  Nucleophil unter Bedingungen umgesetzt wird, unter  denen die Gruppe X durch das Nucleophil ersetzt wird.  Diese Umsetzung erfolgt nach einem eigenen, nicht zum  Stand der Technik gehörenden Vorschlag.  



  Die 3-CH2OH-Verbindungen können beispielsweise  durch Hydrolyse der entsprechenden     3-CH2O,COCH3-          Verbindungen    hergestellt werden. Die Hydrolyse wird  vorzugsweise enzymatisch unter Verwendung von bei  spielsweise Weizenkeimesterase der Art Rhizobium (be  schrieben in der belgischen Patentschrift Nr.<B>671692)</B>  oder einer aus Orangenschalen gewonnenen Esterase  (beschrieben in der britischen     Patentschrift     Nr. 966 222) durchgeführt.  



  3-Halogenmethyl-7ss-acylamido  ceph-3-em-4-carbonsäure,  worin das Halogenatom Chlor, Brom oder Jod ist und  Salze dieser Verbindungen, beispielsweise mit Alkali  metallen wie Natrium oder Kalium und mit organischen  Basen und Estern, worin die esterbildende Gruppe vor  zugsweise eine solche ist, welche leicht einfuhrbar und  leicht wieder entfernbar ist ohne wesentliche As->A2  Isomerisierung, sind neue Verbindungen und Gegen  stand der Erfindung.  



  Bevorzugte esterbildende Gruppen sind die     Diphenyl-          methyl-,    ss,ss,ss-Trichloräthyl- und tert-Butylgruppe. Die  Diphenylmethylgruppe kann leicht mit     Diphenyldiazo-          methan    eingeführt und beispielsweise durch ein Ge  misch aus Trifluoressigsäure und Anisol bei Raumtem  peratur entfernt werden, wogegen die     ss,ss,ss-Trichlor-          äthylgruppe    durch Zink/Essigsäure entfernt werden  kann.  



  Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfin  dung, ohne sie jedoch zu beschränken.  



  Zu den Beispielen:  System A ist absteigend, n-Propanol/Wasser = 7:3,  auf   Whatman  No. 1 Papier bei Raumtemperatur.  System Bist Butanol:Äthanol:Wasser = 4:1:5,     äqui-          libriert    bei Raumtemperatur, die obere Phase wird ab  steigend als Entwickler verwendet, im Gleichgewicht  mit der unteren Phase, auf Whatman 3MM Papier     ge-          puffert    auf pH = 6 mit 0,05M     Natriumdihydrogenphos-          phat.     



  System C ist     Äthylacetat:Butano1:0,1M-Natriumace-          tat,    pH = 5 = 8:1:8, äquilibriert bei 38  C, die obere    Phase wird absteigend als Entwickler     verwendet,    im  Gleichgewicht mit der unteren Phase bei 38  C, auf No.  1 Whatman Papier, gepuffert auf pH = 5 mit O,1M  Natriumacetat.  



  RT     ist    der RF-Wert     dividiert        durch        den,    der  3-Acetoxymethyl 7ss-(2'-thienylacet  amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.  



  Die Elektrophorese-Bedingungen entsprechen denje  nigen, die von Cocker et a1., J.Chem.Soc. 1965, 5015  beschrieben     wurden.     



  Die organischen Lösungen wurden über trockenem  Magnesiumsulfat getrocknet.  



  Cephaloridin wurde anhand der blauen Farbe nach  gewiesen, die es mit dem Sprühreagens     Kaliumjodplati-          nat    ergibt, beschrieben in.  Chromatography , E. Merck  A.G., Darmstadt, Seite 133.  



  <I>Beispiel 1</I>       Herstellung        der          3-Chlormethyl-7ss-(2-thienylacet-          amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure     Die Titelverbindung wurde auf dem Wege des fol  genden Reaktionsschemas hergestellt (die     Stufen    wer  den weiter unten ausführlicher beschrieben).

         3-Hydroxymethyl-7ss-(2-thienyl-          acetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure     
EMI0002.0035     
         Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ss-          (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     
EMI0002.0038     
         Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ss-          (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     
EMI0002.0041     
    3-Chlormethyl 7ss  (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure    (a)     Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ss-          (2-thienylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylat            3-Hydroxymethyl-7ss(2-thienylacet-          amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure     (500 mg)

   wurde in trockenem Tetrahydrofuran gelöst  und mit einer Lösung von Diphenyldiazomethan  300 mg, 1,1     Äquivalente    in     Benzin,        behandelt.    Es ent  wickelte sich langsam Stickstoff und nach zweieinhalb  Stunden wurde die Lösung eingedampft, der Rückstand  in     Äthylacetat    gelöst und die Lösung mit     Bicarbonatlö-          sung    gewaschen und erneut eingedampft. Dies ergab ein  Harz, das bei Verreiben mit Äther fest wurde (0,5 g).  Eine Probe wurde in Methylalkohol     umkristallisiert,    F =  164  C.  



       [a]D2s    =     +    25  (c = 1,0,     DioxanX          +22         (c    = 1;0,     Tetrahydrofuran).              AA.",        Äthylalkohol    234     nm,     E     i        V-    = 255 (e = 13.300), 259     nm,     E     i    cm =     151(e    = 7.850);  Amax (Bromoform) 3420 (OH), 3280 (NH),  1750 (ss-Lactam), 1722 cm-' (COOR).  Analyse: C27,H24N2O5S2  berechnet: C62,3 H4,7 N 5,4 S12,3 %  gefunden: C62,2 H4,5 N5,4 S 12,1%  RF = 0,83 (Kieselgel G-Platten);  Äthylacetat: Benzol = 1:2).

    



  (b)     Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ss-          (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat          Diphenymethyl-3-hydroxymethyl-7ss-          (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     (5,2 g 10 mMol) und Pyridin (4 ml, 40 mMol) in     trok-          kenem    Tetrahydrofuran (75 ml) wurden trophenweise  bei 20  C zu einer Lösung von Thionylchlorid (2,38 g,  1,45 ml, 20 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran  (25 ml) im Verlauf einer Stunde     hinzugefügt.    Nach  15 min wurde das Gemisch in Natriumchloridlösung ge  gossen und das Produkt in Äthylacetat aufgenommen.  Der organische Extrakt wurde     getrocknet    und konzen  triert.

   Das Konzentrat wurde trophenweise zu Petrol  äther (kp = 40-60  C) hinzugefügt und das feste Pro  dukt (3,9 g, 73%) wurde gesammelt. Eine Probe wurde  aus Äthylalkohol umkristallisiert; F = 125-133  C (Zer  setzung);  [a]D23 T 6.,5 (c = 1,0 Tetrahydrafuran);       AA.",        (Äthylalkohol)     235     nm.        (E    = 13.200), 266 nm     (e    =     8.000);     AmaX (Bromoform) 3390 (NH),1785 (ss-Lactam),  1725 (COOR), 1682 und 1510 cm-Ú(CONH);  z (CDC13) 5,63, 3-Methylengruppe Singulett.  Analyse: C27H23N204S2C1  ber.: C 60,2 H 4,3 N 5,2 S 11,9 Cl 6,6 0/0  gef.: C 60,7 H 4,7 N 4,7 S 11,7 Cl 6,2 0/0  RF = 0,47 (Siliciumdioxyd-Platten,  Benzol:Äthylacetat --- 5:1).  



  (c)     3-Chlormethyl-7ss-(2-thienylacet-          amido)-ceph-3    3m-4-carboxylat  (als Basis für ein biologisches Ergebnis)       Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ss-          (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     (2,223 g, 4,1 mMol) wurde in Anisol (2 ml) suspendiert  und mit Trifluoressigsäure (8 ml) 4 min lang bei 20  C  behandelt. Die Lösung wurde bei 40  C/2 mm Hg ein  gedampft und ergab ein Öl, welches nach Verreiben in  Äthylacetat und Filtrieren eine blassgelbe Lösung ergab.    Die Lösung wurde auf 12 ml     eingedampft    und tropfen  weise unter Rühren zu Petrolsprit (Petroleumspirit)  (50 ml) zugesetzt, wobei sich ein blassgelber Feststoff  (1,126 g) ergab.  



  Amax 235 nm (E i cm = 324)  260 nm (E i     @m    = 169)  Aus dem UV-Spektrum und dem Kernmagnetresonanz  spektrum dieses Materials ergab sich eine etwa 80%ige  Reinheit.  



  Eine Lösung des gelben Feststoffes in Athylacetat  wurde mit 5 Vol-Teilen Äther behandelt. Die Suspen  sion wurde     filtriert,    mit Aktivkohle entfärbt und auf  2-3 ml eingedampft. Äther (1 ml) wurde zugesetzt und  durch Kratzen an der Innenseite der Gefässwand mit  einem Spatel wurde die Kristallisation von weissen  Nadeln (257 mg) angeregt.  



  Das Filtrat wurde tropfenweise zu Petrolsprit zuge  setzt und ergab einen Feststoff (373 mg).  



  Das     kristalline        Produkt        zeigte    F =     40,5-51,5     C  (Zersetzung);  [a]D28 = 4,45  (c = 0,9, Tetrahydrofuran);  Amax (Tetrahydrofuran) 269 nm (e = 8.600),  Amax. (Äthylalkohol) 235 nm (e = 9.800),  Infl. bei 260 nm (e = 3.700);  AmaX 3310 (NH), 1775 (ss-Lactam),1725 und  1698 (C02H),1760-1655 und  1533 cm-Ú(CONH),  a (CDC13 mit 2 Tropfen DMSO-d6; 60 MHz)  1,3 (approx. 1-Proton Singulett; C02H),  1,8 (2-Proton Doublett, J=9 Hz; CONH),  2,7 bis 3,1(3-Proton Multiplett; Thienyl),  4,22 (1-Proton Doppeldoublett, J=5 u. 9 Hz; 7-H),  4,99 (1-Proton Doublett, J=5 Hz; 6-H),  5,45 (2-Proton-Singulett; CH2-Cl),  6,20 (2-Proton-Singulett; CH2C0),  6,45 (2-Proton breites Singulett; 2-CH2);  eine Probe enthielt Anisol  (0,5 Mal, durch Kernresonanzspektrum).

    Analyse: C14H13C1N204S2       berechnet:    C 49,0 H 4,0 N 6,5 Cl 8,3 0%       gefunden:    C 48,7 H 4,4     N    6,1     Cl    8,8 0%  Chromatographie:  RF = 0,68 (m), 0,45 (m), 0,4 (m), 0,2     (m)    (System D);  0,93     (s),    0,07 (m)     (System    C);     0,55-0,3    (m), 0,16 (m)       (System    B).  



  <I>Beispiel 2</I>  Herstellung der       3-Jodmethyl-7ss-(2-thienyl-acetamido)-ceph-3-em-          4-carbonsäure.     



  Die Titelverbindung wurde auf dem Wege des folgenden       Reaktions-Schemas    hergestellt (die Stufen werden wei  ter unten ausführlicher beschrieben).           Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ss-          (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     
EMI0004.0002     
    Diphenylmethyl-3     jodmethyl-7ss-          (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     
EMI0004.0005     
         3-Jodmethyl-7ss-          (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure     (a)     Diphenylmethyl-3-jodmethyl-7ss-          (2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ss-(2-thienyl  acetamido)

  -ceph-3-em-4-carboxylat  (7,858 g, 14,5 mMol) wurden in Aceton gelöst und mit  Natriumjodid (7,8 g, 50 mMol) in Aceton (100 ml)  im     Dunkeln    90     min    lang     umgesetzt.    Nach     dieser    Zeit       wurde        die    Lösung     filtriert        und        in        Wasser    (750     m1)    ge  gossen, welches Natriumchlorid und Natriumthiosulfat  enthielt.

   Das Öl wurde mit Äther extrahiert (4mal) und  die     organische        Schicht        wurde        -einmal        mit        Wasser        und     zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, getrock  net und zu einem Schaum eingedampft, welcher aus  Äthylacetat (16 ml) kristallisiert wurde und die Titelver  bindung ergab. Die Mutterlösungen wurden mit     Natri-          umthiosulfat    Wasser und Natriumchloridlösung gewa  schen, getrocknet und zu einem Schaum verdampft  (2,75 g, unreine Titelverbindung,     annähernd    30 % Aus  beute).

   Die Ausbeute an     kristallisiertem    Material betrug  60 Oh, F= 155-161  C (Zersetzung);  [a]D28 = -86,3  (c = 0,73, Tetrahydrofuran);  Amax (Äthylalkohol) 290 nm (e = 8.400);  A.max (Nujol) = 1773 (ss-Lactam),1717 (C02R), und  1670 und 1520 cm-' (-CONH);  Kernmagnetresonanzspektrum (Deuterochloroform)  z 5,70 (2-Proton breites Singulett) (CH2J).  



  Analyse: C27H23JN204S2  ber.: C 51,3 H 3,7 J 20,1 N 4,4 S 10,2  /o  gef.: C 51,6 H 3,7 J 19,7 N 4,3 S 10,2 0/0       RF    = 0,65 (Kieselgel G,  Benzol:Äthylacetat = 5:1) (T. L. C.)  (b) 3-Jodmethyl-7ss-(2-thienylacet  amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure  (als Basis für ein     biologisches    Ergebnis)  DiphenyImethyl-3-jodmethyl-7ss-(2-thienyl  acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat  (961 mg, 1,5 mMol) wurde in Anisol (1 ml) und     Tri-          fluoressigsäure    (4 ml) gelöst.

   Nach 4 min wurde die  Lösung bei 40  C/2 mm Hg eingedampft, und ergab ein  orangefarbenes Öl, welches mit Äthylacetat verrieben,  mit Aktivkohle entfärbt, teilweise eingedampft und  tropfenweise zu Leichtpetroleum zugesetzt wurde,    wobei sich ein blassbrauner Feststoff (630 mg) ergab; F  = 100-125  C (Zersetzung, Verfärbung nach Gelb bei  77  C);  [a]D28 = -60,7' (c = 0,79, Tetrahydrofuran);  AA.max (Tetrahydrofuran)  235     nm        (e    = 13.600) und 291 nm (s = 9.650),  Inflexion (Äthylalkohol)  bei 258     nm.        (e    =     5.000)        kein        Maximum;     Amax (CHBr3) 3415 (NH),1785 (ss-Lactam),  1740 (C02H),1685 und 1516 (CONH) cm-,;

    a (CDCI3, 60 MHz) 2,6 bis 3,1(Multiplett, Thienyl),  5,03 (Doublett, J=5 Hz; 6-H),  5,60 (Singulett; CH2,-J),  6,14 (Singulett; CH2C0),  6,3 bis 6,5 (2 Spitzen,  möglicherweise Teil von AB-Quartett; 2-CH2);       RF    = 0,93 (s) 0,38 (f) 0,17 (m) (System C);       0',76    (s) 0,3-0,55 (m) 0,16 (m) (System B).  <I>Beispiel 3</I>       Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ss-          (2-thienyl-acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ss-(2-thienyl  acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat  (520 mg, 1 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran  (10 ml), welches Pyridin (79 mg, 1 mMol) enthielt,  würde 15 min lang tropfenweise mit einer Lösung von  Phosphortribomid (180 mg, 0,4 mMol) in trockenem  Tetrahydrofuran (3 ml) versetzt.

   Nach einer Stunde bei  Raumtemperatur wurde das Gemisch eingedampft, der  Rückstand wurde mit Benzol geschüttelt und     filtriert.     Das Filtrat wurde chromatographiert an Kieselgel  0,05-0,2 (E. Merck AG, Darmstadt BRD) und die  Fraktionen wurden eluiert mit Benzol: Äthylacetat 1:8,  vereinigt und     zu    einem Harz eingedampft, welches sich  bei Verreiben mit kaltem absoluten Äthylolkohol verfe  stigte.

   Der Feststoff (180 mg) wurde mit     trockenem     Äther gewaschen und unter Vakuum getrocknet;  [a]D25 = -33  (c = 1,0, Tetrahydrofuran);  Am ax (Tetrahydrofuran) 276 nm (e = 9.500);  Amax (Bromoform) 3390 nm (NH), 1780 (ss -Lactam),  1720 (C02CHP2), und  1500 und 1680 cm-' (CONH);  Kernmagnetresonanzspektrum (CDCI3)  6,2     (-CI2-CONH),     4,20 und 5,07 (Protonen in 6- und     7-Stellung)          5,72z        (-CH2Br);     RF = 0,55 (Kieselgel GF 254,  Äthylacetat :

   Benzol = 1 : 5),    
EMI0005.0000     
  
    Analyse: <SEP> C27H23BrN204S2
<tb>  ber.: <SEP> C <SEP> 55,6 <SEP> H <SEP> 4.,0 <SEP> Br <SEP> 13,7 <SEP> N <SEP> 4,8 <SEP> S <SEP> 11,0 <SEP> 0/0
<tb>  gef.: <SEP> C <SEP> H <SEP> Br <SEP> 12,7 <SEP> N <SEP> S <SEP> 11,2 <SEP> %       <I>Beispiel 4</I>       Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ss-          (2-thienyl-acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     (a) Diphenylmethyl-3-hydroxymethyl-7ss-(2-thienyl  acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat  (10,4 g, 20 mMol) wurden in trockenem     Tetrahydrofu-          ran    =(150 ml) gelöst und Calciumcarbonat (5,0 g) wur  den zugesetzt.

   Die erhaltene Suspension wurde bei  -10  C gerührt und 30 min lang mit einer Lösung von  Phosphortribromid (2,96 ml, 31 mMol) in trockenem  Tetrahydrofuran (20 ml) behandelt. Das Gemisch  wurde weitere 2 Stunden lang bei Raumtemperatur ge  rührt, das anorganische Material wurde abfiltriert und  das Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockene ver  dampft. Der Rückstand wurde mit Benzol (350 ml) ex  trahiert und der Extrakt wurde durch Chromatographie  ren an 0,05-0,2 mm Kieselgel (Merck) und Eluieren  mit Äthylacetat:Benzol = 1:5 gereinigt. Die Fraktionen  wurden gesammelt; RF = 0,6 ergab die Titelverbindung  (3,937 g, 34%).  



  Eine Probe wurde aus Äthylacetat umkristallisiert  und ergab weisse Kristalle, F = 132-133  C ;  [a]D23 = -41  (c = 1,0, Tetrahydrofuran);  A.max (CHBr3) 3390 (-NH),1785 (ss-Lactam),  1715 und 1250 (C02R), und  1680 und 1520 cm-Ú(CONH);  Amax (ÄthOH) 275 nm (E = 6.450),  Inflexion bei 235 nm (a = 13.600);  z (CDCl3) 4,20 (C7-H,  Doppeldoublett, J 5 und 9 Hz),  5,07 (C(6)-H, Doublett, J 5 Hz),  5,72 (-CH2Br Singulett), und  6,39 und 6,64 (C(2)-CH2, AB-Quartett, JAB 18 Hz);  RF = 0,6 (Kieselgel GF254,  Äthylacetat : Benzol = 1 : 5)  Analyse: C21H23BrN204S2 = 583,5  ber.: C 55,6 H 4,0 Br 13,7 N 4,8 S 11,0 0/0  gef.:

   C 55,0 H 4,1 Br 13,1 N 4,3 S 11,0 0/0  (b) Eine Lösung von       Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ss-(2-thienyl-          acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     (550 mg, 1,02 mMol) in Aceton (50 ml) wurde mit  einer Lösung von Lithiumbromid (600 mg, ca. 8 mMol)  in Aceton (50 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung  wurde 90 min lang zum Rückfluss erwärmt, auf Raum  temperatur gekühlt und in Äther (75 ml) und Natrium  chloridlösung (75 ml) gegossen. Die wässerige Schicht  wurde abgetrennt und mit Äther (3 X 80 ml) extrahiert.

    Die ätherischen Lösungen wurden vereinigt, mit Wasser  (100 ml) und Natriumchloridlösung (2 X 100 ml) gewa  schen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem    Schaum     eingedampft.    Dieses Material wurde durch Fil  trieren über 0,05-0,2 mm Kieselgel (Merck) und     Eluie-          ren    mit Äthylacetat gereinigt.  



  Die Fällung aus der Äthylacetatlösung durch     Petrol,-          äther    ergab einen weissen Feststoff (145 mg, 24 0/0), F =  101-105  C;  [a]D23 = -10,7  (c = 1,0, Tetrahydrofuran);  Amax (Tettahydrofuran) 276 nm (s = 8.650);  RF = 0,6 (Kieselgel GF254,  Äthylacetat : Benzol = 1 : 5);  das Infrarotspektrum (CHBr3) und das Kernmagnetre  sonanzspektrum (CDCI3) dieses Materials waren ähnlich  jenem einer authentischen Probe der     Titelverbindung.     (c) Eine Lösung     von     Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ss-(2-thienyl  acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat  (300 mg, 0,56 mMol) in Aceton (15 ml) wurde mit  Lithiumbromid (700 mg) in Aceton (15 ml) und  N,N-Dimethylformamid (3m1) behandelt.

   Das Gemisch  wurde 90 min lang zum Rückfluss erwärmt und es  wurde weiter wie vorher beschrieben verfahren, wobei  man einen weissen Feststoff erhielt (82 mg); F = 97  C;  [a]D = -16,5  (c = 1,0, Tetrahydrofuran);  Amax (Tetrahydrofuran) 276 nm (E = 7.650);  das Kernmagnetresonanzspektrum (CDCl3) zeigte an,  dass das Material ein Gemisch (ca. 1:2) von  Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ss-(2-thienyl  acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat  [r 5,63 (-CH2C1, Singulett)] und  Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ss-(2-thienyl  acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat  [x 5,72 (-CH2Br, Singulett)] war.  



  (d) Eine Lösung von       Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ss-(2-thiemyl-          acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     (300 mg, 0,56 mMol) in N.N-Dimethylacetamid (15 ml)  wurde bei Raumtemperatur gerührt und mit einer  Lösung von Lithiumbromid (700 mg) in     N.N-Dimethyl-          acetamid    (23 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 21/2  Stunden lang gerührt, in Äther (50 ml) und Natrium  chloridlösung (50 ml) gegossen, die wässerige Schicht  wurde mit Äther (3 X 20 ml) extrahiert und die vereinig  ten Ätherlösungen wurden mit Wasser (100 ml) und  Natriumchloridlösung (2 X 50m1) gewaschen, getrocknet  (Magnesiumsulfat) und zu einem Schaum eingedampft  (216 mg).

   Die Fällung dieses Materials aus     Äthylacetat-          lösung    mit Petroläther ergab einen weissen Feststoff  (178 mg);  [a]D23 = -2  (c = 1,0, Tetrahydrofuran);  Amax (Tetrahydrofuran) 272 nm (s = 9.400);  das Kernmagnetresonanzspektrum (CDCl3) zeigte an,  dass dieses Material ein Gemisch aus (ca. 4:1)       Diphenylmethyl-3-chlormethyl-7ss-(2-          thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     [x 5,63     (-CH2C1,        Singulett)]    und       Diphenylmethyl-3-brommethyl-7ss-(2-thienyl         acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat  [z 5,72 (-CH2Br Singulett)] war.  



  <I>Beispiel 5</I>  Diphenylmethyl-7ss-(D-2-tert: butoxy       carbonyl-amino-2-phenylacetamido)-          3-chlormethylceph-3-em-4-carboxylat     Eine Lösung von  Diphenylmethyl-7ss-(D-2-tert.-butoxy       carbonylamino-2-phenylacetamido)-          3-hydroxymethylceph-3-em-4-carboxylat     (48 g) in reinem Tetrahydrofuran (320m1) mit Pyridin  (24,6m1, 4 Äquiv.) wurde während 30 Minuten in ein  kräftig gerührtes Gemisch aus Thionylchlorid (11 ml, 2  Äquiv.) und Tetrahydrofuran (320 ml) bei etwa -25  C  einlaufen gelassen. Das Gemisch wurde weitere 30  Minuten lang gerührt und dann in ln-Salzsäure (etwa  3 1) gegossen, wonach die gesamte Menge mit     Äthylace-          tat    (2 X 700m1) extrahiert wurde.

   Die Extrakte wurden  mit Wasser, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung  und mit weiteren Mengen Wasser gewaschen, getrock  net und unter Vakuum auf etwa 150 ml eingeengt.  Diese Lösung wurde in kräftig gerührten Petroläther  (Kp = 40 bis 60  C, 21) einlaufen gelassen und ergab  die Chlormethylverbindung (44 g, 89%) als amorphen  Feststoff.  



  F = 115 bis 127  C;  [a]D24 = -21,6  (c = 1,0, CHCI3);  Omas (Äth.OH) = 264 nm (a = 8040);  vmax (CHBr3) = 3425 (NH),  1788 (ss-Lactam),1720 (CO2R),  1710 und     1500        (NHC02R),     1695 und 1500 (CONH) cm-Ú;  z (CDCI3) = 3,03 (CHPh2),  ca. 3,03 (CONH, Doublett, J 9 Hz),  4,18 (C(7)-H, Doppeldoublett, J 4,5 und 9 Hz),  4,29 (CHNH, Doublett, J 7 Hz),  4,75 (CHNH, Doublett, J 7 Hz),  5,12 (C(6)-H, Doublett, J 4,5 Hz),  5,7 (CH2Cl),  6,5 und 6,72 (C(2)-CH2 AB-Quartett, J 18 Hz) und  8,6 (C(CH3)3).

    
EMI0006.0008     
  
    Analyse: <SEP> C34H34CIN306S
<tb>  ber.: <SEP> C <SEP> 63,0 <SEP> H <SEP> 5,3 <SEP> Cl <SEP> 5,4 <SEP> N <SEP> 6,5 <SEP> S <SEP> 4,95 <SEP> 0/a
<tb>  gef.: <SEP> C <SEP> 63,1 <SEP> H <SEP> 5,4 <SEP> C14,2 <SEP> N <SEP> 6,2 <SEP> S <SEP> 5,1 <SEP> 0/0       <I>Beispiel 6</I>  Diphenylmethyl 7ss-(D-2 tert: butoxy       carbonylamino-2-phenylacetamido)-          3    jodmethylceph-3-em-4-carboxylat  Eine Lösung von       Diphenylmethyl-7ss(D-2-tert.-butoxy-          carbonyl-amino        2-phenylacetamido)-          3-chlormethylceph-3-em-4-carboxylat     (43,7 g) in Aceton (250 ml( wurde mit einer Lösung  von Natriumjodid (45 g) in Aceton (250 ml) behandelt.

    Das Gemisch wurde im Dunkeln 2 Stunden lang ge  rührt, dann in verdünnte     Kochsalzlösung    (21) gegossen    und das Gesamte wurde mit Äthylacetat (2 X 500 ml) ex  trahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser, mit wässeri  ger, 10%iger Natriumthiosulfatlösung und mit weitem  Mengen Wasser gewaschen, getrocknet und unter  Vakuum auf ca. 150 ml eingedampft.  



  Diese Lösung wurde in kräftig gerührten Petroläther  (Kp = 40-60  C, 2,51) einlaufen gelassen und ergab die  Jodmethylverbindung in Form eines amorphen, creme  farbenen Feststoffes (44,4 g, 89%).  



  F = 110 bis 127  C (Zersetzung);  [alD23 = -53,5  (c = 1,0, CHCI3);  Amax (Ath.OH) = 282 nm (a = 7850);  vmax (CHBr3) = 3410 (NH),1780 (ss-Lactam),  1715 (C02R), 1700 und 1490 (NHC02R),  1688 und 1490 (CONH) cm-Ú;  z (CDCI3) = 3,02 (CHPh2),  3,15 (CONH), Doublett, J 9 Hz),  4,24 (C(7)-H, Doppeldoublett, J 4,5 und 9 Hz),  4,33 (CHNH, Doublett, J 7 Hz),  4,77 (CHNH, Doublett, J 7 Hz),  5,12 (C(6)-H, Doublett, J 4,5 Hz),  5,77 (CH2J),  6,39 und 6,7 (C(2)-CH2, AB-Quartett, J 18 Hz),  8,6 (C(CH3)3).

    
EMI0006.0016     
  
    Analyse: <SEP> C34H34JN3O6S
<tb>  ber.: <SEP> C55,2 <SEP> H4,65 <SEP> J17,2 <SEP> N5,7 <SEP> S4,350/0
<tb>  gef.: <SEP> C58,2 <SEP> H5,0 <SEP> J <SEP> 16,1 <SEP> N <SEP> 5,7 <SEP> S <SEP> 4,5 <SEP> %       <I>Beispiel 7</I>       tert.-Butyl-3-chlormethyl-7ss-2'-thienyl-          acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat     Eine Lösung von  tert.

   Butyl-3-hydroxymethyl-7ss 2'     thienyl-          acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat     (24 g) in trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran  (180 ml) mit Pyridin (18 ml, 4 Äquiv.) wurde während  40 Minuten in ein kräftig gerührtes Gemisch aus     Thio-          nylchlorid    (8,4 ml, 2 Äquiv.) und Tetrahydrofuran  (110 ml) bei etwa -25  C     einfliessen    gelassen, Das Ge  misch wurde weitere<B>30</B> Minuten lang     gerührt,    dann     in     1n     Salzsäure    (11) gegossen und das gesamte     Gemisch     wurde mit Äthylacetat extrahiert.

   Die Extrakte wurden  mit Wasser, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung  und mit weiteren Mengen Wasser gewaschen, getrock  net und unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wur  de mit Äther gewaschen und ergab die Chlormethylver  bindung (18,4 g) in Form eines kristallinen Feststoffes.  Dieses Material wurde aus einem Gemisch aus Aceton  (welches einen Anteil Äther enthielt) und     Petroläther     umkristallisiert und ergab die reine     Chlormethylverbin-          dung    (17 g) als Prismen.  



  Schmelzpunkt höher als 135   (unter allmählichem Dunkelwerden);       [alD    =     -4,2     (c = 1,9,     CHCls);          z.$=        (Äth.OH)    = 266 nm     (s    =     7900);         vmax (CHBr3) = 3460 (NH),1790 (ss-Lactam),  1722 (C02R), 1690 und 1514 (CONH) cm-Ú;  x (CDCl3) = 3,32 (NH, Doublett, J 9 Hz),  4,20 (C(7)-H, Doppeldoublett, J 9 und 4,5 Hz),  5,07 (C(6)-H, Doublett, J 4,5 Hz),  5,47 und 5,61(CH2C1, AB-Quartett, J 12 Hz),  6,20 (CH2CONH),  6,36 und 6,62 (C(2)-CH2, AB-Quartett, J 18 Hz) und  8,50 (C(CH3)3).

    
EMI0007.0000     
  
    Analyse: <SEP> C18H21C1N204S2
<tb>  ber.: <SEP> C50,4 <SEP> H4,9 <SEP> C18,3 <SEP> N6,5 <SEP> S <SEP> 14,95 <SEP> %
<tb>  gef.: <SEP> C <SEP> 50,2 <SEP> H <SEP> 4,85 <SEP> Cl <SEP> 7,8 <SEP> N <SEP> 6,3 <SEP> S <SEP> 14,8 <SEP> 0/0       <I>Beispiel 8</I>  tert.-Butyl-3-jodmethyl-7ss-2'-thienyl  acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat  Eine Lösung von  tert:     Butyl-3-chlormethyl-7ss-2'-thienyl-          acetamidoceph-3-em-4-carboxylat     (8,58 g) in Aceton (50m1) wurde mit einer Lösung von  Natriumjodid (9 g) in Aceton (50 ml) behandelt und das  Gemisch wurde im Dunkeln bei 20  C 2 Stunden lang  gerührt. Das Gemisch wurde in gesättigte Kochsalzlö  sung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert.

   Der Ex  trakt wurde rasch mit 10%iger, wässeriger     Natriumthio-          sulfatlösung    und Wasser gewaschen, getrocknet und un  ter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit  Äther gewaschen und ergab die Jodmethylverbindung  (6,86g) in Form von blassgelben Prismen.  



  F = 123 bis 127  C     (Zersetzung);     [a]D23 = -60  (c = 1,0, CHCl3);  amax (Äth.OH) = 288 nm (a = 7750);  vmax (CHBr3) = 3478 (NH), 1791(ss-Lactam),  1722 (C02R),1690 und 1516 (CONH);  z (CDCI3) = 3;04 (NH, Doublett, J 9 Hz),  4,27 (C(7)-H, Doppeldoublett, J 9 und 4,5 Hz),  5,07 (C(6-H, Doublett, J 4,5 Hz),  5,66 (CH2J, Singulett),  6,17 (CH2CONH),  6,6 und 6,27 (C(2)-CH2 AB-Quartett, J 18 Hz) und  8,46 (C(CH3)3).

    
EMI0007.0006     
  
    Analyse: <SEP> C18H21JN204S2
<tb>  ber.: <SEP> C <SEP> 41,5 <SEP> H <SEP> 4,05 <SEP> N <SEP> 5,4 <SEP> S <SEP> 12,3 <SEP> 0/0
<tb>  gef.: <SEP> C <SEP> 42,2 <SEP> H <SEP> 4,2 <SEP> N <SEP> 5,5 <SEP> S <SEP> 12,6 <SEP> 0/0       <I>Beispiel 9</I>  Methyl-3-brommethyl-7ss-phenylacet  amidoceph-3-em-4-carboxylat  Eine Lösung von  Methyl-3-hydroxymethyl-7ss-phenylacet  amido-ceph-3-em-4-carboxylat  (750 mg), 2,07 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran  (20 ml) wurde mit Calciumcarbonat (250 mg) verrührt  und auf -10  C gekühlt, Diesem Gemisch wurde eine  Lösung von Phosphortribromid (0,25 ml, 713, mg, 2,57    mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (0,5m1) zuge  setzt.

   Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang ge  rührt, wobei die Temperatur auf Raumtemperatur an  steigen gelassen wurde; hierauf wurde es mit einem glei  chen Volumen Chloroform verdünnt und durch eine  Kolonne von Kieselgel G (nach Stahl; Merck, 50 g) lau  fen gelassen und mit einem Gemisch aus Chloroform  und Tetrahydrofuran (1:1) eluiert. Fraktionen von  15 ml wurden gesammelt. Die Fraktionen 3 bis 6 wur  den vereinigt und eingedampft und ergaben eine halb  kristalline, gelbe Paste, die aus einem Gemisch von  Äthylacetat und Petroläther (Kp = 60 bis 80  C) umkri  stallisiert wurde und blassgelbe Nadeln der Titelverbin  dung ergab (117 mg, 13%).  



  F = 123-125  C (Zersetzung);  [all) = -34  (c = 1,04, CHCI3)  imax (Äth.OH) = 275 nm (E i *lm = 144);  vmax (Nujol) = 1779 (Acetidin-2-on),  1718 (C02R),1654 und 1526 (CONH) cm-Ú;  z (CDCI3) = 5,49 und 5,72  (AB-Quartett, J = 11 Hz; -CH2Br).  Umkristallisieren einer Probe dieser Verbindung asu  einem Lösungsmittelgermisch aus Äthylacetat, Äther und  Petroläther ergab blass strohgelbe Nadeln.  



  F = 128-130  C (Zersetzung);  Amax (Äth.OH) = 275 nm (E 1 Vm = 145,a = 6160).  Analyse: C17H17BrN204S (MG = 425,3)  ber.: C 48,0 H 4,0 Br 18,8 N 6,6 S 7,5 0/0  gef.: C 48,5 H 4,2 Br 17,8 N 6,3 S 7,4 0/0  <I>Beispiel 10</I>  tert.-Butyl-3-brommethyl-7ss-(2-thienyl  acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat  Eine Lösung von  tert.-Butyl-3-hydroxymethyl-7ss-(2-thienyl  acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat  (10 g, 0,024 Mol) in trockenem Tetrahydrofuran  (130 ml) wurde mit Calciumcarbonat (5 g) behandelt.  Das Gemisch wurde bei etwa -30  C gerührt und trop  fenweise während 20 Minuten mit Phosphortribromid  (4,55 ml, 1,5 Äquiv.) behandelt. Nach 1 Stunde bei etwa  -30  C wurde das Gemisch in ein kräftig gerührtes Ge  misch aus Äthylacetat, gesättigter Kochsalzlösung und  Wasser (1:1:1, 600 ml) hinein filtriert.

   Die organische  Schicht wurde abgetrennt und 45     Minuten    lang mit ge  sättigter Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und Wasser  (60 ml) verrührt, hierauf mit Wasser und Kochsalzlö  sung gewaschen und tetrocknet. Die trockene Lösung       wurd    mit einer geringen Menge Aktivkohle behandelt  und durch     Kieselgur    filtriert und das Filtrat wurde unter  Vakuum eingeengt, bis die Kristallisation des Produktes  einsetzte.

   Filtrieren dieses Gemisches ergab den     Brom-          methylester        (6,06        g,        52,6%)        in        Form        von        Prismen.         F =     122--128     C     (Zersetzung);     [&alpha;]D17 = -34,3  (c = 1,5, CHCl3);  yInflex.

   (Äth.OH) = ca. 268 nm (e = 4400);  vmax (CHBr3) = 3412 (N11),1778 (ss-Lactam),  1712 (CO2R),1680 und 1505 (CONH) cm-1;  z (CDCl3) = 3,45 (N11, Doublett, J 9 Hz),  4,20 (C(7)-H, Doppeldoublett, J 5 und 9 Hz),  5,05 (C(6)-H, Doublett, J 5 Hz),  5,63 (CH2Bu),  6,19 (CH2CO),  6,29 und 6,65  AB-Quartett, JAB = 18 Hz) und  8,48 (tert.-Butyl).

    
EMI0008.0002     
  
    Analyse: <SEP> C18H21BrN2O4S2
<tb>  ber.: <SEP> C45,65 <SEP> H4,5 <SEP> Br <SEP> 16,85 <SEP> N5,9 <SEP> S <SEP> 13,5 <SEP> %
<tb>  gef.: <SEP> C45,8 <SEP> H4,5 <SEP> Br <SEP> 16,8 <SEP> N5,9 <SEP> S <SEP> 13,3 <SEP> %       <I>Beispiel 11</I>       tert.-Butyl-3-brommethyl-7ss-(D-2'-          tert        butoxy-carbonylamino-2'-phenyl-          acetamido)-ceph-3-em-4-carboxylat     Eine Lösung von  tert.-Butyl-7ss-(D.-2'-tert.-butoxycarbonyl       amino-2'-phenylacetamido)-          3-hydroxymethylceph-3-em-4-carboxylat     (8,6 g, etwa 18,5 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran  (100 ml) wurde mit Calciumcarbonat (5,0 g) behandelt.

    Das Gemisch wurde bei etwa -30  C     gerührt    und wäh  rend 15 Minuten tropfenweise mit Phosphortribromid  (2,37 ml 1,T Äquiv.) versetzt. Nach 30 Minuten bei etwa  -30  C wurde das Gemisch mit Äther (etwa 200 ml)  verdünnt und mit     Kochsalzlösung    (300 ml) gewaschen.  Die organische Phase wurde 20 Minuten lang mit gesät  tigter Natriumbicarbonatlösung (200 m1) und Wasser  (etwa 60 ml) kräftig     verrührt,    mit Wasser und Koch  salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum  eingedampft. Der zurückgebliebene gelbe Schaum  wurde in Äther gelöst und durch eine kurze Kolonne von  Kieselgel (Merck) filtriert, um polare Verunreinigungen  zu entfernen.

   Verdampfen des Äthers unter Vakuum er  gab den rohen Brommethylester (5,1 g, 47%) als     blass-          gelben    Schaum.  



  [&alpha;]D20 = -4.,2' (c = 1,5, CHCl3);  Amax (Äth.OH) = 270 um (E = 5995);  vmax (CHBr3) = 3440 (N11),1790 (ss-Lactam),  1718 (CO2R), 1698 und 1510 (CONH) cm-1;  z (CDCl3) = 2,64 (Phenyl),  3,06 (CONH, Doublett, J 9 Hz),  4,19 (C(7)-H; Doppeldoublett, J 5 und 9 Hz),  4,3 (CHNH, Doublett, J 7 Hz),  4,76 (CHNH, Doublett, J 7 Hz),  5,09 (C(6)-H, Doublett, J 5 Hz),  5,66 (CH2Br),    6,4 und 6,68 (C(2)-CH2,  AB-Quartett, JAB = 18 Hz),  8,46 und 8,58 (tert.-Butyl),  8,8 (Äther ca.1/6 Mol).  
EMI0008.0014     
  
    Analyse: <SEP> C25H32BrN3O6S <SEP> . <SEP> 1/6 <SEP> C41110 <SEP> . <SEP> O
<tb>  ber.: <SEP> C <SEP> 51,8 <SEP> H <SEP> 5,55 <SEP> Br <SEP> 13,4 <SEP> N <SEP> 7,05 <SEP> S <SEP> 5,4 <SEP> %
<tb>  gef.: <SEP> C <SEP> 52,45 <SEP> H <SEP> 5,77 <SEP> Br <SEP> 11,3 <SEP> N <SEP> 7,2 <SEP> S <SEP> 5,6 <SEP> %       <I>Beispiel 12</I>  tert.

   Butyl-7ss-(D-2-tert.-butoxy       carbonylamino-2-phenylacetamido)-          3-jodmethylceph-3-em-4-carboxylat     Eine Lösung von  tert.-Butyl-7ss-(D-2-tert.-butoxy       carbonyl-amino-2-phenylacetamido)-          3-chlormethylceph-3-em-4-carboxylat     (7,26 g, 13,5 mMol) und Natriumjodid (6,7g, 45  mMol, 3,3 Äquiv.) in Aceton (80 ml) wurde im Dunkeln  2 Stunden lang     gerührt.    Die Lösung wurde in Kochsalz  lösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die organi  sche Schicht wurde mix 10 %iger     Natriumthiosulfatlö-          sung,    Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrock  net und eingedampft und ergab einen Schaum. Der  Schaum wurde mit Petroläther verrieben.  



  vmax (Äthanol) = 288 nm (a = 8700);  vmax (CHBr3) = 3410 (N11,1780 (ss-Lactam),  1715 (CO2R), 1705 und 1510 (NHCO2R),  1690 und 1495 (CONH) cm-1;  z (100 MHz; CDCl3) = 2,63 (511, s; Ph),  3,1(1H, d. J 9 Hz; CONH-C(7),  4,22 (111, dd, J 5 und 9 Hz; C(7)-H),  4,3 (111, d, J 7 Hz; NHCH),  4,78 (111, d, J 7 Hz; CHNH),  5,1(1H, d, J 5 Hz; C(6)-H),  5,68 (211, s; CH2J),  6,35 und 6,65 (211, AB-q, J 18 Hz; C(2)-CH2),  8,45 (911, s; 4 CO2But),  8,6 (911, s; NHCO2But).

    
EMI0008.0022     
  
    Analyse: <SEP> C25H32JN3O6S
<tb>  ber.: <SEP> C <SEP> 47,7 <SEP> H <SEP> 5,14 <SEP> J <SEP> 20,2 <SEP> N <SEP> 6,7 <SEP> S <SEP> 5,1 <SEP> %
<tb>  gef.: <SEP> C <SEP> 49,1 <SEP> H <SEP> 5,3 <SEP> J <SEP> 16,3 <SEP> N <SEP> 6,5 <SEP> S <SEP> 5,6 <SEP> %       <I>Beispiel 13</I>  Methyl-3-chlormethyl-7ss-phenyl  acetamidoceph-3-em-4-carboxylat  Eine Lösung von  Methyl-3-hydroxymethyl-7ss-phenyl  acetamidoceph-3-em-4-carboxylat  (362,4 mg, 1 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml), wel  ches Pyridin (80 mg, 1 mMol) enthielt, wurde auf  -10  C gekühlt und     gerührt,    während eine Lösung von  Thionylchlorid (120mg, 1 mMol) in Tetrahydrofuran  (5 ml) zugesetzt wurde.

   In dem Gemisch wurde die       Temperatur    während 30 Minuten auf etwa 25  C an  steigen gelassen, dann wurde das Gemisch filtriert und  zu einem rotbraunen öl eingedampft, welches an     Silica-          gel        chromatographiert    und mit einem Gemisch aus      Chloroform und Äthylacetat (2:1) eluiert wurde. Die  Titelverbindung wurde in Form von blassgelben Nadeln  (156,3 mg, 0,41 mMol, 41%) erhalten.  



  F = 155-157  C;  [&alpha;]D = 0  (CHCl3);  Amax (35532) = 266 nm (E i /m = 198);  vmax = 3390 (NH),1770 (Acetidin-2-on),  1710 (COOR), 1650 und 1515 (CONH) cm-1;  z (CDCl3) = 2,71 (5-Proton Singulett, C6H5),  3,45 (1-Proton-Doublett, J 9 Ih, NH),  4,18 (1-Proton Doppeldoublett,  J 9 und 4,5 Hz, C(7)H),  5,07 (1-Proton Doublett, J 4,5 Hz, C(6)-H),  5,41 und 5,62 (2 Proton AB     Quartett,     J 12 Hz, CH2Cl),  6,15 (3-Proton Singulett, CO2CH3),  6,39 (2-Proton Singulett, PhCH2),  6,30 und 6,68 (2-Proton AB-Quartett,  J 18 Hz,     C2        H2).       Umkristallisieren des Produktes aus einem Gemisch  aus Äthylacetat und Petroläther ergab eine Probe für  die Analyse.

    
EMI0009.0003     
  
     Beispiel 14  tert.-Butyl-7ss-(D-2-tert.-butoxycarbonyl  amino-2-phenylacetamido)-3-chlor  methylceph-3-em-4-carboxylat  Eine Lösung von  tert:     Butyl-7ss-(D-2-tert.-butoxycarbonyl-          amino-2-phenylacetamido)-3-hydroxy     methylceph-3-em-4-carboxylat  (17,5 g, 0,034 Mol) in reinem Tetrahydrofuran  (135 ml) mit Pyridin (10,9 ml, 0,135 Mol) wurde wäh  rend 40 Minuten einer kräftig     gerührten    Lösung von  Thionylchlorid (4,85 ml, 0,068 Mol) in reinem     Tetrahy-          drofuran    (100 ml) bei -25  C zugesetzt. Nach insgesamt  55     Minuten    Rühren wurde das Gemisch in 1n Salz  säure, die Natriumchlorid enthielt, gegossen.

   Die wässe  rige Phase wurde mit Äthylacetat (2 X 300 ml) extrahiert  und die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser, mit  wässeriger Natriumbicarbonatlösung und mit weiteren       Anteilen        Wasser        gewaschen,        hierauf    getrocknet und un  ter Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes  in Äthylacetat wurde in Petroläther (Kp = 40 bis 60  C)  einlaufen gelassen und ergab das rohe Chlormethylderi  vat (12 g). Eindampfen der Petrolätherlösung ergab  eine reinere Probe (2,57 g). Das rohe Produkt wurde  mit Äther     extrahiert    und die Ätherlösung wurde filtriert    und in Petroläther einlaufen gelassen, sodass sich eine  zweite reinere Probe ergab.

   Die reinsten Proben wurden  vereinigt und ergaben das Chlormethylderivat (14,07 g,  77,5%) in Form eines amorphen Feststoffes.  



  F = 106-110  C (Zersetzung);  [a] = -24,2  (CHCl3);       A.    = 265     nm        (E    = 6800);  ymax (frs) = 3410 (NH), 1780 (ss-Lactam),  1716 (CO2R), 1706 und 1510 (NHCO2R),  1590 und 1495 (CONH) cm-1;  a (CDCl3) = 2,63 (Ph),  3,07 (CONH, d, J 9 Hz),  4,19 (C(,)- H, dd, J 4,5 und 9 Hz),  4,29 (NHCH, d, J 7 Hz),  4,78 (NHCH, d, J 7 Hz),  5,11(C(6)-H, d, J 4,5 Hz),  5,59 (CH2C 1, s),  6,42 und 6,69 (C(2)-CH2 ,AB-q, JAB 18 Hz),  8,44 und 8,59 (tert. Butyl).

    
EMI0009.0018     
  
    Analyse: <SEP> C25H32ClN3O6S
<tb>  ber.: <SEP> C55,8 <SEP> H <SEP> 6,O <SEP> N <SEP> 7,8 <SEP> %
<tb>  gef.: <SEP> <B>C56,2 <SEP> H6,2</B> <SEP> N <SEP> 7,7 <SEP> %            Biologische        Ergebnisse    von     gemäss    den     Beispielen    her  gestellten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle  enthalten.  
EMI0009.0023

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II EMI0010.0000 worin R eine Acylgruppe der Formel Ru(CH2)nCO-, in der Ru für eine Aryl-, Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe steht, n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, sowie von Salzen und Estern solcher Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I EMI0010.0007 oder deren Salz oder Ester mit einem entsprechenden Halogenierungsmittel umsetzt. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man den Diphenylmethylester der Ver bindung der Formel I verwendet. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine erhaltene 3-Chlor- oder 3-Brommethylverbindung mit einem Alkalimetalljodid, z. B. mit Natriumjodid, in die entsprechende Jodmethyl- verbindung überführt. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Halogenierungsmittel Thionyl- chlorid verwendet. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Halogenierungsmittel ein Säure chlorid verwendet. 5.
    Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Säurechlorid ein N,N-Dial- kylchlorsulfinamid oder ein N,N-Diarylchlorsulfinamid verwendet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Halogenierungsmittel ein Säure bromid verwendet. 7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man als Halogenierungsmittel Phosphor- tribromid in Anwesenheit von Pyridin verwendet.
    <I>Anmerkung des</I> Eidg. <I>Amtes für geistiges Eigentum:</I> Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert,
    dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.
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