CH487115A

CH487115A - Verfahren zur Herstellung von Isopropylaminen

Info

Publication number: CH487115A
Application number: CH407269A
Authority: CH
Inventors: Elof Brandstrom Arne; Rudolf Corrodi Hans; Hjalmar Ablad Bengt Arne
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1965-04-30
Filing date: 1966-03-31
Publication date: 1970-03-15
Also published as: CH487839A

Description

Verfahren zur Herstellung von Isopropylaminen Die Erfindung betrifft die Herstellung von Isopropyl- aminen der unterstehenden Formel I.

Diese neuen Verbindungen weisen wertvolle pharma kologische Eigenschaften auf, insbesondere dienen sie für die Behandlung von Herz- und Gefässerkrankungen. Ausserdem sollen die Verbindungen wertvolle diuretische Eigenschaften besitzen, und sollen zum Schutz des Herzens gegen übermässige sympathetische Reizung be nutzt werden können, insbesondere gegen einen gestei gerten Blutspiegel von Epinephrin und Norepinephrin. Die neuen Verbindungen, die man gemäss der Erfindung erhält, sollen auch für die Behandlung von. Herzgefäss erkrankungen geeignet sein und lokalänesthetische Effekte aufweisen.

Gemäss der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Iso- propylaminen der Formel
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worin R Allyl bedeutet und in o- oder p-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet dass man ein Epoxyd der Formel o
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mit Ammoniak umsetzt und das hierbei gebildete Pro dukt in das Isopropylamin der Formel I durch reduktive Isopropylierung überführt. Die reduktive Isopropylierung kann z. B. mit Aceton und einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder derglei chen durchgeführt werden.

Da die vorstehend genannten neuen Verbindungen ein asymmetrisches Ksohlenstoffatom enthalten, liegen sie irr optisch aktiven Formen vor, die in ihre optischen Antipoden in bekannter Weise durch Verwendung optisch aktiver Säure, wie Weinsäure, Kampfer-l0 sul- fonsäure, Dibenzoylweinsäure oder dergleichen zerlegt werden können.

Die verwendeten Epoxyde, die vorstehend beschrie ben wurden, lassen sich herstellen, indem man a- oder p-Allylphenol mit einem Epihalogenhydrin, wie Epichlor- hydrin, umsetzt.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen be sitzen, wie sich gezeigt hat, wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Bei relativ geringer Dosierung zeigt sich eine Blockierung des Effektes von intravenös verabreich ten Herzstimulantien wie Isoprenalin und die Effekte einer sympathetischen Reizung des Herzens und des Fettgewebes.

Die akute und chronische Giftigkeit dieser Verbin dungen ist sehr gering. Versuche am Menschen zeigen, dass sie von dem Gastrointestinaltrakt gut absorbiert werden und ihr Effekt lang anhaltend ist. Die Verbin dungen können daher klinisch besonders für die Behand lung von Herz- und Gefässerkrankungen unter solchen Bedingungen verwendet werden, dass das Herz gegen übermässige sympathetische Reizung geschützt wird, z. B. während geistiger Anstrengung und Muskelarbeit, das heisst bei Umständen, die bekanntlich den Spiegel der sympathometischen Amine Epinephrin und Norepine- phrin im Blut steigern.

In der Praxis werden die nach der Er- findung hergestellten Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeuti schen Präparaten verabreicht, die den aktiven Bestand teil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, z. B. als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat und dergleichen in Vereinigung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.

Demgemäss sollen die Bezeichnungen für die neuen Verbindungen, sei es generell oder speziell, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditions salze der freien Base einschliessen, wenn nicht aus dem Zusammenhang, z. B. in den Ausführungsbeispielen sich anders ergibt. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine aufzehrbare Kapsel sein. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwi schen 0,1 und 95 Gew.% des Präparates, insbesondere zwischen 0,5 und 20% bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gew.% bei Präparaten für orale Verabreichung ausmachen.

Um pharmazeutische Präparate mit einer erfindungs gemäss hergestellten Verbindung in Form von Dosie rungseinheiten für orale Anwendung herzustellen, kann die gewählte Verbindung mit einem festen pulverförmi gen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Laminariapulver oder Citruspülpepulver, Cellulose derivate oder Gelatine und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycol- wachsen und dergleichen vermischt und dann zu Tablet ten verpresst werden. Wenn überzogene Tabletten ver langt werden, können die in vorstehender Weise zu bereiteten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die z. B.

Gummiarabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxyd und dergleichen, enthalten kann. Statt dessen kann die Tablette auch mit Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittel gemischt gelöst ist. Farbstoffe können den Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit verschieden wirksamen Substanzen oder verschiedenen Mengen aktiver Verbindung unterscheiden zu können.

Zwecks Herstellung weicher Gelatinekapseln, wie kernförmiger geschlossener Kapseln, die aus Gelatine und z. B. Glycerin bestehen, oder von ähnlichen ge schlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit dem pflanzlichen01 vermischt werden. Harte Gelatine kapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägern, wie Lactose Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kar toffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulose derivate oder Gelatine, enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Applikation können in Form von Suppositorien zubereitet werden, welche die aktive Substanz im Gemisch mit vegetabilischem Öl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirup oder Suspensionen, z. B. Lösun gen mit etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.% aktiver Substanz der hier beschriebenen Art vorliegen, während der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Äthanol, Wasser Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssige Präparate Färbemittel, Ge schmacksmittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose in einem Verdünnungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können in wässriger Lösung eines wasser löslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gew.%, zubereitet werden. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und zweckmässig in Ampullen mit verschie denen Dosierungseinheiten vorgesehen werden.

Präparation 1-(o-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan wurde herge stellt, indem man 727 g o-Allylphenol und 550 g Epi- chlorhydrin in einer Lösung von 428 g Kaliumhydroxyd in 3500 ml Wasser in einem 5-1-Kolben auflöste. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, dann wurde das erhaltene Produkt mit Äther extrahiert, über Kalium- carbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückblei- bende gelb.- Öl wurde unter Vakuum bei einer Tempera tur von etwa106 bis ,109c C unter Druck von 0,6 bis 0,8 mm Quecksilber destilliert und ergab 698,5 g Produkt.

Beispiel 1 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropan Eine Lösung von 24,6 g o-Allyl-epoxypropoxybenzol in 250 ml absolutem Äthanol wurde mit Ammoniak gesättigt und in einen Autoklav gesetzt, der 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Dann wurde der Alkohol durch Destillation entfernt und der Rückstand in einer Mischung von Methanol und Äthylacetat noch mals aufgelöst. Chlorwasserstoffgas wurde in die Lö sung eingeführt. Dann wurde das Hydrochloridsalz durch Zugabe von Äther ausgefällt. Man erhitzt 11,4 g Produkt. 5 g dieses Aminhydrochlorids wurden in 50 ml Methanol und 9 ml Aceton aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 0 C abgekühlt.

Bei dieser Temperatur wurden 5 g Natriumborhydrid im Verlauf einer Stunde zugegeben. Weitere 2,2 ml Aceton und 0,8g Natriumborhydrid wurden zugesetzt und die Lö sung wurde 1 Stunde auf Zimmertemperatur gehalten, worauf 150 ml Wasser zur Lösung zugesetzt wurden. Dann wurde die Lösung mit 3 Anteilen von 100 ml Äther extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, über Kalciumcarbonat getrocknet und abgedampft. Darauf wurde die freie Base aus Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60 C umkristallisiert; man erhielt 2,7 g Material mit einem Schmelzpunkt von 57 C.

Beispiel 2 Auflösung von 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- 2-isopropylaminopropan In 10 ml Methanol wurden 2,48 g 1-(o-Allylphen- oxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und 1,5g D Weinsäure aufgelöst und mit einer Mischung von Äthylacetatäther versetzt. Nach mehreren Tagen wurden die erhaltenen ausgefallenen Kristalle aus Methanoläthyl- acetatumkristallisiert, bis die optische Drehung konstant war. Das Produkt zeigte einen Schmelzpunkt von 90 C.

[a] ö = 8,2 C (C = 1, H_O) [a]3 3 = 76,5 C (C = 1, H20) Beispiele 1 bis 6 erläutern die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit den aktiven Be standteilen nach der Erfindung.

Beispiel 3 Ein Sirup mit 2 g Aktivsubstanz auf 100 cm' wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminopropanhydrochlorid 2,0 g Saccharin 0,6 g
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Zucker <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> Glycerin <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> Geschmacksmittel <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> Äthanol <SEP> 96 <SEP> / <SEP> 10,0 <SEP> ml
<tb> Destilliertes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100,0 <SEP> ml Zucker, Saccharin und Äthersalz wurden in 60 g heissem Wasser aufgelöst. Nach dem Abkühlen wurde das Glycerin zugegeben, und es wurde eine Lösung des Geschmacksmittels in Äthanol zugefügt. Dann wurde die Mischung mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Die oben erwähnte Aktivsubstanz kann durch ein anderes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz ersetzt werden.

Beispiel 4 250 g 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropanhydrochlorid wurden mit 175,8 g Lactose, 169,7 g Kartoffelstärke und 32 g kolloidaler Kieselsäure versetzt. Die Mischung wurde mit 10 %iger Gelatine lösung angefeuchtet und durch ein 12-Maschensieb gra nuliert. Nach dem Trocknen wurden 160 g Kartoffel stärke, 50 g Talk, 2,5g Magnesiumstearat eingemischt und das erhaltene Gemisch wurde zu10000 Tabletten mit 25 mg aktiver Substanz verpresst, die zur Verwen dung als Tabletten geeignet waren. Die Tabletten wurden mit Bruchlinien versehen, um eine andere Dosierung als 25 mg oder ein Mehrfaches hievon verabreichen zu können.

Beispiel 5 Ein Granulat wurde aus 250 g 1-(o-Propenylphen- oxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid, 175,9 g Lactose und einer alkoholischen Lösung von 25 g Polyvinylpyrrolidon zubereitet. Nach dem Trock nen wurde das Granulat mit 25g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1O 000 bi konvexen Tabletten verpresst. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %igen alkoholischen Schellak- lösung und dann mit einer wässrigen Lösung von 45 Saccharose, 5% Cummiacacia, 4% Gelatine und 0,2% Farbstoff überzogen. Talk und Zuckerpulver wurden als Bestäubungspulver nach den ersten. 15 Auftragungen verwendet.

Dann wurde der Überzug mit 66 g Zucker sirup fertig gemacht und mit einer Lösung von 10% Carnaubawachs in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Beispiel 6 1 g 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid, 0,8 g Natriumchlorid und 0,1 g Ascorbinsäure wurden in ausreichend destilliertem Wasser aufgelöst, um eine Lösung von 100 ml zu bilden. Jeder Kubikzentimeter enthielt 10 mg aktive Substanz; die Lösung wurde verwendet, um Ampullen zu füllen, die durch 20minutiges Erhitzen auf l20 C sterilisiert wurden.

Die hier beschriebenen Alkenylphenoxypropoxyiso- propanolamine einschliesslich ihrer optischen Isomeren und razemischen Gemische haben wertvolle pharmakolo gische Eigenschaften gezeigt. In kleinen Dosen blockie ren sie den Effekt von intravenös verabreichten Iso- prenalin sowie die Effekte der sympathetischen Stimu lierung am Herzen.

Die Ergebnisse einiger pharmakologischer Prüfungen, die an Mäusen und Katzen durchgeführt wurden, finden sich in der nachstehenden Tabelle I.

Bei der Ermittlung der ungefähren Giftigkeit an Mäusen wurden männliche Mäuse im Gewicht von 25 bis 30 g verwendet und die Injektionen mit einer Ge schwindigkeit von 0,1 ml in 10 Sekunden durchgeführt. Die Tiere wurden 72 Stunden lang beobachtet. Ver gleiche wurden mit Propanolol und Prenethanolol durch geführt, wie in der Tabelle angegeben.

Bei dieser Untersuchung an einer mit Hexametho- nium behandelten Katze wurde die Katze mit Nembutal- ntrium (30 mg je kg Körpergewicht) intraperitonal anästhesiert. Der intraarterielle mittlere Blutdruck, die Herzgeschwindigkeit und die Herzkontraktionskraft wurden mit einem Spannungsmessbogen gemessen, der an die rechte Ventrikel angelegt war. Beide Vagusnerven wurden am Hals geteilt. Es wurde künstliche Atmung gegeben. Hexamethoniumchlorid wurde intravenös in einer Dosierung von je 4 mg je kg Körpergewicht im Abstand von 25 Minuten gegeben.

Vorbereitende Ver suche zeigten, dass diese Dosis prepanglionische Reizung des Herzens blockierte, ohne den Effekt der postganlio- nischen Reizung zu stören. Nach der ersten Dosis von Hexamethonzumchlorid wurde eine Mischung von 5 % Macrodex und 10 % Rheomacrodex zu etwa 5 mg je kg Körpergewicht verabreicht, um den hypotensiven Effekt des Hexanethoniumchlorids zu kompensieren.

Nach der vorstehend beschriebenen Vorbereitung der Katze wurde eine Isoprenalindosis intravenös verabreicht, die einen ausgesprochenen, aber unter dem Maximum liegenden positiven chronotropischen und inotropischen Herzeffekt ergab. Dann wurden in Abständen von 25 Minuten intravenöse Injektionen der Prüfverbindung in gesteigerten Dosen je 2 Minuten gegeben. 10 Minuten später wurde Isoprenalin in derselben Dose gegeben, wie sie zu Anfang geprüft worden war. Zum Vergleich wur den auch Propanolol und Prenethalol geprüft.

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Tabelle <SEP> I
<tb> Mit <SEP> Hexamethonium <SEP> behandelte <SEP> Katze <SEP> Weisse <SEP> Mäuse
<tb> Cardialblockierung <SEP> Unspezifische <SEP> Interperitoneale
<tb> Verbindung <SEP> von <SEP> Isoprenalin <SEP> Herzdepression <SEP> Innerliche <SEP> Herzreizung <SEP> Giftigkeit <SEP> (LD50)
<tb> relative <SEP> Steigerung <SEP> relative <SEP> Steigerung <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> Körpergewicht
<tb> Propranolol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 120
<tb> Pronäthanol <SEP> 0,1-0,2 <SEP> 1-2 <SEP> schwach <SEP> 110
<tb> Formel <SEP> 1, <SEP> worin <SEP> R <SEP> ist:

<tb> Allyl, <SEP> Razemat <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> sehr <SEP> schwach <SEP> 90
<tb> Allyl, <SEP> Laevo <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> schwach <SEP> 110
<tb> Allyl, <SEP> Dextro <SEP> 0,03 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 90 Eine Auswertung der klinischen Effekte der Verbin- lung 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid wurde durchgeführt. Die Droge wurde oral 21 Patienten in einer einzigen oder in mehreren Tagesdosen während eines Zeitraumes bis zu 0 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Dabei wurde beobachtet, dass die Verbindung die hämo- dynamischen Werte in Ruhe nur schwach verändert.

Während Tätigkeit war der Cardialausgang unverändert und das Schlagvolumen des Herzens gesteigert. Der Blutdruck wurde erniedrigt und die Herzgeschwindig keit war merklich gesenkt.

Bei Patienten mit Arrhythmie (meistens Aussen systole) oder geringen Cardiovascularstörungen wurde die Prüfsubstanz 10 aufeinanderfolgende Tage in 4 täg lichen Dosen von 40 mg oral verabreicht. Vor, während und nach der Einnahme wurden häufig Aufzeichnungen, von Blutdruck, Herzgeschwindigkeit und Elektrokardio- diagramm gemacht. Ferner wurde eine nähere Unter suchung möglicher Einflüsse auf die Leber- und Nieren- funktionen und des Blutbildes mittels chemischer klini scher Routineprüfungen durchgeführt, die beinahe täg lich vorgenommen wurden.

Bei einigen Patienten mit Arrhythmie, die vorher mit Chinidin oder Propanol ohne Erfolg behandelt worden waren, war die Prüfsubstanz gleichfalls wirkungslos. Es wurde jedoch gefunden, dass keine schädlichen Einflüsse auf die physiologischen und chemischen Prüfungen hervorgerufen wurden, die an jedem Patienten durchgeführt wurden. Bei zwei Patienten wurde eine Gesamtdosis von 360 mg Prüfverbindung in 3 gleichen Dosen während eines Tages verabreicht.

Es wurden keine ungünstigen Symptome berichtet, und die klinischen biochemischen Teste waren unverändert. Fünf Patienten mit geringfügigen Cardäovascularstörun- gen wurden nach einer einzigen oralen Dosis von 40 mg der Prüfsubstanz untersucht. Bei allen Personen zeigte sich ein rasch auftretender Anstieg in der Wassersekre tion, aber es wurden keine übereinstimmenden hämo- dynamischen Veränderungen beobachtet. Die beobach tete elektrolytische Sekretion, deren Mechanismus noch nicht aufgeklärt wurde, kann von therapeutischem Wert sein.

Bei fünf Patienten mit verschiedenen Arten von Arrhythmie wurde 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3- isopropylaminopropanhydrochlorid oral (10 bis 40 mg täglich in aufgeteilten Dosen) mit einzelnen guten Er gebnissen gegeben. Es wurden keine Nebeneffekte be obachtet.

Diese klinischen Prüfungen zeigen, dass in überein stimmung mit den pharmakologischen Testen die Verbin dungen klinisch gebraucht werden können, besonders für die Behandlung von Herzleiden bei Vascularerkran- kungen, wenn das Herz gegen übermässige sympathe tische Reizung, z. B. während geistiger Beanspruchung oder Muskelarbeit geschützt werden soll; hierbei steigen bekanntlich die Blutspiegel der sympathometischen Amine, Epinephrin und Norepinephrin.

Beispiele 7 und 10 beschreiben weitere klinische Prüfungen mit erfindungsgemäss hergestellten Verbin dungen.

Beispiel 7 In zwei Versuchen an einer männlichen Prüfperson wurden die Einflüsse von oral verabreichtem 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid untersucht. Bei dem einen Experiment wurde der Ein fluss der Verbindung auf die Effekte von Isoprenalin und Epinephrin auf den Blutdruck und die Herz geschwindigkeit studiert, bei dem anderen Experiment wurden die Effekte auf den Blutdruck und die Herz geschwindigkeit in der Ruhe und während der Arbeit an einem Ergometer-Fahrrad auskultatorisch am Oberarm registriert.

Beim ersten Experiment wurde der Mann, der vor her 15 Stunden gefastet hatte, in zurückgelehnte Lage gesetzt. Zunächst wurden die Effekte von intravenöser Infusion und Isoprenalin (0,04 ug Isoprenalinsulfat je kg Körpergewicht in der Minute 5 Minuten lang) und dann die Effekte von Epinephrin (0,2 ug 1-Epinephrin- hydrochlorid je kg Körpergewicht in der Minute 5 Minu ten lang) registriert. Dann wurde die Testverbindung oral in einer Dosis von 0,5 mg je kg Körpergewicht (Gesamtdosis 40 mg) aufgelöst in 100 ml Wasser ver abreicht.

38 Minuten darauf wurde wiederum Iso- prenalin, und 55 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung Epinephrin noch einmal verabreicht.

Das 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid erzeugte keine subjektiven Sym ptome und veränderte nicht merklich den Grundblut druck und die Herzgeschwindigkeit. Der Effekt des Iso- prenalins auf die Herzgeschwindigkeit und den Blut druck wurde deutlich geschwächt durch die vorherige Verabreichung der Testverbindung, und zwar sowohl 30 als auch 80 Minuten nach Behandlung mit Iso- prenalin. Das Epinephrin erzeugte einen reinen Pressor- effekt und Bradycardia,

während der systolische Blut druck zu geringerem Grade anstieg als vor der Verabrei chung der Testverbindung festgestellt worden war.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die beherrschende Funktion der Testverbindung beim Mann in einer cardio- vascularen ss-Receptorblockade bestand. Die Substanz blockierte die ss-Receptoraktivierung von Epinephrin, aber nicht die Aktivierung von vascularen &alpha;-Receptoren.

Bei einem anderen Experiment wurde die Testperson auf einen Fahrradenergiemesser gesetzt. Nachdem gleich- bleibende Registrierungen von Ruhewerten für Blutdruck und Herzgeschwindigkeit erreicht worden waren, über nahm die Prüfperson Arbeitslasten von 600 bis 900 bis 1200 kpm/Min. Die Dauer jeder Arbeitslast betrug 6 Minuten. Es wurden gleichbleibende Werte für Blut druck und Herzgeschwindigkeit während mindestens 2 Minuten jeder Arbeitslastperiode beobachtet.

Dieselben Arbeitslastreihenversuche wurden eine Stunde nach oraler Verabreichung von 0,75 mg je kg Körpergewicht am 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-iso- propylarruinopropanlhydrochlarid aufgelöst in Wasser (Gesamtdosis 60 mg) wiederholt. Zweieinhalb Stunden und ausserdem 4 Stunden nach der Verabreichung wur den Untersuchungen angestellt, während die Person sich in Ruhe befand, und während einer Arbeitslast von 600 kpm/Min.

Die Ruhewerte für Herzgeschwindigkeit und Blut druck veränderten sich nicht nach Verabreichung der Testverbindung. Während der Arbeit war jedoch die Herzgeschwindigkeit beträchtlich niedriger. Der Einfluss der Testverbindung war am stärksten eine Stunde nach der Verabreichung und hatte nach 4 Stunden noch nicht aufgehört.

Die Testverbindung hatte auch die Neigung, den systolischen Blutdruck während der Arbeit herabzusetzen.

Sie erzeugte keine subjektive Symptome während der Ruhe und während der Arbeit.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Testverbindung den sympathetischen Tonus des Herzens während der Arbeit reduzierte, ohne merklich die physische Fähigkeit zur Arbeitsleistung zu behindern.

Beispiel 8 An einer männlichen Versuchsperson wurden die Einflüsse von oral verabreichtem 1-(o-Allylphenoxy)-2- hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid und Pro panolol studiert. Die Untersuchungen wurden an einer Person in liegendem Zustand durchgeführt, nachdem sie vor dem Experiment 15 Stunden gefastet hatte. Der systolische und diastolische Blutdruck wurden durch Auskultation mit einer Manschette am Oberarm auf gezeichnet und die Herzgeschwindigkeit wurde auf Grund einer Elektrocardiogrammaufzeichnung beobachtet.

Zunächst wurden die Effekte einer intravenösen Infusion von Isoprenalin (0,04 ug 1-Isoprenalinsulfat je kg Körpergewicht in der Minute) und von Epinephrin (0,2 ug 1-Epinephrinchlorid je kg Körpergewicht in der Minute), die während der ersten fünf Minuten des Experimentes gegeben waren, aufgezeichnet. Dann wur den die Testverbindungen (0,5 mg/kg aufgelöst in 100 ml Wasser) gegeben. Die Isoprenalininfusion und die Epi- nephrininfusion wurden 30 und 80 Minuten bzw. 55 und 60 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung wiederholt.

Weder das Propanol noch das 1-(o-Allylphenoxy)-2- hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid erzeugten irgendwelche subjektiven Symptome. Es wurden keine Veränderungen in der Grundherzgeschwindigkeit und im Blutdruck nach Verabreichung von 1-(o-Allylphenoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid beob achtet, aber der Einfluss von Isoprenalin auf die Herz geschwindigkeit und den Blutdruck war reduziert, wenn die Verabreichung sowohl 30 als auch 80 Minuten nach der Verabraichung von 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3- isopropylaminopropanhydrochlorid erfolgte.

Das Epi- nephrinansprechen. war zu einem reinen Pressoreffekt be gleitet von Bradycardia umgewandelt. Beispiel 9 An vier Personen wurde ein doppelter Blindversuch von oral verabreichtem 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminopropanhydrochlorid und einem Placebo durchgeführt. An jeder Person wurden zwei Experimente vorgenommen. Im einen Fall wurden zwei Tabletten mit 20 mg der Testsubstanz verabreicht, im anderen Fall wurden 2 identische Placebotablebten verwendet.

Die Personen, die eine leichte Mahlzeit 1,5 bis 12 Stunden vor Beginn des Experimentes gegessen hatten, befanden sich in zurückgelehnter Stellung mit einer in eine Antecubitalvene eingeführten Kunststoffnadel. Systo- lischer und diastolischer Blutdruck wurden nach üblicher auskultatorischer Technik aufgezeichnet. Die Herzge schwindigkeit wurde stündlich durch Elektrocardiodia- gramm aufgezeichnet.

Nach einer Ruhepause von etwa 30 Minuten wurden die Experimente begonnen, indem der Blutdruck wäh rend 20 Minuten im Abstand von 2 bis 5 Minuten aufge zeichnet wurde. Dann wurde 1-Isoprenalin intravenös 5 Minuten lang von einer motorisch betriebenen Spritze verabreicht; 0,02 ug 1-Isoprenalinsulfat je kg Körper gewicht in der Minute aufgelöst in physiologischer Kochsalzlösung mit 0,1 % Ascorbinsäure bei einer Ge schwindigkeit von 1 ml je Minute.

Blutdruck und Herz geschwindigkeit wurden jede Minute während der In fusion und bis zu 5 Minuten nach Beendigung der Infusion und darauf alle 5 Minuten aufgezeichnet. 25 Minuten nach Beendigung der Isoprenalinfusion wurden 2 Tabletten der Testverbindung und 2 Placebos oral zusammen mit 100 ml Wasser gegeben. 45 Minuten später wurde zunächst Isoprenalin verabreicht, und dies wurde alle 45 Minuten wiederholt. Die letzte Infusion wurde 3 Stunden nach Einnahme der Tabletten gegeben.

Bei dieser Untersuchung waren die Ruhewerte für Blutdruck und Herzgeschwindigkeit vor Einnahme der Testverbindung bei allen vier Personen etwas höher im ersten Experiment als im zweiten. Diese Differenz konnte auf der Nervenanspannung beruhen, die durch den Erfahrungsmangel: des Tests hervorgerufen war.

Die Herzgeschwindigkeit in Ruhe zeigte eine Ten denz zur Abnahme nach Verabreichung der Testverbin dung, aber derselbe Effekt wurde bei den Placeboexperi menten beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Test verbindung die Ruhewerte für den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit nicht merklich verändern.

Drei Personen hatten normale Elektrocardiodia- grammkomplexe sowohl vor als auch nach Einnahme der Droge. Eine Person hatte früher häufig Extrasystole in Spannungsperioden gehabt. Sie hatte häufig einzelne monovokale Ventrikularextrasystole während des ganzen ersten Experimentes sowohl vor als auch nach Verab reichung der Testverbindung gehabt. Während der ersten Isoprenalininfusion verschwanden diese nahezu voll ständig, erschienen aber unmittelbar danach wieder. Nach der Verabreichung der Testverbindung war ihre Frequenz eindeutig geringer.

Die intravenöse Infusion von Isoprenalin steigerte den systolischen Blutdruck verminderte den diastolischen Blutdruck und erhöhte die Herzgeschwindigkeit. Wäh rend der Isoprenalininfusion hatten. alle Personen ein un angenehmes Herzpochen und klopfenden Kopfschmerz synchron mit dem Puls bei stärkster Belästigung während der letzten Minuten der Infusion. Nach Verabreichung der Testverbindung waren die Isoprenalineffekte auf Blutdruck und Herzgeschwindigkeit merklich vermindert. Die durch Isoprenalin erzeugten subjektiven Eindrücke wurden durch die Testverbindung nahezu oder voll ständig beseitigt.

Soweit Placebos gegeben waren, ver änderte sich das objektive und subjektive Ansprechende auf die wiederholte Isoprenalininfusion nicht merklich während der. ganzen Untersuchung. Es wurden keine unerwünschten Nebeneffekte beobachtet. Zwei Personen berichteten über dringende Mictionsbedürfnisse eine Stunde nach Verabreichung der Testverbindung, und die beiden anderen entleerten unmittelbar, nachdem die Testverbindung gegeben war, ein grosses Urinvolumen.

Bei den Versuchen, in denen Placebos verwendet waren, wurde kein solcher Effekt beobachtet. Beispiel 10 Der Lokalanästhesieeffekt von 1 %iger Lösung von 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid in Form des razemischen Gemisches und der Isomeren wurde an zwei gesunden Freiwilligen untersucht.

Lido- cain (u-Diäthyl-amino-aceto-2,6-xylidid) als Hydrochlo- rid in derselben Konzentration wurde in diesen Ver such als Vergleichsgrundlage einbezogen. Die vier Lö sungen wurden aus gekennzeichnet Flaschen verabreicht, indem 0,1 ml intradermal an der Volarseite des Vorder- arms verabreicht wurden. Die getarnte Kennzeichnung wurde erst geöffnet, nachdem die Untersuchung beendet worden war.

Die Dauer der Lokalanästhesie wurde aufgezeichnet, und die maximalen anästhetischen Bezirke wurden für jede intradermale Verabreichung gemessen. Die Lokal- anästhesie wurde durch Stechen der Haut mit einer scharfen Nadel untersucht. Die Mittelwertergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle:

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Tabelle <SEP> Il
<tb> Maximalbereich <SEP> Dauer <SEP> der <SEP> Lokalanästhesie
<tb> Verbindung <SEP> der <SEP> Anästhesie <SEP> in <SEP> mm <SEP> in <SEP> Minuten
<tb> 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino propanhydrochlorid, <SEP> Razemat <SEP> 14 <SEP> X <SEP> 14 <SEP> 63
<tb> 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylumino propanhydrochlorid, <SEP> Dextro <SEP> 12,5 <SEP> X <SEP> 12,5 <SEP> 63
<tb> 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino propanhydrochlorid, <SEP> Laevo <SEP> 7 <SEP> X <SEP> 7 <SEP> 30
<tb> Lidocain, <SEP> Hydrochlorid <SEP> 7 <SEP> X <SEP> 7 <SEP> 63 Die Ergebnisse zeigen, dass das razemische Gemisch und die Isomeren von 1-(o-Allylphenoxy)

-2-hydroxy-3- isopropylaminopropanhydrochlorid beim Menschen lokal anästhetische Eigenschaften haben, die denen von Lido- cain gleich oder überlegen sind.

In vorstehendem sind zwar spezifische Beispiele für o-Allylverbindungen und deren Anwendungen beschrie ben worden, für den Fachmann ist jedoch ersichtlich, dass im Rahmen der Erfindung gleichwertige Abwandlungen vorgenommen werden können. So weisen die p-Isomeren der vorstehend beschriebenen Verbindungen anstelle der o-Isomeren im wesentlichen dieselben Verwendbar- keiten und Vorteile auf, wie die ausdrücklich genannten Verbindungen, und lassen sich nach denselben Arbeits- methoden herstellen.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch ver wendbaren Isopropylaminen der Formel EMI0006.0013 worin R Allyl bedeutet und in o- oder p-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxyd der Formel hierbei durchgeführt gekenn zeichnet, EMI0006.0014 mit Ammoniak umsetzt und das gebildete Pro dukt in das Isopropylamin der Formel I durch reduktive Isopropylierung überführt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass die reduktive Isopropylierung mit Aceton und Natriumborhydrid durchführt wird. 2.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch dass die gebildeten Isopropylamine in ein phar mazeutisch verträgliches Salz übergeführt werden. 3. Verfahren nach Patentanspruch, gekennzeichnet durch die Auflösung der gebildeten Isopropylamine in ihre optischen Antipoden. Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungs stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss bereich des Patentes massgebend ist.