Neue Pigment-Lack-Trockenpräparate und ein Verfahren zur Herstellung solcher Es ist bekannt geformte Arzneimittel, wie Tablet ten oder Pillen zu ihrem Schutz und um ihnen ein bes seres Aussehen zu verleihen, zu lackieren, wobei man diese Schutzschichten meist anfärbt. Dabei gelang es nur unter Verwendung von fettlöslichen Naturfarbstof fen, wie von Carotinoiden, Curcumin oder Chlorophyll gefärbte Lacke mit satter und regelmässig ausgebildeter Farboberfläche zu erhalten. Die genannten Farbstoffe sind jedoch nur wenig lichtbeständig und sehr teuer.
Mit andern, billigen und lichtechten Lebensmittelfarb- stoffen war es bis anhin nicht möglich entsprechend leuchtende und sattgefärbte Lacke herzustellen, obwohl mancherlei Kunstgriffe, wie beispielsweise das Disper- gieren von, Pigmentfarbstoffen in Lacklösungen mit Kugelmühlen vorgeschlagen wurden. Auch viel- (20-60)-faches. Auftragen von einzelnen Lackschichten führte nur zu unbefriedigenden Resultaten, da man dabei recht dicke gefärbte Lackschichten erhält,
die jedoch hinsichtlich ihrer Farbintensität, wie auch ihres optischen Aspekts., insbesondere in bezug auf die Farb regelmässigkeit, modernen Anforderungen nur ungenü gend gerecht werden.
Aus der Farbstoff- und Textilchemie ist es ferner bekannt, feste, im, Mahlmedium, unlösliche Farbstoffe in Gegenwart von Wasser und bzw. oder einem, organi schen Dispersionsmittel in Kugel- oder Sandmühlen zu feinen Pigmenten zu vermahlen. Dabei erhält man gegebenenfalls nach Vermischen mit einem Bindemittel -Pigmente hoher Deck- und Leuchtkraft.
Es wurde nun gefunden, dass solche Suspensions- mittel gemahlene Farbstoffe in einem geeigneten Medium auf einfachste Weise zur Lackierung geform ter Arzneimittelpräparate verwendet werden können, wobei unter Auftragen von nur dünnen oder sehr dün nen Farbschichten intensiv gefärbte und äusserst regel- mässige Farbüberzüge von transparentem und bisher nicht erreichtem elegantem Aussehen erhalten werden, so dass z. B. in die zu lackierenden. Tabletten. einge pressten Monogramme, Kerben, Firmenbezeichnungen usw. trotz der Lackierung sehr gut sichtbar bleiben.
Die Erfindung besteht somit in neuen Pigment- Lack-Trockenpräparaten, zum Farblackierer von ge formten Arzneimitteln, gekennzeichnet durch ein Ge halt an 40-70 % eines nichtfettlöslichen, Lebensmittel farbstoffs mit einer durchschnittlichen Korngrösse von kleiner als 100 ,u und einem Filmbildner und einem Verfahren zur Herstellung solcher, das dadurch ge kennzeichnet ist, dass man nichtfettlösliche Lebensmit telfarbstoffe in Gegenwart eines Filmbildners und eines Suspensionsmitte.ls, das den Filmbildner auflösen kann,
auf eine durchschnittliche Korngrösse kleiner als 100 11, vorzugsweise unter 10,u, in erster Linie von 0,1-2,u vermahlt, und das Suspensionsmittel entfernt.
Die Dauer des Mahlens kann zwischen ca. 1/2 Stunde und 24 Stunden schwanken, je nach der ver wendeten Mühlenart und dem verwendeten Lebensmit telfarbstoff. Bevorzugt verwendet man jedoch Sand mühlen, wobei im Chargenbetrieb eine Mahlzeit von ca. 30 Minuten bis 6 Stunden, bei reinen Farbstoffen bis zu 18 Stunden als optimal zu bezeichnen ist.
Als nicht fettlösliche Lebensmittelfarbstoffe ver wendet man solche, die sich weder im Suspensionsmit- tel noch im Filmbildner auflösen, vorzugsweise Pig mentfarbstoffe, insbesondere solche anorganischer Natur, beispielsweise Titandioxid, Eisenoxide, Ferro- oder Ferrisilikate oder Kohle, oder solche organischer Natur z.
B. Azofarbstoffe, wie Azorubin, Coccin, Ama- ranth, Gelborange S, Tartrazin, Chrysoin oder Bril- liantschwarz, Indigoverbindungen, wie Indigotin, In danthrenderivate, wie Indanthrenblau RS, Triphenyl- methanderivate, wie Patentblau, Anthrachinonderivate, wie Alizarin,
Xanthinderivate, wie Erythrosin, oder Polymethinfarbstoffe, wie Chinolingelb und dgl., wie auch die durch Fällung organischer Farbstoffe mit Aluminium-, Calcium- oder Magnesiumsalzen erzeug ten Pigmente (sogenannte Farblacke) oder Gemische davon.
Als Filmbildner kann man irgendeinen zur Lackie rung von geformten Arzneimitteln geeigneten Lack, der auch Magensaft-unlöslich sein kann, verwenden. So benützt man vorzugsweise Cellulosederivate, wie Cellulose-acetat-phthalat, Hydroxy propylt-methylcellulose, Äthylcellulose, Äthyl-hydroxäthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, aber auch Schellack oder Polyvinyl@pyrrolidone, z. B.
Poly-vinyl-pyrrolidon oder Polyvinyl-pyrrolidon-Polyvinylacetat- Copolymerisate, ferner Polyacryl- oder Methacrylderivate oder Polyvi- nylalkohole, deren Ester. z. B. Polyvinylacetat, deren Amide oder Copolymerisate z.
B. mit Maleinsäurean- hydrid oder Maleinsäureester, oder Polyäthylenimme, hochpolymere Polyamine, Polystyrolderivate, oder Ge mische davon. Diese Filmbilder können auch einen. oder mehrere der üblichen Weichmacher enthalten. Als solche seien genannt, Ester niederer Fettsäuren, wie niedere Alkylester von Weinsäure, Milchsäure oder Citronsäure, z.
B. Äthyllaktat, D:ibutyltartrat, Acetyl- triäthylcitrat, aber auch Phthalsäurediäthylester, Phthalsäuredibutylester, nichtflüchtige Glykole, wie Glycerin, Propylenglykol und Polyalkylenglykole z. B. Polyäthylenglykol, vorzugsweise mit einem Molgewicht von ungefähr 300-600, aber auch mit höherem. Molge- wich,t, wie 4000-6000 und dgl.
Als Suspensionsmittel können beliebige organische, niedersiedende Flüssigkeiten., welche die Farbstoffe nicht lösen, verwendet werden. Sie können jedoch die genannten Filmbildner lösen. Vorzugsweise verwendet man niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopro- panol, Äther, insbesondere cyclische Äther, wie Diäthyl- äther oder Dioxan, Kohlenwasserstoffe, z.
B. Hexan, Petroläther, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Ester niederer Car- bonsäuren, wie Essigester, niedere Ketone, wie Aceton. und Gemische davon, in erster Linie niedersiedende insbesondere azeotrope Gemische von Alkoholen mit halogenierten Kohlenwasserstoffei.
Im Mahlgut ist das Pigment in einer Konzentration von ungefähr 5 bis 50 %, in erster Linie 10-20 % vor- handen.
Eine, bevorzugte Herstellungsart der erfindungsge- mässen Pigment-Lack-Trockenpräparate besteht darin, dass man den Pigmentfarbstoff in einem: Filmbildner und einem Suspensionsmittel, das den Filmbildner löst oder anquellt, suspendiert, in einer Sandmühle bis zum Erreichen der gewünschten Pigment Korngrösse mahlt, und nach dem Abtrennen der Mahlkörper das Suspen sionsmittel aus dem Mahlgut abtrennt z.
B. durch übliche Fällungsmethoden oder durch Sprühtrockung. Man erhält dann ein Trockenpräparat bestehend aus ungefähr 40-70 0/0 Pigmentfarbstoff und einem Film- bildner.
Eine andere bevorzugte Herstellungsart besteht darin, dass man die Farbstoffe mit einem Filmbildner und einem Suspensionsmittel, das weder den Filmbild ner noch das Pigment löst oder anquellt, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Hexan oder Petroläther in einer Sandmühle bis zum Erreichen der gewünsch ten Pigment-Korngrösse mahlt, und nach dem Abtren nen der Mahlkörper das Suspensiopsmittel durch übliche Trennung, z. B. durch Abnutschen abtrennt.
Das erhaltene Trockenpräparat ist mit dem oben be schriebenen identisch. Diese Trockenpräparate bilden ebenfalls einen Ge genstand der Erfindung. Sie lassen sich leicht aufbe- wahren ohne ihre guten Färbungseigenschaften einzu büssen. Auch bleibt die Korngrösse der Pigmentteil chen unverändert, so dass sie durch Dispergieren und bzw. oder Auflösen mit einer üblichen Lacklösung leicht und rasch zum Farblackieren bereitstehen. Das Entfernen der letzten.
Reste von Suspensionsmittel im Trockenpräparat kann auf übliche Weise, z. B. durch Trockneplass.en an der Luft oder im. Heizschrank erfol gen.
Die oben genannten Korngrössen der Pigmentfarb stoffe werden meist nach Dispergieren einer Probe in einer Lacklösung kontrolliert. Dabei scheint es wichtig zu sein, dass der Filmbildner in gelöster Form vorliegt, ansonst die Messung nur ungenaue Resultate ergibt.
' Die Erfindung wird in den nachfolgenden. Beispie len näher beschrieben. Temperaturen sind in Celsius graden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> In einer Porzellankugelmühle von 4,51 Inhalt, wer den 150 g Titandioxyd, 150 g Cellulose-acetat- phtha- lat von einer Korngrösse unter 200 ,cc und 1 Liter Hexan sowie<I>4,5 kg</I> Steatitkugeln mit einem Durch messer von 12 mm gebracht und diese Mischung wäh rend 24 Stunden mit 52 Umdrehungen pro Minute ge mahlen.
Man befreit das Mahlgut vorerst von den Kugeln und dann, auf einer Porzellanputsche weitge hend vom Lösungsmittel. Für die restliche Trocknung wird das Mahlgut ausgebreitet und an der Luft ge trocknet.
Werden 0,5 g dieses Pigment- Trockenpräpa- rates in 100 ml einer Lösung von 20 % Celluloseace- tat-phihalat in einem Gemisch von 1 Vol.-Teil Methy- lenchlorid und 1 Vol. Teil Isopropanol
dispergiert, resp. gelöst, so zeigt die mikroskopische Beobachtung Pigmentteilchen von hauptsächlich 1-2 ,u Grösse.
<I>Beispiel 2</I> In eine Porzellankugelmühle von 101 Inhalt werden 9 kg Steatitkugeln von 12 min, 2,51 einer Lösung von 10 % Cel@luloseacetat-phthalat in einem Gemisch von 1 Teil Essigsäureäthylester und 1 Teil 1sopropanol sowie 350 g Tartrazin-Farblack (mit 27 0/0 reinem Farbstoff)
eingebracht und während 24 Stunden mit einer Tou renzahl von 40 Umdrehungen pro Minute gemahlen. Anschliessend wird das Mahlgut von den Kugeln be freit und in einen Kessel von 251 Inhalt gebracht, wobei die Mühle und die Mahlkörper mit 51 des ge nannten Lösungsmittelgemisches nachgewaschen wer den.
Unter starkem Rühren mit einer Rührturbine wird hierauf das Ceiluloseacetat-phthalat durch langsame Zugabe von insgesamt 101 Petroläther ausgefällt, wobei der Farblack sich in feinster Form auf dem Filmbildner niederschlägt.
Die Fällung wird auf einer Druckputsche abgenutscht, der Nutschkuchen in 51 Petroläther erneut suspendiert, wiederum abgenutscht und an der LuftRTI ID="0002.0213" WI="17" HE="4" LX="1412" LY="2361"> getrocknet.
<I>Beispiel 3</I> .In einen Dragierkessel von 45 cm Durchmesser gibt man 8 kg Jodoxychinolintabletten. Beim Aufsprü hen dieser Pigmentsuspension bewegt sich der Dragier- kessel mit 30 Umdrehungen pro Minute. Dabei wird die Lacklösung mit den suspendierten Pigmenten mit 300 Sprühstössen ä 3 Sekunden aufgetragen. Nach jedem Sprühstoss wird während 15 Sekunden Warm- Luft von 60 in den Kessel eingeblasen. Die lackierten Tabletten werden während 16 Stunden bei: 35 im Trockenschrank nachgetrocknet.
Zum Aufsprühen wird ein luftloses Spritzverfahren verwendet, der Sprühdruck beträgt 30 atü und es wird eine Düse ge wählt, welche unter den genannten Bedingungen pro Tablette ein Trockenlackgewicht von 30 mg ergibt.
Die zur Lackierung verwendete Pigmentsuspension wird wie folgt hergestellt: 210 g Cellulos,e-acetat-phtha- lat werden in einem Gemisch von 4,0 kg Methylen- chlorid und 2,35 kg Isopropanol durch Rühren gelöst und 60 g Diäthylphthalat beigegeben.
Anschliessend werden 68 g des unter Beispiel 2 genannten, durch Fällung hergestellten Pigmentpräparates mit Tartrazin- Farblack sowie 52 g des in Beispiel 1 beschriebenen Titandioxydpräparates unter gutem Rühren in der Lacklösung fein d:ispergiert. Schliesslich werden in der Lack-Pigment-Suspension noch 3 g Saccharinum Ph. H, V sowie 9 g Vanillin aufgelöst.
Die zur Lackierung verwendeten Tabletten können wie folgt hergestellt werden: 4,0 kg Jodochloroxychinolin, 2,0 kg Cellulosepul- ver und 2,706 kg Bolus alba werden homogen ver mischt. Daneben wird eine Lösung von 100 g Natrium- laurylsulfat in 21 deionisiertem Wasser hergestellt, sowie 500 g Polyvinylpyrrolidon in 21 deionisiertem Wasser gelöst.
Die Pulvermischung wird mit der Lösung des Na-Laurylsulfates befeuchtet und 5 Minu ten intensiv vermischt, dann wird die Polyvinylpyrroli- donlösung zugegeben und bis zu stark plastischen Masse geknetet. Der Knetmasse werden noch 0,68 kg Zellmehl beigefügt und wiederum geknetet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb von 8 mm Maschenweite geschleudert und im Wirbelschichttrockner während 55 Minuten bei 45 getrocknet.
Das getrocknete Granulat wird in einer Hammermühle durch ein Sieb mit Maschenweite 1,7 mm geschlagen und mit 14 g fein ge siebtem Magnesiumstearat homogen vermischt. Das so erhaltene Granulat wird zu Tabletten mit einem Brut togewicht von 700 mg verpresst.
<I>Beispiel 4</I> In einer Porzellankugelmühle von 10l Inhalt wer den 9 kg Steatitkugeln vom Durchmesser 12 mm, 2,51 Hexan 300 g Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat- Copolymerisat 60:40 und 200 Erythrosin-Farblack (mit 18 % reinem Erythrosin) gemischt und während 30 Stunden mit 40 Umdrehungen: pro Minute gemah len. Anschliessend wird das Mahlgut von den Mahl- körpern befreit und auf :eine Nutsche gebracht.
Dort wird das Hexan zum grössten Teil abgesaugt. Das feuchte Mahlgut wird bei 35 im Trockenschrank ge trocknet.
Man erhält so ein Trockenpräparat, das sich leicht transportieren lässt und auch nach längerer Zeit durch einfaches Suspendieren und bzw. oder Lösen in einer üblichen Lacklösung zur Farblackierung von Tabletten verwenden lässt.
<I>Beispiel 5</I> In eine geschlossene Sandmühle von 21 Inhalt wer den 1,75 kg Sand der Korngrösse 0,8-1,5 mm einge füllt. Dann wird bei einer Tourenzahl der Mahlschei ben von 2200 Umdrehungen pro Minute eine Suspen sion von 400 g Titandioxyd und 600 g Polyvinylpyrro- lidon-Polyvinylacetat Copolymerisat 60:40 in einem Gemisch von 4,5 1 Paraffinöl und 0,51 Hexan so in die Mühle gepumpt, dass die Mahldauer der genannten Menge 3 Stunden beträgt.
Das Mahlgut ohne Sand wird auf der Nutsche vom Di:spersionsmittel weitge hend befreit, in 31 Petroläth@er aufgeschwemmt, erneut abgenutscht und bei 35 im Trockenschrank getrock net.
<I>Beispiel 6</I> 6 kg gewölbte Tabletten ä 280 mg der Zusammen setzung Milchzucker 172 mg, Weizenstärke 66 mg, kol loidale Kieselsäure mit hydrolysierter Stärke 10 mg, Ma rantastärke 20 mg, Stearinsäure 1 mg und Talk 11 mg und einem Durchmesser von 9 mm werden in. einen Dragierkessel von 45 cm Durchmesser gebracht.
Anderseits werden 150g Hydroxypropylmethylcel- lulose (28-30 % Methoxyl und 7-12 % Propylenglyko- läther, 50 cps.) und 55 g Polyvinylpyrrolidon-.Polyvi- nylacetat-Copolymerisat 60:40 in einem Gemisch von 3,3 kg Methylenchlond und 2 kg Isopropanol aufge löst.
In dieser Lacklösung werden unter gutem Rühren 62,5 g des in Beispiel 4 genannten Trockenpräparates mit Erythrosinfarblack sowie 12,5 g der in Beispiel 5 angeführten Trockenpräparates mit Titandioxyd aufge löst,
resp. dispergiert. Die oben genannten Kerne wer den bei einer Tourenzahl des Dragierkessels von 35 Umdrehungen pro Minute mit insgesamt 650 Sprüh- stössen ä 1 Sekunde lackiert. Zum Trocknen wird nach jedem Sprühstoss während 10 Sekunden Warmluft von 40 C eingeblasen. Es wird ein luftloses Sprühverfah ren angewandt, Sprühdruck: 30 atü.
Die ausgewählte Sprühdüse führt zu einem, Lackgewicht von 8 mg pro Tablette, nach Nachtrocknen der Lacktabletten, wäh rend 16 Stunden bei 35 im Umlufttrockenschrank.
Die schön hellrot gefärbten Lacktabletten zerfallen im künstlichen Magensaft bei 37 innert 3 Minuten, während die unlackierten Tabletten einen Zerfall von weniger als 1 Minute zeigen (bestimmt im Tabletten zerfallsgerät nach USP).
<I>Beispiel 7</I> m eine Kugelmühle von 51 Inhalt werden 4,5 kg Steatitkugeln von 12 mm Durchmesser, 150 g Pigmen trot (Eisenoxydpigment), 150 g Hydroxypropylcellulose und 1 Liter Hexan gebracht. Dann; wird die geschlos sene Mühle während 24 Stunden mit 52 Umdrehungen pro Minute laufen gelassen. Das von. den Kugeln be freite Mahlgut wird auf der Nutsche westgehend und im Trockenschrank bei 35 völlig vom Hexan befreit. Das so hergestellte Trockenpräparat hat einen Pig mentgehalt von 50 %.
Wird es in einer Konzentration von 1 % in einer Lösung von 4 % Hydroxypropylcellu- lose und 4 % Schellack in Methylenchlorid-Isopropa- nol 1:1 (Vol.) dispergiert, resp. gelöst, dann weisen alle Pigmentteilchen eine Teilchengrösse vors 1-2,u auf.
<I>Beispiel 8</I> In einen Dragierkessel von 45 cm Durchmesser werden 6 kg gewölbte Tabletten vom Durchmesser 10 mm, Wölbungsradius 7 min und Bruttogewicht 350 mg gebracht, die Zusammensetzung ist die gleiche, wie bei den im Beispiel 6 genannten Tabletten.
Anderseits werden 125 g Hydroxypropylcellulose und 125 g Hydroxypropylmethylcellulose (50 cps.) in einem Gemisch aus 4 kg Methylenchlorid und 2,35 kg Isopropanol gelöst.
In dieser Lacklösung werden 20 g des im Beispiel 7 genannten Pigment-Trockenpräpara- tes gelöst, resp. dispergiert. Mit dieser Lacksuspension werden bei einer Tourenzahl des Dragierkessels von 35 Umdrehungen pro Minute die oben genannten Kerne mit insgesamt 800 Sprühstössen von 1 Sekunde lak- kiert, wobei ein luftloses Sprühverfahren "mit einem Sprühdruck von 40 atü verwendet wird.
Nach jedem Sprühstoss wird während 10 Sekunden mit Warmluft von 50 getrocknet. Es wird eine Sprühdüse verwen det, welche zu einem Lackgewicht von 12 mg pro Tablette führt. Die lackierten Kerne werden im Trok- kenschrank bei 40 während 16 Stunden, nachgetrock net.
Die rotbraun gefärbten Lacktabletten zerfallen in nert 90 Sekunden, während die urilackierten Tabletten eine Zerfallszeit von 15-30 Sekunden aufweisen: (im künstlichen Magensaft bei 37', geprüft im Zerfallsgerät nach USP).
<I>Beispiel 9</I> In einer Porzellankugelmühle von 51 Inhalt wer- den 150 g Erythrosin=Farblack (mit 18 % reinem Ery- throsin), 150 g Methylhydroxypropylcellulose 10 eps. und 1 Liter Hexan mit 4,
5 kg Steatitkugeln vom Durchmesser 12 m-m während 24 Stunden mit 50 Um drehungen pro Minute gemahlen. Danach wird das Mahlgut von den Mahlkugeln getrennt, auf der Nut- sche weitgehend vom Lösungsmittel befreit und an der Luft getrocknet.
Auf 6 kg Tabletten der gleichen Dimensionen und Zusammensetzung wie in Beispiel 8, werden in einem Dragierkessel von 45 cm Durchmesser bei einer Tou renzahl von 35 Umdrehungen. pro Minute, 600 Sprüh stösse zu 1. Sekunde der nachfolgend beschriebenen Lacksuspension aufgebracht. Nach jedem Sprühstoss wird während<B>10</B> Sekunden mit Warmluft von 50 ge trocknet. Es wird ein luftloses Sprühverfahren mit einem Sprühdruck von 30 atü verwendet, und es wer- en mit einer entsprechenden Sprühdüse 15 mg Lack (Trockengewicht) pro Tablette aufgetragen.
Die Lacklösung, resp. -Suspension wird wie folgt hergestellt: In 51 eines Lösungsmittelgemisches aus gleichen Volumteilen Isopropanol und Methylenchlorid werden 250g Methylhydroxypropylcellulose (10 cps., niedere Viskosität) gelöst. In die Lacklösung werden 50 g des oben genannten Pigment-Trockenpräparates eingeführt.
Die schön rosa lackierten Tabletten zerfallen im künstlichen Darmsaft bei 37 innert 3 Minuten, wäh rend die urilackierten Tabletten innert einer Minute zerfallen (Zerfallssprühgerät nach USP).