Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-benzofuranol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-benzofuranol, ausgehend von m-Kresol.
2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-benzofuranol ist der Vorläufer der insektiziden Verbindung 2,3-Dihydro 2,2,4-trimethyl-7-benzofuranyl-N-methylcarbamat, die in dem USA-Patent Nr. 3 474 171 beschrieben ist.
Wie dort angegeben, kann 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl7-benzofuranol aus 4-Methylbrenzkatechin hergestellt werden, jedoch ist das Produkt unrein, da es aus einer Mischung von Isomeren besteht, die nicht leicht zu trennen sind. Vor der Entwicklung des vorliegenden Verfahrens wurden keine nennenswerten Mengen an reinem 2,2,4-Trimethylisomeren erhalten.
Vor der Entwicklung der vorliegenden Reaktionsfolge stiess man bei dem Versuch, das Endprodukt 2,3-Dihydro-2,2, 4-trimethyl-7-benzofuranol in einer anderen Form zu erhalten als der Isomerenmischung und insbesondere der Mischung mit dem Isomeren, bei dem sich die dritte Methylgruppe in 5-Stellung befindet, auf grosse Schwierigkeiten. Da das Isomere mit der dritten Methylgruppe in 4-Stellung ein Pestizid (als N Methylcarbamat) darstellt, das viel aktiver ist als das Carbamat des 5-Methylisomeren, sind die Vorteile der Herstellung einer verhältnismässig reinen 4-Methylverbindung im Hinblick auf den biologischen Wirkungsgrad pro Masseneinheit wesentlich.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) m-Kresol unter Bildung von m-Kresolacetat acetyliert, b) m-Kresolacetat zu 2-Hydroxy-4-methylacetophenon umlagert, c) 2-Hydroxy-4-methylacetophenon mit einem Methallylhalogenid unter Bildung von 2-Methallyloxy-4methylacetophenon umsetzt, d) 2-Methallyloxy-4-methylacetophenon unter Bildung von 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetylbenzofu- ran umlagert und cyclisiert, e) 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetylbenzofuran zu 2, 3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetoxybenzofuran oxydiert und f) 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetoxybenzofuran zu 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-benzofuranol hydrolysiert.
2-Hydroxy-4-methylacetophenon ist eine bekannte Verbindung und wurde von Rosenmund und Schnurr [Annalen 460, 56 (1928)] beschrieben. Es wird durch Acetylierung von m-Kresol mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, hergestellt. Das so gebildete m-Kresolacetat wird dann, zweckmässig unter wasserfreien Bedingungen mit Aluminiumchlorid als Katalysator, zu dem entsprechenden Hydroxyacetophenon umgelagert.
Der 2-Methallyläther des 4-Methylacetophenons kann durch Erhitzen von 2-Hydroxy-4-methylacetophenon mit einem Methallylhalogenid in Gegenwart eines Säureakzeptors gemäss der folgenden Gleichung hergestellt werden:
EMI1.1
Geeignete Säureakzeptoren sind Alkalimetallhydroxyde und -carbonate. Obwohl Methallylbromid und -jodid reaktiver sind, wird Methallylchlorid aus Ersparnisgründen bevorzugt. Die Umsetzung verläuft über das Phenolsalz. Gewünschtenfalls kann das Phenolsalz vor der Umsetzung mit dem Methallylhalogenid durch Umsetzung von 2-Hydroxy-4-methylacetophenon mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxyd oder -carbonat, hergestellt werden.
Die Verätherungsreaktion wird zweckmässig bei erhöhten Temperaturen, z. B. beim Siedepunkt der Reaktionsmischung, bei Atmosphärendruck oder unter Über- druck durchgeführt. Temperaturen bis zu etwa 1500 C oder höher können angewendet werden. Organische Lösungsmittel, wie Methanol, Dioxan und Dimethylformamid, können bei der Herstellung von 2-Methallyloxy-4-methylacetophenon ebenso wie Ketone mit niedrigem Molekulargewicht, wie Aceton oder Methyläthylketon, verwendet werden; die Umsetzung kann auch vorteilhaft in wässrigem Medium in einem heterogenen Reaktionssystem durchgeführt werden.
2-Methallyloxy-4-methylacetophenon kann entweder in getrennten Stufen oder praktisch in einer Stufe durch Erhitzen auf erhöhte Temperaturen, um die Umlagerung zu bewirken, und in Gegenwart eines Katalysators, um die Cyclisierung zu bewirken, gemäss der folgenden Gleichung umgelagert und cyclisiert werden:
EMI2.1
Diese Umsetzungen lassen sich leicht bei Temperaturen im Bereich von etwa 150 bis 2250 C mit einem bevorzugten Temperaturbereich von etwa 175 bis 2150 C durchführen. Bei Temperaturen, die wesentlich höher als etwa 2500 C sind, kann ein Abbau dieser organischen Verbindungen eintreten; bei Temperaturen, die wesentlich niedriger als etwa 1500 C liegen, verläuft die Reaktion für die praktische Anwendung zu langsam. Die Umlagerungsreaktion verläuft schnell und exotherm und die Cyclisierungsreaktion etwas langsamer.
Diese Umsetzungen können bei Atmosphärendruck oder auch bei etwas vermindertem Druck durchgeführt werden, so dass die Reaktionspartner und die Reaktionsprodukte bei einer etwas niedrigeren Reak tionstemperatur unter Rückfluss sieden. Obwohl hochsiedende Lösungsmittel, wie o-Dichlorbenzol, verwendet werden können, sind sie nicht notwendig; es wird bevorzugt, ohne Lösungsmittel zu arbeiten.
Im allgemeinen ist ein Katalysator nötig, um die Cyclisierung unter Bildung von 2,3-Dihydro-2,2,4-tri- methyl-7-acetylbenzofuran zu bewirken. Wirksame Katalysatoren sind saure Stoffe, wie Pyridinhydrochlorid, Phosphorsäure, Ameisensäure, Ferrichlorid und Ma gnesiumchiorid. Ausgezeichnete Ergebnisse wurden mit Katalysatoren wie Ferrichlorid und Magnesiumchlorid in einer Menge von 0,1 bis 10 und vorzugsweise etwa 1 Gew.%, bezogen auf das Methallylphenol, erhalten.
Bei der Umlagerungsreaktion braucht kein Katalysator verwendet zu werden, wenn man die Umlagerungsund Cyclisierungsstufen getrennt durchzuführen wünscht.
Die Reinigung des rohen 2,3-Dihydro-2,2,4-trime- thyl-7-acetylbenzofurans kann gewünschtenfalls durch fraktionierte Destillation nach Entfernung des Katalysators in üblicher Weise erreicht werden. Das Rohmaterial -ist jedoch genügend rein, um direkt in der nächsten Stufe verwendet zu werden.
In der nächsten Stufe der Reaktionsfolge wird 2,3 -Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetylbenzofuran in das Acetoxyderivat übergeführt, zweckmässig durch Behandlung mit einer aktiven Sauerstoff enthaltenden Verbindung gemäss folgender Gleichung:
EMI2.2
Für diese Reaktion geeignete, aktiven Sauerstoff enthaltende Verbindungen sind Peroxyde und Persäuren, beispielsweise Wasserstoffperoxyd, Perbenzoesäure und Peressigsäure. Die Umsetzung ist exotherm und wird vorzugsweise in einem Lösungsmedium durchgeführt, das von dem Oxydationsmittel nicht angegriffen wird. Die Reaktion kann durch Kühlen des Reaktionsgefässes geregelt werden.
Die letzte Stufe, nämlich die Hydrolyse, kann in üblicher Weise gemäss folgender Gleichung durchgeführt werden:
EMI2.3
Im allgemeinen erfolgt die Hydrolyse mit einer starken Base bei erhöhten Temperaturen. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in wässrigem Alkali durchgeführt. Durch Erwärmen wird die Reaktion beschleunigt.
Nach Beendigung der Hydrolyse kann das Reaktionsmedium durch Destillation eingeengt, die verbleibende Lösung mit Säure neutralisiert und das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert werden.
Das 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-benzofuranol kann durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 Acetylierung von m-Kresol zu m-Kresylacetat
Ein Kolben wurde mit 108,0 g m-Kresol und 107,9 g Essigsäureanhydrid beschickt. Es war keine Reaktion zu erkennen, bis ein Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugegeben wurde; innerhalb von Sekunden stieg die Temperatur auf 910 C. Als die exotherme Umsetzung beendet war, wurde von aussen erwärmt und die als Nebenprodukt gebildete Essigsäure und der Überschuss an Essigsäureanhydrid durch fraktionierte Destillation bei Atmosphärendruck von dem Rohprodukt bei einer End-Dampftemperatur von 2120 C getrennt. Das verbleibende Produkt wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, um Spuren Katalysator zu entfernen, und im Vakuum getrocknet. Gewicht des Endproduktes: 140 g; Reinheit gemäss Dampfphasenchromatographie: > 99 %.
Beispiel 2 Umlagerung von m-Kresylacetat zu 2-Hydro4-methylacetophenon
Eine Aufschlämmung von 12,0 g Aluminiumchlorid in 25 ml o-Dichlorbenzol wurde auf 1650 C erhitzt, und 10,0 g m-Kresylacetat wurden gleichmässig im Verlauf von 12 Minuten zugegeben. Die Entwicklung von Gas, die während der ganzen Zugabe beobachtet wurde, setzte sich fort, als die Reaktionsmischung 15 Minuten lang auf 1800 C erhitzt wurde.
Das Produkt wurde durch Wasserdampfdestillation gewonnen. Die Analyse des wasserdampfdestillierten Produkts durch Dampfphasenchromatographie (in o-Dichlorbenzol) ergab eine Ausbeute von 71 % 2-Hydroxy4-methylacetophenon. Das Produkt wurde bei 17 mm Hg Druck fraktioniert. Die bei einer Dampftemperatur von 125,5 bis 1270 C aufgefangene Fraktion war chromatographisch reines Material.
Beispiel 3 Methallylierung von 2-Hydroxy-4-methylacetophenon zu 2-Methallyloxy-4-methylacetophenon
Der Reaktionskolben wurde gründlich mit Stickstoff gespült, dann mit 100 g 2-Hydroxy-4-methylacetophenon, 160 g destilliertem Wasser und 83 g Me thallyichlorid beschickt. Die Mischung wurde auf 700 C erhitzt, und 70 g 50 %iges Natriumhydroxyd wurden innerhalb von 2 Stunden zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt, wobei die Temperatur auf 1000 C stieg. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf 500 C wurden 50 ml Hexan zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Waschwasser und die ursprüngliche wässrige Phase wurden mit Hexan extrahiert.
Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, filtriert und einer V;akuumdestillaLion bei 7 mm Hg bis etwa 1000 C unterworfen. Die Analyse des Rückstandes durch D ampfphasenchromatographie zeigte, dass der Gehalt an 2-Methallyloxy-4-methylacetophenon 79 % betrug.
Der Rückstand wurde bei 0,2 mm Hg-Druck fraktioniert, wobei man eine chromatographisch reine Fraktion erhielt, die bei Dampftemperaturen im Bereich von 106 bis 1100 C aufgefangen wurde.
Umlagerung und Cyclisierung von 2-Methallyloxy-4methylacetophenon zu 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7acetylbenzofuran
Beispiel 4
Einstufenverfahren
Das Reaktionsgefäss wurde mit 395 g 2-Methallyloxy-4-methylacetophenon und 3,95 g frischgeschmolzenem und pulverisiertem Magnesiumchlorid beschickt.
Mit einem Ölbad wurde erwärmt und die Temperatur im Verlauf von etwa 2 Stunden auf 1950 C erhöht. Die Mischung wurde 5 Stunden lang auf 195 bis 2000 C gehalten und dann abgekühlt. Das Produkt, das beim Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte, wurde auf einem Filter gesammelt und mit 10 bis 15 ml Hexan gewaschen. Der schneeweisse kristalline Feststoff, 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetylbenzofuran, schmolz bei 79 bis 800 C.
Beispiel 5
Zweistufenverfahren
20 g 2-Methallyloxy-4-methylacetophenon wurden in 50 g Dimethylanilin gelöst und die Mischung auf 1650 C erhitzt und 4 Stunden lang auf 165 bis 1750 C gehalten. Nach Abkühlen wurde die Mischung in 175 ml Äther gelöst und mit gleichen Mengen verdünnter Salzsäure gewaschen. Die Ätherlösung wurde dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde dann abdestilliert und das 3 -Methallyl-2-hydroxy-4-methylacetophenon gewonnen; Es wurde mit 1 g frischgeschmolzenem und pulverisiertem Magnesiumchlorid versetzt. Die Mischung wurde unter Rühren auf 1850 C erhitzt und 5 Stunden auf dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Abkühlen wurde Hexan zugegeben, um das Produkt zu lösen, und die Lösung durch Filtrieren von dem unlöslichen Magnesiumchlorid befreit. Das cyclisierte Produkt, das aus der Hexanlösung beim Abkühlen auf Raumtemperatur kristallisierte, wurde abfiltriert und mit geringen Mengen Hexan gewaschen. Das schneeweisse kristalline Produkt 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetylbenzofu ran schmolz bei 79 bis 800 C.
Beispiel 6 Oxydation von 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetyl- benzofuran zu 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetoxy- benzofuran
10 g kristallines 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetylbenzofuran wurden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und die Lösung mit 125 ml Peressigsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde ohne Rühren 41 Stunden lang stehengelassen. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur dreimal mit 160 ml 5 % igem Natriumhydroxyd gewaschen. Die organische Phase wurde filtriert und dann zweimal mit 160 ml Wasser gewaschen. Die Gasphasenchromatographie der Tetra chlorkohlenstofflösung ergab eine 75 % ige Ausbeute an 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetoxybenzofuran.
Beispiel 7 Hydrolyse von 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-acetoxybenzofuran zu 2,3-Dihydro-2,2,4-trimethyl-7-benzofu- ranol
7 g 2,3 -Dihydro-2, 2,4-trimethyl-acetoxybenzofu- ran, gelöst in Tetrachlorkohlenstoff (aus Beispiel 6), wurden in 100 ml wässrigem ln Natriumhydroxyd aufgenommen. Die Mischung wurde 21/2 Stunden lang auf 1000 C erhitzt. Die basische Lösung wurde mit Portionen von 25 ml Äther extrahiert. Ansäuern der wässrigen Phase mit Salzsäure auf pH 4 ergab ein Öl, das in zwei Portionen von je 25 ml Äther aufgenommen wurde. Das aus den Ätherlösungen durch Chromatographie und Eluieren isolierte Produkt 2,3-Dihydro2,2,4-trimethyl-7-benzofuranol schmolz im Bereich von 79bis800 C.