Verfahren zur Herstellung neuer Guanidin-Verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I, worin R1
Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyl oder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein kann, bedeutet.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin Rt obige Bedeutung besitzt und R für eine niedere Alkylgruppe steht, mit Cyanamid umsetzt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base, beispielsweise eines Metallalkoholats wie Natrium- oder Kaliumäthylat, durchgeführt.
Praktisch geht man z.B. so vor, dass man die Verbindungen der Formel II bzw. ihre Säureadditionssalze, z.B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat usw., in Gegenwart von etwa 1 - 2 Mol Base bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel II, mit etwa 1 - 3 Äquivalenten Cyanamid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
einem niederen Alkanol wie Isopropanol, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. unter einem Stickstoffstrom, durchgeführt.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellten Guanidinverbindungen der Formel I können auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation, gereinigt werden.
Falls durch Abkühlen des Reaktionsgemisches keine spontane Kristallisation auftritt, kann das Reaktions gemisch aufgearbeitet werden, indem man es z.B. zur
Trockne verdampft und den Trockenrückstand mit etwas verdünnter Essigsäure verreibt und das Unlösliche an schliessend aus einem unter den vorliegenden Bedin gungen inerten organischen Lösungsmittel kristallisiert.
Die organischen Phasen werden abgetrennt, vereinigt, getrocknet, z.B. über Magnesiumsulfat, und das Lö sungsmittel, z.B. unter vermindertem Druck, einge dampft.
Die Verbindungen der Formel I, im folgenden kurz als neue Substanzen bezeichnet, sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung an isolierten Organen und am Ganztier durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und sollen daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere können sie als Kreislaufmittel Anwendung finden, wie z.B. aus der Coronar-dilatierenden Wirkung am isolierten Kaninchenherzen, aus der Senkung des künstlich erhöhten Blutdrucks der hypertonen Grollmann-Ratte und aus der Hemmung von Kreislaufreflex (Carotissinus-Entlastungsreflex) am narkotisierten Hund hervorgeht.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I in geeigneten Arzneiformen, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien usw., enteral oder parenteral verabreicht werden.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt und R,' eine niedere Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe, die gegebenenfalls durch einen oder zwei der folgenden Substituenten - Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe - im Phenylrest substituiert sein kann, bedeutet, können z.B.
hergestellt werden, indem man l-Amino-1,2,6,7;8,8a- -hexahydrobenz[cdXindol der Formel III, mit Verbindungen der Formel W, worin R1' obige Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel V, worin R1, obige Bedeutung besitzt, umsetzt und diese z.B. durch Reaktion mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten in die Verbindungen der Formel IIa überführt.
Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel IIb, worin R2 obige Bedeutung besitzt, können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel III mit N-Benzoylisothiocyanat oder einem Gemisch von Ammoniumrhodanid und Benzoylchlorid zur Verbindung der Formel VI, umsetzt, die Verbindung der Formel VI zur Verbindung der Formel VIL hydrolysiert und die Verbindung der Formel VII z.B. mit Alkylhalogeniden bzw. Alkylsulfaten zu den Verbindungen der Formel IIb umsetzt.
Den (1,2,6,7,8,8a - Hexahydrobenz[cd]indol-l-yl)thio- harnstoff der Formel VII kann man auch erhalten, indem man l-Amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol der Formel III mit Thioharnstoff umsetzt.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten 1 -Amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydro- benz[cd]indols der Formel III kann man l-Nitroso-l,2,- 6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol reduzieren, beispielsweise mittels Zink in Ameisensäure oder Essigsäure: das hierbei entstehende Rohprodukt kann z.B. dadurch gereinigt werden, dass man es durch Umsetzung mit Benzaldehyd in das bisher unbekannte 1-Benzyl-inden- amino-l ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol überführt u.
dieses unter sauren Bedingungen hydrolysiert.
1 - Nitroso- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd] indol kann man z.B. auch mittels eines komplexen Hydrides der Alkalimetalle, z.B. eines komplexen Aluminiumhydrides wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis (2-methoxyäthoxy)-aluminat usw., in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, bei etwa 5 - 80 reduzieren. Dieses Reaktionsgemisch wird z.B. aufgearbeitet, indem man es mit Wasser, einem niederen Alkanol usw. versetzt, die organische Phase abtrennt, den Niederschlag abfiltriert und mit einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel. z.B. einem cyclischen oder offenkettigen Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran usw., auswäscht.
Beim Eindampfen der vereinigten getrockneten Phasen verbleibt die Verbindung der Formel 111 als Rückstand.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Es ist klar, dass die C/N-Doppelbindung im Guanidinrest der Formel A nicht am Stickstoffatom in Position 2 (UPAC-Nomenklatur) fixiert ist, sondern auch zwischen dem Stickstoffatom in Position 3 oder 1 und dem Kohlenstoffatom liegen kann, soweit das Stickstoffatom in Position 3 oder 1 durch Wasserstoff substituiert ist. Nomenklatur und Formeln sind in diesem Sinne zu interpretieren.
EMI3.1
EMI4.1
Beispiel
1-(2-CyanoguanidinoJ- 1,2,6,7,8,8a-Hexahydro- benz[cindol
Eine Mischung aus 2,log Cyanamid, 4,2 g Kalium äthylat und 18,8 g N-(1,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]- indol- 1 -yl)-2-methylisothioharnstoff-hydrojodid in 200 ml Isopropanol wird 23 Stunden unter Stickstoff am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach 2stündigem Rückfluss werden weitere 2.1 g Cyanamid zugesetzt. Die Kristalle werden heiss abfiltriert und mit Wasser jodidfrei und neutral gewaschen. Aus dem eingeengten Filtrat erhält man eine 2. Fraktion. Die beiden Fraktionen werden aus Alkohol umkristallisiert.
Nach dem Trocknen am Hochvakuum 62 Stunden bei 500 erhält man
1 - (2 Cyanoguanidino) - 1 ,2,6,7,8,8a- hexahyd robenzcd] in- dol vom Smp. 247 - 2490C Zers.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(1,2,6,7,8,8a -Hexahyd robenz[cd] indol - 1 -yl)-2-methylisothioharnstoff- -hydrojodid erhält man z.B. aus einer in einem Mörser homogenisierten Mischung von 69,6g 1 -Amino- 1,2,6,7,- 8,8a-hexahydrobenz[cd]indol und 61,6 g Thioharnstoff, die in einem Sulfierkolben mit Hilfe eines auf 1900 eingestellten Ölbades erhitzt wird. Bei etwa 1600 tritt Verflüssigung ein und beginnt eine starke Gasentwicklung.
Sobald das Schäumen nachlässt, hält man die Mischung noch weitere 20 Minuten in dem 1900 heissen Ölbad.
Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit 350 ml Isopropanol versetzt und 1 Stunde vorsichtig am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Aus der heissen Lösung werden die Kristalle abgesaugt und nacheinander mit 500 ml Isopropanol, 2000 ml Wasser, 100 ml Isopropanol und 100 ml Äther gewaschen. Die Kristalle werden im Hochvakuum 16 Stunden bei 600 getrocknet; man erhält (1,2,6,7,8,8a- Hexahydrobenzkd]indol - 1 - yl)thioharnstoff vom Smp. 240 - 2580 (charakteristische IR-Banden bei 1520 und 1580cm-1).
Eine Mischung von 62,9 g des obigen Produktes und 42,6 g Methyljodid in 480 ml Isopropanol wird in einem Sulfierkolben etwa 22 Stunden bei 40- 450 gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Isopropanol und Äther gewaschen und 16 Stunden am Vakuum bei 1000 getrocknet; man erhält 1-(1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydrobenz[cd]- indol - 1 - yl) - 2- methylisothioharnstoff - hydrojodid vom Smp. 220 - 2220 Zers. (charakteristische IR-Banden bei 1620cm-1, jedoch keine oder nur noch eine schwache Bande bei 1520 cm-1).
Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Amino-1,2,- 6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Mischung von 1,87 g Quecksilber-II-chlorid, 604 ml Wasser, 147 g Zink-Staub und 128 g pulverisiertem 1 ,2,6,7,8,8a-Hexahydro- 1 -nitrosobenzlcd]indo1 wird während 105 Minuten bei 50- 550 gerührt. Hierauf lässt man bei 45 - 500 unter Kühlung und Rühren innerhalb von 30 Minuten 302 g 86%ige Ameisensäure zutropfen, rührt noch bis zum vollständigen Verschwinden der Nitrosoverbindung weiter, filtriert hierauf, bevor ein Niederschlag auszufallen beginnt, bei ca. 300 vom überschüssigen Zink ab und wäscht den Filterrückstand zuerst mit Wasser und hierauf mit wenig 2N Salzsäure nach.
Das klare Filtrat wird unter Kühlung und unter Stickstoffatmosphäre bis zur stark alkalischen Reaktion mit Natriumhydroxid versetzt und 4mal mit je 300ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei rohes 1 -Amino- 1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol als allmählich kristallisierendes Produkt zurückbleibt. Das erhaltene Rohprodukt kann direkt (wie oben beschrieben) mit Thioharnstoff umgesetzt oder auch - wie folgt gereinigt werden:
Eine siedende Lösung von 65 g des obigen Rohproduktes in 375 ml Äthanol wird unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 35 Minuten mit einer Lösung von 39,5 g Benzaldehyd in 188 ml Äthanol versetzt.
Die Mischung wird 1 Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf 0 abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit eiskaltem Äthanol gewaschen und am Hochvakuum während 15 Stunden bei 600 getrocknet; man erhält l-Benzylidenamino -1 ,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol vom Smp. 100 bis 1020.
Man suspendiert 36,7 g 1-Benzylidenamino-1,2,6,7, 8,8a.hexahydrobenz[cd]indol in 1000 ml ausgekochter 15%iger Schwefelsäure und unterwirft die Suspension einer 3stündigen Wasserdampfdestillation. Hierauf wird die schwefelsaure Lösung unter Kühlen und unter Stickstoff durch Zugabe von 165 g Natriumhydroxid alkalisch gestellt und 3mal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei kristallines 1-Amino- 1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz[cd]indol als Rückstand verbleibt.
Die Verbindung zeigt einen Sdp. von 150 - 1550/12 mm Hg und einen Smp. von 60.620 (nach Kristallisation aus Petroläther); ihr Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol unter Zusatz von ätherischer Chlorwasserstofflösung und schmilzt dann bei 190G unter Zersetzung.
Process for the production of new guanidine compounds
The present invention relates to a process for the preparation of new compounds of the formula I, in which R1
Is hydrogen, a lower alkyl group or a benzyl group which can optionally be substituted by one or two of the following substituents - halogen, a lower alkyl or alkoxy group - in the phenyl radical.
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by reacting compounds of the formula II in which Rt has the above meaning and R stands for a lower alkyl group with cyanamide.
The reaction is preferably carried out in the presence of a base, for example a metal alcoholate such as sodium or potassium ethylate.
In practice one goes e.g. so that the compounds of formula II or their acid addition salts, e.g. the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, etc., in the presence of about 1-2 moles of base based on 1 mole of a compound of formula II, with about 1-3 equivalents of cyanamide in an organic solvent inert under the reaction conditions, e.g.
a lower alkanol such as isopropanol, at an elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture. The reaction is preferably carried out in the absence of oxygen, e.g. under a stream of nitrogen.
The guanidine compounds of the formula I prepared by the process described above can be isolated in a customary manner and according to known methods, e.g. by crystallization.
If no spontaneous crystallization occurs due to cooling of the reaction mixture, the reaction mixture can be worked up, e.g. to
Evaporated dryness and the dry residue triturated with a little dilute acetic acid and the insolubles then crystallized from an organic solvent which is inert under the conditions present.
The organic phases are separated, combined, dried, e.g. via magnesium sulfate, and the solvent, e.g. under reduced pressure, evaporated.
The compounds of the formula I, hereinafter referred to for short as new substances, have not yet been described in the literature. In pharmacological testing on isolated organs and whole animals, they are characterized by diverse and highly pronounced effects and should therefore be used as medicinal products.
In particular, they can be used as circulatory agents, e.g. from the coronary dilating effect on the isolated rabbit heart, from the lowering of the artificially elevated blood pressure in the hypertonic Grollmann rat and from the inhibition of the circulatory reflex (carotid sinus relief reflex) in the anesthetized dog.
As medicaments, the new compounds of the formula I can be administered enterally or parenterally in suitable pharmaceutical forms, such as tablets, coated tablets, injection solutions, suppositories, etc.
The new starting compounds of the formula IIa, in which R2 has the above meaning and R 'denotes a lower alkyl group or a benzyl group which may optionally be substituted in the phenyl radical by one or two of the following substituents - halogen, a lower alkyl or alkoxy group, can e.g.
be prepared by adding 1-amino-1,2,6,7; 8,8a- -hexahydrobenz [cdXindole of the formula III, with compounds of the formula W, in which R1 'has the above meaning, to the compounds of the formula V, in which R1, has the above meaning, and this example converted into the compounds of the formula IIa by reaction with alkyl halides or alkyl sulfates.
The new starting compounds of the formula IIb, in which R2 has the above meaning, can be prepared by reacting the compound of the formula III with N-benzoyl isothiocyanate or a mixture of ammonium thiocyanate and benzoyl chloride to form the compound of the formula VI, and the compound of the formula VI to the compound of the formula VIL hydrolyzed and the compound of the formula VII, for example with alkyl halides or alkyl sulfates to give the compounds of formula IIb.
The (1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indol-1-yl) thiourea of the formula VII can also be obtained by adding 1-amino-1,2,6,7,8 , 8a-hexahydrobenz [cd] indole of the formula III is reacted with thiourea.
To produce the previously unknown 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole of the formula III required as a starting product, l-nitroso-1,2,6,7, Reduce 8,8a-hexahydrobenz [cd] indole, for example using zinc in formic acid or acetic acid: the resulting crude product can, for example be purified by converting it into the previously unknown 1-benzyl-indene-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole by reaction with benzaldehyde and the like.
this hydrolyzed under acidic conditions.
1-nitroso-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole can e.g. also by means of a complex hydride of the alkali metals, e.g. of a complex aluminum hydride such as lithium aluminum hydride, sodium dihydro bis (2-methoxyethoxy) aluminate, etc., in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, at about 5 - 80. This reaction mixture is e.g. worked up by adding water, a lower alkanol, etc., separating the organic phase, filtering off the precipitate and using an organic solvent which is inert under the prevailing conditions. e.g. a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, etc., washes out.
When the combined dried phases are evaporated, the compound of formula III remains as a residue.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
It is clear that the C / N double bond in the guanidine residue of the formula A is not fixed to the nitrogen atom in position 2 (UPAC nomenclature), but can also lie between the nitrogen atom in position 3 or 1 and the carbon atom, provided the nitrogen atom in Position 3 or 1 is substituted by hydrogen. Nomenclature and formulas are to be interpreted in this sense.
EMI3.1
EMI4.1
example
1- (2-cyanoguanidinoJ-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cindol
A mixture of 2, log cyanamide, 4.2 g of potassium ethylate and 18.8 g of N- (1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] - indol- 1 -yl) -2-methylisothiourea- hydroiodide in 200 ml isopropanol is refluxed for 23 hours under nitrogen. After refluxing for 2 hours, a further 2.1 g of cyanamide are added. The crystals are filtered off while hot and washed iodide-free and neutral with water. A second fraction is obtained from the concentrated filtrate. The two fractions are recrystallized from alcohol.
After drying in a high vacuum at 500 for 62 hours, one obtains
1 - (2 cyanoguanidino) - 1,2,6,7,8,8a-hexahyd robenzcd] indol of m.p. 247-2490C dec.
The 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole-1 -yl) -2-methylisothiourea- hydroiodide required as starting material is obtained e.g. from a mixture of 69.6 g of 1-amino-1,2,6,7, -8,8a-hexahydrobenz [cd] indole and 61.6 g of thiourea homogenized in a mortar, which was set in a sulphonation flask with the help of a 1900 Oil bath is heated. Liquefaction occurs around 1600 and a strong evolution of gas begins.
As soon as the foaming subsides, the mixture is kept in the 1900 hot oil bath for another 20 minutes.
After cooling, the mixture is mixed with 350 ml of isopropanol and carefully refluxed for 1 hour. The crystals are suctioned off from the hot solution and washed successively with 500 ml of isopropanol, 2000 ml of water, 100 ml of isopropanol and 100 ml of ether. The crystals are dried in a high vacuum at 600 for 16 hours; (1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenzd] indol-1-yl) thiourea of melting point 240-2580 (characteristic IR bands at 1520 and 1580 cm-1) are obtained.
A mixture of 62.9 g of the above product and 42.6 g of methyl iodide in 480 ml of isopropanol is stirred in a sulfonation flask at 40-450 for about 22 hours. The crystals are filtered off, washed with isopropanol and ether and dried in vacuo at 1000 for 16 hours; 1- (1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] - indol - 1 - yl) - 2 - methylisothiourea - hydroiodide of melting point 220-2220 dec. (characteristic IR bands at 1620 cm-1, but no or only a weak band at 1520 cm-1).
The 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole used as starting material can e.g. can be produced as follows:
A mixture of 1.87 g of mercury (II) chloride, 604 ml of water, 147 g of zinc dust and 128 g of powdered 1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1 -nitrosobenzlcd] indo1 is added for 105 minutes 50-550 stirred. Then at 45-500, with cooling and stirring, 302 g of 86% formic acid are added dropwise over the course of 30 minutes, stirring is continued until the nitroso compound has completely disappeared, then the excess zinc is filtered off at about 300 before a precipitate begins to form and washes the filter residue first with water and then with a little 2N hydrochloric acid.
Sodium hydroxide is added to the clear filtrate while cooling and under a nitrogen atmosphere until a strongly alkaline reaction occurs, and the mixture is extracted 4 times with 300 ml of ether each time. The organic phases are combined, washed with a little water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated, whereby crude 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole remains as a gradually crystallizing product. The crude product obtained can be reacted directly (as described above) with thiourea or else - purified as follows:
A boiling solution of 65 g of the above crude product in 375 ml of ethanol is mixed with a solution of 39.5 g of benzaldehyde in 188 ml of ethanol within 35 minutes while stirring and under a nitrogen atmosphere.
The mixture is refluxed for 1 hour and then cooled to 0. The precipitated crystals are filtered off, washed with ice-cold ethanol and dried in a high vacuum for 15 hours at 600; 1-benzylideneamino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole with a melting point of 100 to 1020 is obtained.
36.7 g of 1-benzylideneamino-1,2,6,7, 8,8a.hexahydrobenz [cd] indole are suspended in 1000 ml of boiled 15% strength sulfuric acid and the suspension is subjected to a 3-hour steam distillation. The sulfuric acid solution is then made alkaline by adding 165 g of sodium hydroxide while cooling and under nitrogen and extracted 3 times with 300 ml of chloroform each time. The organic phases are combined, washed with a little water, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated, crystalline 1-amino-1,2,6,7,8,8a-hexahydrobenz [cd] indole remaining as a residue.
The compound has a bp of 150-1550/12 mm Hg and a mp of 60,620 (after crystallization from petroleum ether); Its hydrochloride crystallizes from isopropanol with the addition of ethereal hydrogen chloride solution and then melts at 190G with decomposition.