Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolderivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydrocarbazolderivaten und deren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss herzustellenden Verbindun gen sind 3-(N=B)-9-R-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole der Formel
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In dieser Formel bedeutet N=B einen Rest NHR', NR'R" oder NH-Y-NR'R", wobei R' und R" für nied rig-Alkyl, Phenyl- niedrig-alkyl steht, oder R' und R" zusammen mit dem Stickstoff einen heterocyclischen Ring bilden, wie Morpholino, Thiomorpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Piperazino, N-Niederalkylpiperazino oder N-Phenylpiperazino und Y für Niederalkylen steht. R bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylnideralkyl, Niederalkenyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkanoyloxyniederalkyl, Phenylcarbonyloxyniederalkyl, Carboxyniederalkyl, Niederalkoxycarbonylniederalkyl, Phenylniederalkoxycarbonylniederalkyl, oder Y-N-R'R", wobei Y, R' und R" die vorstehend angegebenen Bedeutun gen besitzen.
Q bedeutet Wasserstoff oder 1-4 Substituenten.
Die Verbindungen der Formel I in Form der freien Base können durch Umsetzung dieser Base mit einer Säure in das Säureadditionssalz überführt werden. Um gekehrt können die freien Basen aus den Säureaddi tionssalzen auf übliche Weise regeneriert werden, d. h. durch Behandeln der Salze mit starken wässrigen Basen, beispielsweise Alkalimetallhydroxyd, Alkalime- tallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten. Die so regenierten Basen können dann mit derselben oder einer verschiedenen Säure umgesetzt werden, um wie der dasselbe oder ein verschiedenes Säureadditionssalz zu ergeben.
Auf diese Weise sind die neuen Basen und alle ihre Säureadditionssalze leicht ineinander über- \führbar.
Es ist so festzustellen, dass die Formel I nicht nur die strukturelle Konfiguration der Basen der Formel I darstellt, sondern auch die strukturelle Gesamtheit aller Verbindungen der Formel I, sei es in Form der freien Basen oder in Form der Säureadditionssalze die ser Basen, bedeutet. Es wurde gefunden, dass die Basen und ihre Säureadditionssalze aufgrund dieser ge meinsamen strukturellen Art pharmakodynamische Aktivität vom nachstehend ausführlicher beschriebenen Typ aufweisen.
Diese bei ihnen vorhandene pharmako- dynamische Aktivität kann in brauchbarer Form für pharmazeutische Zwecke verwendet werden, indem die freien Basen selbst oder die Säureadditionssalze ver wendet werden, die aus pharmazeutisch verträglichen Säuren, d. h. Säuren, deren Anionen bei wirksamen Dosen der Salze gegenüber dem Organismus des Lebe wesens unschädlich sind, gebildet werden, so dass die guten Eigenschaften, die bei der gemeinsamen struktu- rellen, durch die freien Basen dargestellten Art vorhan den sind, durch die den Anionen zuzuschreibenden Nebeneffekte nicht beeinträchtigt werden.
Bei der Anwendung dieser pharmakodynamischen Aktivität der erfindungsgemässen Salze sind natürlich pharmazeutisch verträgliche Salze bevorzugt. Wenn auch Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität oder Fehlen von kristallinem Charakter einige besondere Salzarten bei einer gegebenen pharmazeutischen Anwendung zur Verwendung als solche ungeeignet oder wenig er wünscht machen, können doch die wasserlöslichen oder toxischen Salze in die entsprechenden pharmazeu tisch verträglichen Basen umgewandelt werden durch Zersetzung des Salzes mit wässriger Base, wie vorste hend angegeben,
oder alternativ können sie durch dop pelte Zersetzungsreaktionen bezüglich des Anions, bei spielsweise durch lonenaustauschverfahren, in irgend ein gewünschtes pharmazeutisch verträgliches Säuread ditionssalz überführt werden.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäss herge stellten Salze ausser ihrer Brauchbarkeit bei pharma zeutischen Anwendungen nützlich als Derivate zur Charakterisierung oder Identifizierung der freien Basen oder bei Isolierungs- oder Reinigungsverfahren. Wie alle Säureadditionssalze, können solche Charakterisie- rungs- oder Reinigungs-Salzderivate gewünschtenfalls zur Regenerierung der pharmazeutisch verträglichen freien Basen verwendet werden durch Reaktion der Salze mit wässriger Base, oder alternativ können sie beispielsweise durch Ionenaustauschverfahren in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz über führt werden.
Es ist aus dem Vorstehenden ersichtlich, dass alle Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhaltenen Basen brauchbare und wertvolle Verbindungen sind, ohne Rücksicht auf Erwägungen der Löslichkeit, Toxi zität, physikalischen Form und dgl.
Das neue Merkmal der erfindungsgemäss erhalte nen Verbindungen beruht also auf dem Begriff der Basen und kationischen Formen der neuen 3-(N=B)-9-R-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole und nicht auf irgendeinem besonderen sauren Rest oder Säureanion, die mit den Salzformen der erfin- dungsgemäss erhaltenen Verbindungen assoziiert sind; vielmehr sind die Säurereste oder Anionen, die in den Salzformen assoziiert sein können, selbst weder neu noch kritisch und können daher irgendein Säureanion sein, die zur Salzbildung mit Basen im Stande ist.
Tat sächlich besitzt die Basenform oder die wasserlösliche Säureadditionssalzform der erfindungsgemäss herge stellten Verbindungen in wässrigen Lösungen ein ge meinsames protonisiertes Kation oder Ammoniumion.
Die hier erwähnten Säureadditionssalze können also hergestellt werden aus irgendeiner organischen oder anorganischen Säure (einschliesslich organischen Säuren mit anorganischer Gruppe) oder Organometall- säure, wie beispielsweise organischen Mono- und Poly- carbonsäuren, wie sie beispielsweise in Beilsteins Organische Chemie, 4.
Ausgabe, Band III, IV, IX, X, XIV, XVII, XIX, XXI, XXII und XXV, zu finden sind, aus organischen Mono- und Polysulfon- und -sul- finsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band VI, XI, XVI und XXII, zu finden sind, aus organischen Phosphon- und Phosphinsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band XI und XVI, zu finden sind, aus organischen Säuren des Arsens und Antimons, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band XVI, zu finden sind, aus organischen heterocyclischen Carbon-, Sulfon- und Sulfinsäuren, wie sie beispielsweise in Beilstein, Band XVIII, XXII und XXV, zu finden sind, aus sauren Ionenaustauschharzen und aus anorganischen Säuren irgendeines säurebildenden Elements oder Element kombination, wie sie in Mellor,
Comprehensive Trea- tise an Inorganic and Theoretical Chemistry, Long- man's, Grenn and Co., New York, N.y., Band I-XVI, zu finden sind. Zusätzlich zählen auch andere salzbil dende Verbindungen, die in ihren chemischen Eigen schaften sauer sind, die jedoch im allgemeinen nicht als Säuren im selben Sinne wie Carbon- oder Sulfon- säuren angesehen werden, zu den zahlreichen Säuren, die zur Herstellung von Säureadditionssalzen der erfin- dungsgemässen Verbindungen verwendet werden kön nen.
Eingeschlossen sind also auch beispielsweise saure phenolische Verbindungen, wie sie beispielsweise in Band VI von Beilstein zu finden sind, saure Verbin dungen mit aktivierten' oder sauren Wasserstoffato men, wie beispielsweise Pikrolonsäure oder Barbitur- säurederivate mit einem sauren Proton, wie sie bei spielsweise in Cox et a1. Medicinal Chemistry, Band IV, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1959), zu finden sind. Als salzbildende Agentien kön nen ebenfalls sogenannte Lewissäuren, bei denen ein Elektronenpaar in der äusseren Elektronenschale' fehlt, wie beispielsweise Bortrifluorid, und die mit basi schen Verbindungen, die ein freies Elektronenpaar auf weisen, unter Bildung von Salzen reagieren.
Zu typischen Säuren für die Bildung der Säuread ditionssalze gehören vorzugsweise Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Isobuttersäure, α-Mercaptopropionsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Succinamidsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoesäure (pamoic acid), Milchsäure, Glykolsäure, Glukonsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillin, Benzoesäure, 4-Methoxybenzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Anthranilsäure, 1-Naphthalincarbonsäure, Zimtsäure, Cyclohexancarbonsäure, Mandelsäure, Tropasäure, Krotonsäure, Acetylendicarbonsäure, Sorbinsäure, Brenzscl-leimsäure, Cholsäure, Pyrencarbonsäure,
2-Pyridincarbonsäure, 3-Indolessigsäure, Chinasäure, Sulfamidsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isäthionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfinsäure, Butylarsinsäure, Diäthylphosphinsäure, p-Aminophenylarsinsäure, Phenylantimonsäure, Phenylphosphinigesäure, Methanphosphonigsäure, Phenylphosphinsäure, saure Harze, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Cyanwasserstoffsäure, Phosphorwolframsäure, Molybdänsäure, Phosphormolybdänsäure, Pyrophosphorsäure, Arsensäure, Pikrinsäure, Pikrolonsäure, Barbitursäure, Bortrifluorid und ähnliche.
Die Säureadditionssalze können hergestellt werden entweder durch Auflösen der freien Base in einer wäss- rigen Lösung, die die jeweilige Säure enthält, und Iso lieren des Salzes durch Eindampfen der Lösung oder durch Umsetzen der freiem. Base und Säure in, einem: organischen Lösungsmittel, wobei sich das Salz direkt abscheidet oder durch Konzentrieren der Lösung erhal ten werden kann.
Die quaternären Ammoniumsalze der Verbindun gen der Formel 1 erhält man z. B. durch Zugabe von Estern starker Säuren zu der freien Basenform der Verbindungen, wobei die Ester ein Molekulargewicht von weniger als etwa 300 aufweisen. Zu einer bevor zugten Esterklasse gehören Alkyl-, Alkenyl- und Phe- nyl-niedrig-alkyl-Ester starker anorganischer Säuren oder organischer Sulfonsäuren einschliesslich Verbin dungen wie Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Propylchlorid, Allylchlorid, Allylbromid, Methylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Methyl-p-toluolsulfonat, Benzylchlorid, Benzylbromid und substituierte Benzylhalogenide, beispielsweise p-Chlorbenzylchlorid, 3,4-Dichlorbenzylchlorid, 2,3,4,5,6-Pentachlorbenzylchlorid, 4-Nitrobenzylchlorid,
4-Methoxybenzylchlorid und ähnliche.
Die quaternären Ammoniumsalze werden beispiels weise durch Vermischen der freien Base und dem Ester einer starken Säure in einem inerten Lösungsmit tel hergestellt. Zur Erleichterung der Reaktion kann Erwärmen angewendet werden, obwohl gewöhnlich die Salzbildung leicht bei Raumtemperatur erfolgt. Das quaternäre Ammoniumsalz scheidet sich direkt ab oder kann durch Konzentrieren der Lösung erhalten wer den.
Da bei den Säureadditionssalzen Wasserunlöslich- keit, hohe Toxizität oder das Fehlen kristalliner Eigen schaften einige quaternäre Ammoniumsalzarten bei einer gegebenen pharmazeutischen Anwendung für die Verwendung als solche ungeeignet oder wenig er wünscht machen können, lassen sich die wasserunlös lichen oder toxischen Salze durch doppelte Zerset zungsreaktionen bezüglich des Anions, beispielsweise durch Ionenaustauschverfahren in die entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salze überführen.
Wenn das Anion des ursprünglichen quaternären Salzes ein wasserunlösliches Silbersalz bildet, kann alternativ das quaternäre Salz in wässrigem Medium mit Silberoxyd unter Bildung des entsprechenden quaternären Ammo niumhydroxyds reagieren, wobei das ursprüngliche An ion als Niederschlag entfernt wird. Die Lösung des quaternären Ammoniumhydroxyds kann dann mit irgendeiner gewünschten schwachen oder starken Säure unter Bildung eines neuen quaternären Ammoniumsal zes, indem das Anion von dem Anion des ursprüng lichen Salzes verschieden ist, neutralisiert werden. Auf diese Weise können quaternäre Ammoniumsälze gebi1- det werden, in denen das Anion von einer schwachen Säure stammt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen pharmakodynamische Eigenschaften. So besit zen alle Verbindungen entweder Antihistaminaktivität oder psychotrope Aktivität oder sie besitzen beide Eigenschaften. Die Verbindungen besitzen, wie gefun den wurde, auch analgetische Aktivität. Die jeweilige Bestimmung der biologischen Zahlenwerte für eine be sondere Verbindung bezüglich jeden Aktivitätstyp lässt sich leicht nach üblichen und pharmakologischen Un tersuchungsmethoden durchführen, ohne Erfordernis irgendwelcher ausgedehnter Versuche.
Die Verbindungen können für die Anwendung be reitet werden, indem man unter sterilen Bedingungen eine Salzform der Verbindungen in Wasser (oder bei Verwendung der freien Base in einer äquivalenten Menge einer nichttoxischen Säure) oder in einem phy siologisch verträglichen wässrigen Medium, wie einer Salzlösung, löst, und die können zur intramuskulären Injektion in Ampullen gelagert werden. Alternativ kann man sie in Form von Dosierungseinheiten, wie Tabletten oder Kapseln, zur oralen Verabreichung ent weder allein oder in Kombination mit geeigneten Hilfs- stoffen, wie Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Akaziengummi und dgl.., eingeführt werden.
Weiterhin kann man die Verbindungen zur oralen Verabreichung noch in wässrigem Alkohol, Gly kol oder Öllösungen oder öl-Wasseremulsionen auf die- selbe Weise formulieren wie übliche medizinische Sub stanzen bereitet werden.
Die Molekularstrukturen der erfindungsgemäss er haltenen Verbindungen wurden auf Grund ihres Syn theseverfahrens und Untersuchung ihrer Infrarotspek tren bestimmt und durch die Übereinstimmung zwi schen berechneten und gefundenen Werten der Ele mentaranalyse bei den jeweiligen Beispielen bestätigt.
Die neuen Verbindungen werden gemäss vorliegen der Erfindung hergestellt, indem man ein Amin der Formel HN=B III mit einem 3-(Y)-9-R-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazol der allgemeinen Formel
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umsetzt, worin X eine anionisch abspaltbare Gruppe ist, d. h. ein ersetzbarer Rest, wie organisches Sulfonyl- oxy oder Halogenid, vorzugsweise Bromid, Chlorid und Jodid.
Die organische Sulfonyloxygruppe kann die Formel Z-S02 O- besitzen, worin Z hier und in der Beschreibung ein organischer Rest ist, der eine organi sche Sulfonsäure bildet, wie niedrig-Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-niedrig-alkyl, wobei der Phenylrest gegebenenfalls beispielsweise durch eine oder mehrere niedrig-Alkylgruppen, wie Methyl, besonders wie in p-Tolyl, Halogen- und Nitrogruppen substituiert ist.
Die Umsetzung kann vorteilhaft bei erhöhten Tem peraturen im Bereich von etwa 60 C bis etwa 200 C während 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt werden. Der Druck des Systems kann innerhalb eines breiten Bereichs von normalem atmosphärischem Druck bis etwa 42,2 kg/cmê variiert werden. Im allge meinen werden die Reaktionsteilnehmer in ein Druck reaktionsgefäss beschickt und unter autogenem Druck erhitzt.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der er- findungsgemässen Verbindungen besteht darin, ein. 3-(Z-S020)-9-R-1,2,3:4-Tetrahydrocarbazol mit einem Amin der Formel HN=B in einem Druckre- aktionsgefäss bei 90-150 C 20 Stunden zu erhitzen.
Die folgende Reaktionssequenz erläutert das vor stehende Syntheseverfahren:
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Die Zwischenprodukte, 3-(Z-S02 O)-9-R-1,2,3,4-Tetrahydrocarbazole, können hergestellt werden, indem man ein Sulfonyl- chlorid der Formel Z-S02 Cl mit einem 3-Hydroxy-9-R-1,2,3,4-tetrahydrocarbazal der Formel
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in Anwesenheit eines basischen Lösungsmittels, wie z .B. Pyridin, umsetzt. Die Zwischenprodukte, 3-Hydroxy-9-R-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole (Formel IV), gehören einer bekannten Verbindungs klasse an, die nach auf diesem Bereich der Chemie üblichen Verfahren hergestellt werden.
Beispielsweise kann Phenylhydrazin mit 4-Benzoyloxycyolohexanon in Essigsäure bei Rückflusstemperatur umgesetzt werden unter Bildung von 3-Benzoyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, das dann mit einer Base zu dem entsprechenden 3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol hydrolysiert werden kann. Die 3-Hydroxy-9-R-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole, die bei der Herstellung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen Zwischenprodukte sind, können auf ähnliche Weise unter Verwendung eines 1-R-1-Phenyl- hydrazins der Formel
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hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I können nach der Herstellung nach dem vorstehend beschriebe nen Verfahren in der 9-Stellung durch Wasserstoff oder durch andere für R vorstehend, beschriebene Sub- stituenten substituiert werden.
Wenn R Wasserstoff ist, dann kann man entsprechende Gruppen in der 9-Stel- lung einführen, indem man diese Verbindungen mit einer Verbindung der Formel R-Hal, worin Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem geeigneten Lösungsmittel und in Anwesenheit einer starken Base bei erhöhten Temperaturen '/2 Stunde-8 Stunden um- setzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Dimethyl- formamid in Anwesenheit von Natriumhydrid bei 75-90' C etwa 2 Stunden durchgeführt.
Die folgende Reaktionssequenz erläutert diese Synthesestufe:
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Hier und in der übrigen Beschreibung ist festzustel len, dass der Benzolring der neuen erfindungsgemäss hergestellten Tetrahydrocarbazole der Formel I, der Benzolring der Tetrahydrocarbazolausgangsstoffe der Formeln II und IV und der Benzolring der Phenylhy drazinausgangsstoffe der Formel V irgendeine Art und Anzahl von Substituenten tragen können, wie sie durch Q in den zur Verfügung stehenden Stellungen wieder gegeben sind und wie sie in der organischen Chemie anzutreffen sind, und sie stellen bei den vorstehend aufgezeichneten Reaktionssequenzen volle Äquivalente der speziellen Tetrahydrocarbazole der Formel I,
der speziellen Tetrahydrocarbazolausgangsstoffe der For meln II und IV und der speziellen Phenylhydrazinaus gangsstoffe der Formel V dar, mit der Bedingung, dass eine ortho-Stellung der Phenylhydrazinausgangsstoffe der Formel V durch Wasserstoff substituiert sein muss. Wenn mehr als ein Substituent vorhanden ist, können diese Substituenten gleich oder verschieden sein und sie können in einer der verschiedenen Stellungskombi nationen zueinander vorliegen.
Zu solchen Substituen- ten gehören Niederalkyl, Phenylniederalky1, Niederalkylmercapto, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Halogen, Trihalogenmethyl, Nitro, Amino, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, _ Niederalkanoylamino, Phenylniederalkoxy, und ähnliche.
Die in der Beschreibung verwendeten Ausdrücke niedrig-Alkyl , niedrig- Alkanoyloxy und niedrig- Alkox-y bedeuten vorzugsweise Gruppen, die als ge- rade oder verzweigte Ketten angeordnet sein können, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, Amyl, Hexyl, Acetoxy, Propionoxy, Trime- thylacetoxy, Methoxy, Äthoxy, Isobutoxy und ähnliche.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck niedrig- Alkylen bedeutet vorzugsweise eine Gruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen mit den freien Bindungen an verschiedenen Kohlenstoffatomen und sie werden erläutert z. B. durch 1.,2-Äthylen, 1,3-Propylen, 1,2-(1-Methyläthylen), 1,4-Butylen und ähnliche.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck niedrig-Alkenyl bedeutet vorzugsweise eine Gruppe mit 3-6 Kohlenstoffatomen, die in geraden oder ver zweigten Ketten angeordnet sein können, wie z. B. Allyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl und ähnliche.
Die psychotrope Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurde mit den nachstehend beschriebenen Testmethoden bestimmt.
1a) Verhinderung der Reserpinptosis bei Mäusen Männlichen Mäusen, die nicht gefastet hatten und in Käfigen mit jeweils 8 Tieren gruppiert waren, wurde intraperitoneal (IP) das zu untersuchende Mittel inji ziert. 2 Stunden später wurde den Mäusen 2 mg/kg Reserpin (IP) injiziert.
3 Stunden nach der Reserpin- verabreichung wurde das Ausmass der Augenlidptosis festgestellt. Wenn das zu, untersuchende, Mittel, deutlich aktiv war, wurde die minimale Dosis, bei der Aktivität festzustellen war, bestimmt.
Ib) Umkehr der Reserpinptosis bei Mäusen Dieser Test ist ähnlich dem vorstehend beschriebe nen Test l a, mit der Ausnahme, dass die Mäuse zuerst Reserpin erhielten, und 3 Stunden später, als die Ptosis offensichtlich war, wurden sie mit dem zu untersuchen den Mittel behandelt. Jede Maus wurde 1/2 Stunde nach der Injektion. des Mittels bewertet.
Offensichtliche Verhaltenseffekte bei Affen und Katzen Die Tiere wurden oral (PO) mit dem zu untersu chenden Mittel behandelt und auf Verhaltensänderun gen beobachtet. Die vor Verabreichung des zu untersu chenden Mittels festgestellte offensichtliche Verhaltens form (pretest agent scored overt behavioral profile) wurde in verschiedenen Intervallen verglichen mit der offensichtlichen Verhaltensform nach Verabreichung des zu untersuchenden Mittels (post-test agent overt behavioral profile).
3.) Spontane psychomotorische Aktivität von Mäusen Der Effekt des zu untersuchenden Mittels auf die spontane Aktivität von Mäusen wurde in einem Käfig mit Photozellenzählvorrichtung für die Aktivität (pho- tocell-counter activity cage) bestimmt. 30 Minuten vor dem Einführen in den Aktivitätskäfig wurden Gruppen von jeweils 4 Mäusen oral (PO) mit gestaffelten Dosen des zu untersuchenden Mittels behandelt. Die Aktivität (psychomotorische Stimulierung oder Depression) wurde mittels eines Digitalzählers gemessen, indem während einer 30-Minuten-Periode gezählt wurde, wie oft ein auf eine Photozelle auftreffender Lichtstrahl un terbrochen wurde.
4.) Hexabarbitalpotenzierung Gruppen von 10 männlichen Mäusen wurden oral (PO) und intraperitoneal (IP) mit dem zu untersuchen den Mittel in einer Menge von 100 mg/kg und 10 mg/ kg 40 und 90 Minuten vor IP-Injizierung einer sub- hypnotischen Dosis von Natrium Hexabarbital (40 mg/ kg) behandelt. Die Mäuse wurden 10, 15 und 20 Minuten nach der Natriumhexabarbitalinjektion auf das Fehlen des Aufrichtungsreflexes untersucht. Der Test wurde als positiv angesehen, wenn die Mäuse während 1 Minute ihren Aufrichtungsreflex (righting reflex) verloren.
5.) Maximaler Elektroschock Gruppen von 10 männlichen Mäusen wurden oral (PO) und intraperitoneal (IP) mit dem zu untersuchen den Mittel in einer Menge von 100 mg/kg und 10 mg/ kg 30 und 90 Minuten vor Anwendung eines Elektro- schocks von 50 mA Wechselstrom (während 3/10 Sekunden) mittels Spiegel-Corneal-Elektroden (Spiegel Corneal electrodes) behandelt. Der Test wurde als positiv angesehen, wenn die Mäuse nicht die tonische Hinterbeinstreckungsphase beim Anfall (tonix hind-leg extension phase of the seizure) aufwiesen.
6.) Pentylentetrazol-Antagonismus Gruppen von 10 männlichen Mäusen wurden oral (PO) und intraperitoneal (IP) mit dem zu untersuchen den Mittel in einer Menge von 100 mg/kg und 10 mg/ kg 30 und 90 Minuten vor einer schnellen intravenö sen Injektion von Pentylentetrazol (50 mg/kg) behan delt. Der Test wurde als positiv angesehen, wenn die tonische Hinterbeinstreckungsphase beim Anfall blok- kiert war.
Die antihistaminische Aktivität der erfindungsge- mässen Verbindungen wurde nach folgender Testme thode bestimmt: 7.) Antihistamintestmethode Die zu untersuchenden Mittel, aufbereitet in geeig neten Konzentrationen in destilliertem Wasser oder als Suspensionen in 1% Tragant, wurden subkutan (SC) an Albinomeerschweinchen, die in Gruppen von jeweils 3 Meerschweinchen aufgeteilt waren, injiziert, und zwar 30 Minuten vor der intravenösen Verabrei chung einer Reizdosis (challenging dose) von 0,57 mg/ kg (als Base) Histamindiphosphat.
2 Gruppen von jeweils 5 Meerschweinchen dienten als Kontrollproben und diese Meerschweinchen empfingen subkutane In jektionen von 1 ml/kg 1% Tragant bzw. destilliertem Wasser 30 Minuten vor der Reizdosis von Histamin. Alle Kontrolltiere verendeten. Die Dosen, bei denen 50% der Meerschweinchen durch die zu untersuchen den Wirkstoffe geschützt wurden, wurden als die ED50 Standardfehler verzeichnet.
Die analgetische Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wurde nach folgender Testmethode be stimmt: 8.) Analgetische Aktivität Inhibierung von Phenylchinon induziertes Sich-Krümmen (writhing) bei Mäusen Das zu untersuchende Mittel wurde vor der intra- peritonealen Injektion von Phenyl-p-chinon (PPQ) subkutan verabreicht. Nach der PPQ-Behandlung wur den die Mäuse beobachtet und die Gesamtzahl von Krümmungen bei jeder Maus während bestimmter In tervalle verzeichnet. Mehr als 98% der Kontrollmäuse krümmen sich mindestens dreimal während der Beob achtungsdauer. Jedes Tier, das sich G_ zweimal krümmt, wird als geschützt angesehen.
Der Prozentsatz von geschützten Mäusen wird gegen die Dosis (30 Tiere pro Dosis) zur Bestimmung der ED50 aufgetragen (ED50 ist die Dosis, bei der 50% der Mäuse geschützt waren).
Zu Vergleichszwecken wurde die bekannte Verbin dung 3-Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazolhydrochlorid hergestellt, indem man 18,8 g 3-p-Toluolsulfonyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol mit 300 ml einer Lösung von mit Ammoniak gesättig tem Alkohol in einem Druckreaktionsgefäss bei 100-119 C 12 Stunden erhitzte. Die Mischung wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 10%iger Natriumhydroxydlösung behandelt.
Die sich ergebende freie Base wurde durch Filtrieren gesammelt und bei der Behandlung mit äthanolischem Chlorwas serstoff wurde sie in 3-Amino-1,2,3,4-tetra- hydrocarbazol-hydrochlorid überführt, das durch Filtrieren gesammelt wurde und bei 298-299 C (korr.) schmolz.
Das bekannte 3-Amino-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol war bei der Antihistamintestmethode (7) vollständig in aktiv.
Testmethode la: aktiv bei<B>30</B> mg/kg Testmethode 1b: aktiv bei lIY mg/kg Testmethode 3: aktiv bei 8 mg/kg Die folgenden Beispiele können die Erfindung erläu tern.
<I>Beispiel 1</I> 3-(Butylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Eine Mischung von 25 g 3-(p-Toluolsulfonyloxy)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol (nachstehend 3-Tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol) und 125 ml n-Butylamin wurde in einem Autoklaven bei einer Temperatur zwischen 120-140 C 20 Stun den erhitzt.
Das überschüssige Amin wurde durch De stillation im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und die Mischung mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wur den getrocknet und der Äther eingedampft, um ein. Öl zu ergeben, das beim Stehen kristallisierte. Die Kri stalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus einer Äther/Pentan-Mischung umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 8 g 3-(Butylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 110-111 C (korr.).
Das 3-Tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde hergestellt, indem man eine Mischung von 152 g 3-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 171 g Tosylchlorid in 410 ms Pyridin erwärmte. Der Feststoff, der sich abschied, wurde durch Filtrie- ren gesammelt, in Isopropanol aufgeschlämmt und fil triert, um 247 g 3-Tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol zu ergeben, F. 148-151 C. Testmethode 1b: aktiv bei 10 mg/kg <I>Beispiel 2</I> 3-(Benzylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 25 g 3-Tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 125 ml Benzylamin wurden 9,4 g 3-(Benzylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 109-115 C (korr.).
Testmethode 2: Abnahme der Bösartigkeit und Aggressivität bei Affen bei 4 mg/kg Testmethode 3: aktiv bei 300 mg/kg <I>Beispiel 3</I> 3-(Propylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 34 g 3-Tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 200 ml Propylamin wurden 9,8 g 3-(Propylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalen, F. 124-125 C (korr.).
<I>Beispiel 4</I> 3-(Dimethylamino)-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 35,5 g 6-Methyl-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 200 ml Dimethylamin wurden 1,6 g 3-(Dimethylamino)-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 116-118 C (korr.).
Testmethode 7: aktiv bei 18,5 4,7 mg/kg Das Zwischenprodukt, 6-Methyl-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, wurde hergestellt aus 63,3 g 3-Hydroxy-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 66,4 g Tosylchlorid unter Verwendung des in Bei spiel 18 für die Herstellung von 3-Tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol beschriebenen Verfahrens. Auf diese Weise wurden 59,7 g 6-Methyl-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 125-127 C.
Das oben verwendete 3-Hydroxy-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde durch Hydrolyse von 99,4 g 3-Benzoyloxy-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol mit 21 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Wasser hergestellt. Die Hydrolyse wurde durchgeführt, indem man die Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzte und das sich ergebende Öl durch Filtrierten sammelte. Auf diese Weise wurden 63 g 3-Hydroxy-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten.
Das oben verwendete 3-Benzoyloxy-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol mit 21 g Kaliumhydroxyd in 300 ml Wasser hergestellt. Die Hydrolyse wurde durchgeführt, indem man die .Reaktionsmischung 2 Stunden unter Rückfluss erhitzte und das sich ergebende Öl durch Filtrieren sammelte. Auf diese Weise wurden 63 g 3-Hydroxy-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten.
Das oben verwendete 3-Benzoyloxy-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde hergestellt, indem man 218 g 4-Benzoyloxycy- clohexanon und 110 g p-Tolylhydrazin in 800 800 ml Essigsäure unter Rückfluss erhitzte. Das feste 3-Benzoyloxy-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, das sich abschied, wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 239 g zu ergeben, F. 192-195 C.
<I>Beispiel 5</I> 3-(4-Phenyl-1-piperazinyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 5,7 g 3= Tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 2,5 g 4-Phenylpiperazin wurde 3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 230-232 C (korr.). Testmethode 3: aktiv bei 300 mg/kg Testmethode 4: aktiv bei 100 mg/kg (IP) Testmethode 6:
aktiv bei 100t mg/kg <I>Beispiel 6</I> 3-(Äthylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 25 g 3-Tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 90 g Äthylamin wurden 3 g 3-(Äthylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 128-129 C (korr.).
Testmethode 2: Zähmung bei; Affen bei. 4 mg/kg Testmethode 5: aktiv bei 100 mg/kg (PO) Testmethode 6: aktiv bei 40 mg/kg <I>Beispiel ,7</I> 3-(1-Piperidyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 1.8 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 25 g 3-Tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 100g Piperidin wurden 6,2 g 3-(1-Piperidyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 77-115 C (korr.).
Testmethode 3: aktiv bei 64 mg/kg Testmethode 4: aktiv bei 100, mg/kg (IP) Testmethode 5: aktiv bei 100 mg/kg (IP) Testmethode 6: aktiv bei 1001 mg/kg Testmethode 7: aktiv bei 3,1 0,7 mg/kg <I>Beispiel 8</I> 3-(4-Morpholinyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 34 g 3-Tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 200 g Morpholin wurden 13 g 3-(4-Morpholinyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 131-134 C (korr.).
Testmethode 3: aktiv bei 64 mg/kg Testmethode 4: aktiv bei 100 mg/kg (PO) Testmethode 5: aktiv bei 10(Y mg/kg (IP) Testmethode 6: aktiv bei 39 mg/kg <I>Beispiel. 9</I> 3-(1-Pyrrolidinyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 34 g 3-Tosyloxy-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 99 g Pyrrolidin wurden 13 g 3-(1-Pyrrolidinyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 200-205 C (korr.).
Testmethode 3: aktiv bei: 300 mg/kg Testmethode 7: aktiv bei 0,4 0,1 mg/kg <I>Beispiel 10</I> 6-Chlor-3-(dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 18 angegebenen Verfahren 'und unter Verwendung von 38 g 6-Chlor-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 250 ml Dimethylamin wurden 8,6 g 6-Chlor-3-(dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 181-184 C (korr.).
Testmethode 1a: aktiv bei 1 mg/kg Das oben verwendete 6-Chlor-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydorcarbazol wurde aus 67,7 g 6-Chlor-3-hydrocy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 59 g p-Tosylchlorid gemäss dem in Beispiel 18 be schriebenen Verfahren hergestellt. Auf diese Weise wurden 101 g 6-Chlor-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten.
Das oben erhaltene 6-Chlor-3-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde durch Hydrolyse von 24,2 g 3-Benzoyloxy-6-chlor- 1,2,3,4-tetraliydrocarbazol mit 5 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser unter An wendung des in Beispiel 21 zur Herstellung der ent sprechenden 6-Methylverbindung angegebenen Verfah rens hergestellt. Auf diese wurden 15,4 g 6-Chlor-3-hydroxy- 1,2,3,4-tetraliydrocarbazol erhalten, F. 131-133 C.
Das oben verwendete 3-Benzoyloxy-6-chlor- 1,2,3,4.tetrahydrocarbazol wurde durch Umsetzung von 14,3 g p-Chlorphenylhy- drazin und 21 g 4-Benzoyloxycyclohexanon unter An wendung des in Beispiel 21 zur Herstellung der ent sprechenden 6-Methylverbindung beschriebenen Ver fahrens hergestellt. Auf diese Weise wurden 18 g 3-Benzoyloxy-6-chlor- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 158-160 C.
<I>Beispiel 11</I> 3-(Dimethylamino)-9-methyl 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfah ren und unter Verwendung von 36,2 g 9-Methyl-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazod und 250 ml Dimethylamin wurden 9,5 g 3-(Dimethylamino)-9-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol in Form des Hydrochloridsalzes erhalten, F.>300 C.
Testmethode 1a: aktiv bei 10 mg/kg Testmethode l b: aktiv bei 10 mg/kg Testmethode 7: aktiv bei 0,6 0,1 mg/kg Das 9-Methyl-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde aus 49 g 3-Hydroxy-9-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 49 g Tosylchlorid unter Anwendung des in Bei spiel 21 für die Herstellung von 6-Methyd-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazod beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Auf diese Weise wurden 81 g 9-Methyl-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 155-157 C.
Das 3-Hydroxy-9-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde durch Hydrolyse von 9,1 g 3-Benzoyloxy-9-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazod und 1,95 g Kaliumhydroxyd in 100 ml 50%igem Ätha- no,1 unter Anwendung des in Beispiel 21 zur Herstel lung von 3-Hydroxy-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazo beschriebenen Verfahrens hergestellt. Auf diese Weise wurden 48 g 3-Hydroxy-9-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 104-106 C.
Das 3-Benzoyloxy-9-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol wurde durch Umsetzung von 34,8 g 1-Phenyl-1- methyl-hydrazin und 62 g 4-Benzoyloxycyclohexanon 'unter Anwendung des in Beispiel 21 zur Herstellung von 3-Benzoyloxy-6-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol beschriebenen Verfahrens hergestellt. Auf diese Weise wurden 71 g 3-Benzoyloxy-9-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 93-96 C.
<I>Beispiel 12</I> 9-Benzyl-3-(dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazod Gemäss dem in Beispiel 21 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 25 g 9-Benzyl-3-tosyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 50 ml Dimethylamin wurden 3,2 g 9-Benzyl-3-(dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, F. 81-83 C (korr.). Testmethode 3: aktiv bei 32 mg/kg Testmethode 7: aktiv bei 0,5 0,1 mg/kg Das 9-Benzyl-3-tosyloxy- .
1,2,3,4-tetrahydrocarbazal vom F. 150-152 C wurde durch Tosylierung von 32 g 9-Benzyl-3-hydroxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol vom F.<B><I>105-111'</I></B> C, das wiederum durch Hydrolyse von 61 g 9-Benzyl-3-benzoyloxy- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol hergestellt worden war, erhalten. Das letztgenannte vom F. 125-127 C wurde aus 23,4 g Phenylbenzylhy drazin und 22 g 4-Benzoyloxycyclohexanon hergestellt.
<I>Beispiel 13</I> 3-[2-(Diäthylamino)-äthylamino]- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 34 g 3-Tosyloxy-1.,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 200 ml 3-Diäthylaminoäthylamin wurden 11,4 g 3-[2-(Diäthylamino)-äthylamino]- 1,2,3,4-tetrahydrocar azol erhalten, F. 106-107 C (korr.).
Testmethode <B>l</B> a: aktiv bei 50 mg/kg Testmethode 3: aktiv bei. 32 mg/kg Gemäss dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und unter Ersatz des n-Butylamins durch eine äquiva lente Menge von:
a) n-Hexylamin b) 3-Phenylpropylamin c) Di-n-hexylamin d) N-Methyl-n-hexylamin e) Dibenzylamin f) N-Benzyl-N-methylamin g) Thiomorpholin h) Piperazin i) N-Methylpiperazin k) 3-Dimethylaminobutylamin 1) 2-(4-Morpholinyl)-äthylamin m) 2-(4-Thiomorpholinyl)-äthylamin n) 2-(1-Piperidinyl)-äthylamin o) 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthylamin p) 2-(1-Piperazinyl)-äthylamin q) 2-(4-Methyl-l-piperazinyl)-äthylamin r) 2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthylamin s) 2-[4-(2,6-Dimethylphenyl)- t) 2-[4-(3-Chlor-4-methylphenyl) - 1.-piperazinyl]-äthylamin u) 2-[4-(2-Methoxy-5-chlorphenyl)- 1-piperazinyl]-äthylamin v) 2-[4-Methylthiophenyl)
- 1-piperazinyl]-äthylamin w) 2-[4-(2-Butoxyphenyl)- 1-piperazinyl]-äthylamin wurden jeweils erhalten: a) 3-(n-Hexylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol b) 3-(3-Phenylpropylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazod c) 3-(Di-n-hexylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol d) 3-(N-Methyl-n-hexylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol e) 3-(Dibenzylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol f)
3-(N-Benzyl-N-methylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol g) 3-(4-Thiomorpholinyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol h) 3-(1-Piperazinyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol i) 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol j) 3-(4-Dimethylaminobutylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol k) 3-(3-Dimethylaminobutylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 1) 3-[2-(4-Morpholinyl)-äthylaminol- 1,2,3,
4-tetrahydrocarbazol m) 3-[2-(4-Thiomorpholinyl)-äthylamino]- 1,2.3,4-tetrahydrocarbazol n) 3-[2-(1-Piperidinyl)-äthylamino]- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol o) 3-[2-(1-Pyrrolidinyl)-äthylamino]- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol p) 3-[2-(1-Piperazinyl)-äthylamino]- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol q) 3-[2-(4-Methyl-1-piperazinyl)- äthylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol r) 3-[2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)- äthylamino]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol s)
3-{2-[4-(2,6-Dimethylphenyl) 1-piperazinyl]-äthylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol t) 3-{2-[4-(3-Chlor-4-methylphenyl) 1-piperazinyl]-äthylamino}- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol u) 3-{2-[4-(2-Methoxy-5-chlorphenyl) 1-piperazinyl]-äthylamino}- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol v) 3-{2-[4-(4-Methylthiophenyl) 1-piperazinyl]-äthylamino}- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol w) 3-{2-[4-(2-Butoxyphenyl#) 1-piperazinyl]-äthylamino}- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol. <I>Beispiel 14</I> 9-(p-Chlorbenzyl)
-3-(dimethylamino- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Eine Mischung von 6,7 g 3-(Dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 1,35 g Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid wurde auf einem Dampfbad erhitzt und 5 g p-Chlor- benzylchlorid in 10 ml Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Das Erwärmen wurde 2 Stunden fortge setzt, wonach die Mischung gekühlt und mit Wasser verdünnt wurde. Das Öl, das nach Dekantieren des Wassers zurückblieb, wurde in Hexan gelöst und auf einer Aluminiumoxydsäule chromatographiert.
Flüieren der Säule mit gleichen Mengen einer Äther-Hexan- Mischung ergab einen Feststoff, der durch Filtrieren gesammelt wurde. Umkristallisieren aus einer Äther/ Hexan-Mischung ergab 4,9 g 9-(p-Chlorbenzyl)-3-(dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, F. 107-108 C (korr.).
Testmethode 3: aktiv bei 300 mg/kg <I>Beispiel 15</I> 3-(Dimethylamino)-9-[2-(dimethylamino)- äthyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 14 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 6,7 g 3-(Dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, 1,35 g Natriumhydrid und 3,37 g Dimethylaminoäthyl- chlorid in 75 ml Dimethylformamid wurden 5,6 g 3-(Dimethylamino)-9-[2-(dimethylamino)- äthyl]-1,2,3,
4-tetrahydrocarbazol in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, F. 269-270' C (Zers., korr.).
Testmethode 3: aktiv bei 16 mg/kg (SC) Testmethode 7: aktiv bei 30 mg/kg <I>Beispiel 16</I> 3-(Dimethylamino)-9-[2-(3,4,5 trimethoxybenzoyloxy)-äthyl]- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 14 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 6,7 g 3-(Dimethylamino)- 11,2,3,4-tetrahydrocarbazol, 1,35 g Natriumhydrid und 8,65 g 2-Chloräthyl-3,4,5-trimethoxybenzoat wurden nach Umkristallisieren aus einer Essigsäureäthylester/Äther-Mischung 2,4 g 3-(Dimethylamino)-9-[2-(3,
4,5 trimcthoxybenzoyloxy)-äthyl]- 1,2,3,4-tetrahydrocabazol erhalten, F. 127 bis 131 C (karr.).
Testmethode 3: aktiv bei 300 mg/kg Durch Erhitzen einer Lösung von 3-(Dimethylamino)-9-[2-(3,4,5 trimethoxybenzoyloxy)-äthyl]- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol in wässrigem Äthylalkohol mit einem Überschuss an Kaliumhydroxyd bei 70' C während 1 Stunde kann ge- mäss vorliegender Erfindung 3-(Dimethylamino)-9-(2-hydroxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten werden.
<I>Beispiel 17</I> 9-Carbäthoxymethyl-3-(dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Zu einer Mischung von 6,7 g 3-(Dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol und 1,35 g Natriumhydrid in 75 ml Dimethylformamid wurden 5,2 g Äthylbromacetat gegeben und die Mi- schung 1 Stunde auf einem Dampfbad erhitzt und ge rührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt, mit Was ser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherex trakte wurden getrocknet, der Äther eingedampft und das verbleibende Öl mit ätherischer Chlorwasserstoff säure behandelt.
Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Filtrieren gesammelt und aus Isopropanol umkristalli siert und ergab 2,9 g 9-Carbäthoxy-methyl-3-(dimethylamino) 3-(Dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol in Form des Hydrochlorids, F. 242-243 C (korr.).
Testmethode 1a: aktiv bei l0mg/kg Testmethode 3: aktiv bei 30'0 mg/kg Testmethode 7: aktiv bei 0,03 0,003 mg/kg Durch Erhitzen einer Lösung von 9-Carbäthoxymethyl-3-(dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol in wässrigem Äthylalkohol mit einem Überschuss an Kaliumhydroxyd bei 70 C während 1 Stunde kann ge- mäss vorliegender Erfindung 9-Carboxymethyl-3-(dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten werden.
<I>Beispiel 18</I> 3-(Dimethylamino)-9-äthyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 14 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 6,7 g 3-(Dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, 1,35 g Natriumhydrid und 5 g Äthyljodid wurden 7 g 3-(Dimethylamino)-9-äthyl- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol erhalten, die in Form des Hydrochloridsalzes isoliert wurden, F. 292-293 C (Zers., korr.).
Testmethode l a: aktiv bei 30 mg/kg Testmethode 1b: aktiv bei 50 mg/kg Testmethode 7: aktiv bei 0,2 0,03 mg/kg <I>Beispiel 19</I> 9-Allyl-3-(dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 14 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 6,7 g 3-(Dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, 1,35 g Natriumhydrid und 4 g Allylbromid wurden 4 g 9-AVlyl-3-(dimethylamino)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol in Form des Hydrochlaridsalzes erhalten, F. 277-279' C (Zer., korr.) Testmethode 7:
aktiv bei 0,1 0,02mg/kg <I>Beispiel 20</I> 3-(Dimethylamino)-9-[3-(dimethylamino)- propyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol Gemäss dem in Beispiel 11 angegebenen Verfahren und unter Verwendung von 6,7 g 3-(Dimethylamino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol, 1,35 g Natriumhydrid und 3,6 g 3-Dimethylaminopro- pylchlorid wurden 8,5 g 3-(Dimethylamino)-9-[3-(dimethylamino)- propyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol in Form des Dihydrochloridsalzes erhalten, F. 302-305- C (Zers., korr.).
Testmethode 1 a: aktiv bei 3-0 mg/kg Testmethode 1b: aktiv bei 30 mg/kg Testmethode 7: aktiv bei 30 mg/kg Gemäss dem in Beispiel 14 beschriebenen Verfah ren und unter Ersatz des p-Chlorbenzylchlorids durch eine äquivalente Menge von:
a) n-Hexylchlorid b) 2-Phenyläthylchlorid c) 3,3-Dimethylallylbromid d) 2-Chloräthylacetat e) Benzylbromacetat f) 2-Dimethylaminopropylchlorid g) 2-(4-Morpholinyl)-äthylchlorid h) 2-(4-Thiomorpholinyl)-äthylchlorid i) 2-(1-Piperidinyl)-äthylchlorid j) 2-(1-Pyrrolidinyl)-äthylchlorid k) 2-(1-Piperazinyl)-äthylchlorid 1) 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-äthylchlorid m) 2-(4-Phenyl-1-piperazinyl)-äthylchlorid n) 4-Benzyloxybenzylchlorid o) 2,6-Dichlorbenzylbromid p) 1-Brom-3-(3-methoxyphenyl)-propan q) 2-Hydroxy-5-nitrobenzylbromid r) 4-Methylbenzylchlorid s) 2,5-Dimethylbenzylchlorid t) 2-Chloräthyl-3-(trifluormethyl)-benzoat u) 2-Cbloräthylpentafluorbenzoat v) 2-Chloräthyl-4-nitrobenzoat w) 2,6-Dichlorbenzylbromacetat x) 3,4,
5-Trimethoxybenzylbromacetat können gemäss der vorliegenden Erfindung jeweils er halten werden: a) 3-(Dimethylamino)-9-(n-hexyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol b) 3-(Dimethylamino)-9-(2-phenyläthyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol c) 3-(Dimethylamino)-9-(3,3,-dimethylallyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol d) 3-(Dimethylamino)-9-(2-acetoxyäthyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol e) 3-(Dimethylamino)-9-(carbobenzoxy- methyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol f) 3-(Dimethylamino)-9-(2-dimethylamino propyl)-1,
2,3,4-tetrahydrocarbazol g) 3-(Dimethylamino)-9-[2-(4-morpholinyl)- äthyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol h) 3-(Dimethylamino)-9-[2-(4-thio- morpholinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol i) 3-(Dimethylamino)-9-[2(1-piperidinyl)- äthyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol j) 3-(Dimethylamino)-9-[2-(1-pyrrolidinyd)- äthyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol k) 3/(Dimethylamino)-9-[2-(1-piperazinyl)- äthyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol 1) 3-(Dimethylamino)
-9-[2-(4-methyl-1- piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol m) 3-(Dimethylamino)-9-[2-(4-phenyl-1- piperazinyl)-äthyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol n) 3-(Dimethylamino)-9-(4-benzyloxybenzyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol o) 3-(Dimethylamino)-9-(2,6-dichlorbenzyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol p) 3-(Dimethylamino)-9-[3-(3-methoxy- phenyl)-1-propyl]-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol q) 3-(Dimethylamino)-9-(2-hydroxy-5- nitrobenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol r)
3-(Dimethylamino)-9-(4-methylbenzyl)- 1,2,3,4-tetrahydrocarbazol s) 3-(Dimethylamino)-9-(2,5-dimethyl- benzyl)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol t) 2-[3-(Dimethylamino)-1,2,3,4 tetrahydrocarbazol-9-yl]-äthyl- 3-(trifluormethyl)-benzoat u) 2-[3-(Dimethydamino)-1,2,3,4-tetra- hydrocarbazol-9-yl]-äthyl-pentafluorbenzoat v) 2-(3-(Dimethylamino)-1,2,3,4-tetra- hydrocarbazol-9-yl]-äthyl-4-nitrobenzoat w) 2,6-Dichlorbenzyl-3-(dimethylamino)- 1,2,3,
4-tetrahydrocarbazol-9-acetat x) 3,4,5-Trimethoxybenzyl-3-(dimethyl- amino)-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-acetat Die vorstehend angegebenen Halogenausgangs stoffe (t), (u), (v), (w) und (x) können leicht nach üblichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Alkohole mit den entsprechenden Säurehalogeniden in Anwesenheit einer Base.