Verfahren zur Herstellung von Isopropylaminen Die Erfindung betrifft die Herstellung von Isopropyl- aminen der unterstehenden Formel I.
Diese neuen Verbindungen weisen wertvolle pharma kologische Eigenschaften auf, insbesondere dienen sie für die Behandlung von Herz- und Gefässerkrankungen. Ausserdem sollen die Verbindungen wertvolle diuretische Eigenschaften besitzen, und sollen zum Schutz des Herzens gegen übermässige sympathetische Reizung be nutzt werden können, insbesondere gegen einen gestei gerten Blutspiegel von Epinephrin und Norepinephrin. Die neuen Verbindungen, die man gemäss der Erfindung erhält, sollen auch für die Behandlung von. Herzgefäss erkrankungen geeignet sein und lokalänesthetische Effekte aufweisen.
Gemäss der vorliegenden Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Iso- propylaminen der Formel
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worin R Allyl bedeutet und in o- oder p-Stellung steht, dadurch gekennzeichnet dass man ein Epoxyd der Formel o
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mit Ammoniak umsetzt und das hierbei gebildete Pro dukt in das Isopropylamin der Formel I durch reduktive Isopropylierung überführt. Die reduktive Isopropylierung kann z. B. mit Aceton und einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder derglei chen durchgeführt werden.
Da die vorstehend genannten neuen Verbindungen ein asymmetrisches Ksohlenstoffatom enthalten, liegen sie irr optisch aktiven Formen vor, die in ihre optischen Antipoden in bekannter Weise durch Verwendung optisch aktiver Säure, wie Weinsäure, Kampfer-l0 sul- fonsäure, Dibenzoylweinsäure oder dergleichen zerlegt werden können.
Die verwendeten Epoxyde, die vorstehend beschrie ben wurden, lassen sich herstellen, indem man a- oder p-Allylphenol mit einem Epihalogenhydrin, wie Epichlor- hydrin, umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen be sitzen, wie sich gezeigt hat, wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Bei relativ geringer Dosierung zeigt sich eine Blockierung des Effektes von intravenös verabreich ten Herzstimulantien wie Isoprenalin und die Effekte einer sympathetischen Reizung des Herzens und des Fettgewebes.
Die akute und chronische Giftigkeit dieser Verbin dungen ist sehr gering. Versuche am Menschen zeigen, dass sie von dem Gastrointestinaltrakt gut absorbiert werden und ihr Effekt lang anhaltend ist. Die Verbin dungen können daher klinisch besonders für die Behand lung von Herz- und Gefässerkrankungen unter solchen Bedingungen verwendet werden, dass das Herz gegen übermässige sympathetische Reizung geschützt wird, z. B. während geistiger Anstrengung und Muskelarbeit, das heisst bei Umständen, die bekanntlich den Spiegel der sympathometischen Amine Epinephrin und Norepine- phrin im Blut steigern.
In der Praxis werden die nach der Er- findung hergestellten Verbindungen normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in Form von pharmazeuti schen Präparaten verabreicht, die den aktiven Bestand teil entweder als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches, nicht giftiges Säureadditionssalz, z. B. als Hydrochlorid, Lactat, Acetat, Sulfamat und dergleichen in Vereinigung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Demgemäss sollen die Bezeichnungen für die neuen Verbindungen, sei es generell oder speziell, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditions salze der freien Base einschliessen, wenn nicht aus dem Zusammenhang, z. B. in den Ausführungsbeispielen sich anders ergibt. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine aufzehrbare Kapsel sein. Gewöhnlich wird die aktive Substanz zwi schen 0,1 und 95 Gew.% des Präparates, insbesondere zwischen 0,5 und 20% bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gew.% bei Präparaten für orale Verabreichung ausmachen.
Um pharmazeutische Präparate mit einer erfindungs gemäss hergestellten Verbindung in Form von Dosie rungseinheiten für orale Anwendung herzustellen, kann die gewählte Verbindung mit einem festen pulverförmi gen Träger, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Laminariapulver oder Citruspülpepulver, Cellulose derivate oder Gelatine und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycol- wachsen und dergleichen vermischt und dann zu Tablet ten verpresst werden. Wenn überzogene Tabletten ver langt werden, können die in vorstehender Weise zu bereiteten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die z. B.
Gummiarabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxyd und dergleichen, enthalten kann. Statt dessen kann die Tablette auch mit Lack überzogen werden, der in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittel gemischt gelöst ist. Farbstoffe können den Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit verschieden wirksamen Substanzen oder verschiedenen Mengen aktiver Verbindung unterscheiden zu können.
Zwecks Herstellung weicher Gelatinekapseln, wie kernförmiger geschlossener Kapseln, die aus Gelatine und z. B. Glycerin bestehen, oder von ähnlichen ge schlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit dem pflanzlichen<B>01</B> vermischt werden. Harte Gelatine kapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägern, wie Lactose Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kar toffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulose derivate oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Applikation können in Form von Suppositorien zubereitet werden, welche die aktive Substanz im Gemisch mit vegetabilischem Öl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirup oder Suspensionen, z. B. Lösun gen mit etwa 0,2 bis etwa 20 Gew.% aktiver Substanz der hier beschriebenen Art vorliegen, während der Rest aus Zucker und einem Gemisch aus Äthanol, Wasser Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssige Präparate Färbemittel, Ge schmacksmittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose in einem Verdünnungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichungen durch Injektion können in wässriger Lösung eines wasser löslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 10 Gew.%, zubereitet werden. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und zweckmässig in Ampullen mit verschie denen Dosierungseinheiten vorgesehen werden.
Präparation 1-(o-Allylphenoxy)-2,3-epoxypropan wurde herge stellt, indem man 727 g o-Allylphenol und 550 g Epi- chlorhydrin in einer Lösung von 428 g Kaliumhydroxyd in 3500 ml Wasser in einem 5-1-Kolben auflöste. Die Lösung wurde über Nacht gerührt, dann wurde das erhaltene Produkt mit Äther extrahiert, über Kalium- carbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückblei- bende gelb.- Öl wurde unter Vakuum bei einer Tempera tur von etwa<B>106</B> bis ,109c C unter Druck von 0,6 bis 0,8 mm Quecksilber destilliert und ergab 698,5 g Produkt.
<I>Beispiel 1</I> 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropan Eine Lösung von 24,6 g o-Allyl-epoxypropoxybenzol in 250 ml absolutem Äthanol wurde mit Ammoniak gesättigt und in einen Autoklav gesetzt, der 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Dann wurde der Alkohol durch Destillation entfernt und der Rückstand in einer Mischung von Methanol und Äthylacetat noch mals aufgelöst. Chlorwasserstoffgas wurde in die Lö sung eingeführt. Dann wurde das Hydrochloridsalz durch Zugabe von Äther ausgefällt. Man erhitzt 11,4 g Produkt. 5 g dieses Aminhydrochlorids wurden in 50 ml Methanol und 9 ml Aceton aufgelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 0 C abgekühlt.
Bei dieser Temperatur wurden 5 g Natriumborhydrid im Verlauf einer Stunde zugegeben. Weitere 2,2 ml Aceton und 0,8g Natriumborhydrid wurden zugesetzt und die Lö sung wurde 1 Stunde auf Zimmertemperatur gehalten, worauf 150 ml Wasser zur Lösung zugesetzt wurden. Dann wurde die Lösung mit 3 Anteilen von 100 ml Äther extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, über Kalciumcarbonat getrocknet und abgedampft. Darauf wurde die freie Base aus Petroläther vom Siedebereich 40 bis 60 C umkristallisiert; man erhielt 2,7 g Material mit einem Schmelzpunkt von 57 C.
<I>Beispiel 2</I> Auflösung von 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- 2-isopropylaminopropan In 10 ml Methanol wurden 2,48 g 1-(o-Allylphen- oxy)-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und 1,5g D Weinsäure aufgelöst und mit einer Mischung von Äthylacetatäther versetzt. Nach mehreren Tagen wurden die erhaltenen ausgefallenen Kristalle aus Methanoläthyl- acetatumkristallisiert, bis die optische Drehung konstant war. Das Produkt zeigte einen Schmelzpunkt von 90 C.
[a] ö = 8,2 C (C = 1, H_O) [a]3 3 = 76,5 C (C = 1, H20) Beispiele 1 bis 6 erläutern die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen mit den aktiven Be standteilen nach der Erfindung.
<I>Beispiel 3</I> Ein Sirup mit 2 g Aktivsubstanz auf 100 cm' wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt: 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminopropanhydrochlorid 2,0 g Saccharin 0,6 g
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Zucker <SEP> 30,0 <SEP> g
<tb> Glycerin <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> Geschmacksmittel <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb> Äthanol <SEP> 96 <SEP> / <SEP> 10,0 <SEP> ml
<tb> Destilliertes <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> <B>100,0</B> <SEP> ml Zucker, Saccharin und Äthersalz wurden in 60 g heissem Wasser aufgelöst. Nach dem Abkühlen wurde das Glycerin zugegeben, und es wurde eine Lösung des Geschmacksmittels in Äthanol zugefügt. Dann wurde die Mischung mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt.
Die oben erwähnte Aktivsubstanz kann durch ein anderes pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz ersetzt werden.
<I>Beispiel 4</I> 250 g 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropyl- aminopropanhydrochlorid wurden mit 175,8 g Lactose, 169,7 g Kartoffelstärke und 32 g kolloidaler Kieselsäure versetzt. Die Mischung wurde mit 10 %iger Gelatine lösung angefeuchtet und durch ein 12-Maschensieb gra nuliert. Nach dem Trocknen wurden 160 g Kartoffel stärke, 50 g Talk, 2,5g Magnesiumstearat eingemischt und das erhaltene Gemisch wurde zu<B>10000</B> Tabletten mit 25 mg aktiver Substanz verpresst, die zur Verwen dung als Tabletten geeignet waren. Die Tabletten wurden mit Bruchlinien versehen, um eine andere Dosierung als 25 mg oder ein Mehrfaches hievon verabreichen zu können.
<I>Beispiel 5</I> Ein Granulat wurde aus 250 g 1-(o-Propenylphen- oxy) - 2 - hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid, 175,9 g Lactose und einer alkoholischen Lösung von 25 g Polyvinylpyrrolidon zubereitet. Nach dem Trock nen wurde das Granulat mit 25g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1O 000 bi konvexen Tabletten verpresst. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %igen alkoholischen Schellak- lösung und dann mit einer wässrigen Lösung von 45 Saccharose, 5% Cummiacacia, 4% Gelatine und 0,2% Farbstoff überzogen. Talk und Zuckerpulver wurden als Bestäubungspulver nach den ersten. 15 Auftragungen verwendet.
Dann wurde der Überzug mit 66 g Zucker sirup fertig gemacht und mit einer Lösung von 10% Carnaubawachs in Tetrachlorkohlenstoff poliert.
<I>Beispiel 6</I> 1 g 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid, 0,8 g Natriumchlorid und 0,1 g Ascorbinsäure wurden in ausreichend destilliertem Wasser aufgelöst, um eine Lösung von 100 ml zu bilden. Jeder Kubikzentimeter enthielt 10 mg aktive Substanz; die Lösung wurde verwendet, um Ampullen zu füllen, die durch 20minutiges Erhitzen auf l20 C sterilisiert wurden.
Die hier beschriebenen Alkenylphenoxypropoxyiso- propanolamine einschliesslich ihrer optischen Isomeren und razemischen Gemische haben wertvolle pharmakolo gische Eigenschaften gezeigt. In kleinen Dosen blockie ren sie den Effekt von intravenös verabreichten Iso- prenalin sowie die Effekte der sympathetischen Stimu lierung am Herzen.
Die Ergebnisse einiger pharmakologischer Prüfungen, die an Mäusen und Katzen durchgeführt wurden, finden sich in der nachstehenden Tabelle I.
Bei der Ermittlung der ungefähren Giftigkeit an Mäusen wurden männliche Mäuse im Gewicht von 25 bis 30 g verwendet und die Injektionen mit einer Ge schwindigkeit von 0,1 ml in 10 Sekunden durchgeführt. Die Tiere wurden 72 Stunden lang beobachtet. Ver gleiche wurden mit Propanolol und Prenethanolol durch geführt, wie in der Tabelle angegeben.
Bei dieser Untersuchung an einer mit Hexametho- nium behandelten Katze wurde die Katze mit Nembutal- ntrium (30 mg je kg Körpergewicht) intraperitonal anästhesiert. Der intraarterielle mittlere Blutdruck, die Herzgeschwindigkeit und die Herzkontraktionskraft wurden mit einem Spannungsmessbogen gemessen, der an die rechte Ventrikel angelegt war. Beide Vagusnerven wurden am Hals geteilt. Es wurde künstliche Atmung gegeben. Hexamethoniumchlorid wurde intravenös in einer Dosierung von je 4 mg je kg Körpergewicht im Abstand von 25 Minuten gegeben.
Vorbereitende Ver suche zeigten, dass diese Dosis prepanglionische Reizung des Herzens blockierte, ohne den Effekt der postganlio- nischen Reizung zu stören. Nach der ersten Dosis von Hexamethonzumchlorid wurde eine Mischung von 5 % Macrodex und 10 % Rheomacrodex zu etwa 5 mg je kg Körpergewicht verabreicht, um den hypotensiven Effekt des Hexanethoniumchlorids zu kompensieren.
Nach der vorstehend beschriebenen Vorbereitung der Katze wurde eine Isoprenalindosis intravenös verabreicht, die einen ausgesprochenen, aber unter dem Maximum liegenden positiven chronotropischen und inotropischen Herzeffekt ergab. Dann wurden in Abständen von 25 Minuten intravenöse Injektionen der Prüfverbindung in gesteigerten Dosen je 2 Minuten gegeben. 10 Minuten später wurde Isoprenalin in derselben Dose gegeben, wie sie zu Anfang geprüft worden war. Zum Vergleich wur den auch Propanolol und Prenethalol geprüft.
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<I>Tabelle <SEP> I</I>
<tb> Mit <SEP> Hexamethonium <SEP> behandelte <SEP> Katze <SEP> Weisse <SEP> Mäuse
<tb> Cardialblockierung <SEP> Unspezifische <SEP> Interperitoneale
<tb> Verbindung <SEP> von <SEP> Isoprenalin <SEP> Herzdepression <SEP> Innerliche <SEP> Herzreizung <SEP> Giftigkeit <SEP> (LD50)
<tb> relative <SEP> Steigerung <SEP> relative <SEP> Steigerung <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> Körpergewicht
<tb> Propranolol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 120
<tb> Pronäthanol <SEP> 0,1-0,2 <SEP> 1-2 <SEP> schwach <SEP> 110
<tb> Formel <SEP> 1, <SEP> worin <SEP> R <SEP> ist:
<tb> Allyl, <SEP> Razemat <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> sehr <SEP> schwach <SEP> 90
<tb> Allyl, <SEP> Laevo <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> schwach <SEP> <B>110</B>
<tb> Allyl, <SEP> Dextro <SEP> 0,03 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 90 Eine Auswertung der klinischen Effekte der Verbin- lung 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid wurde durchgeführt. Die Droge wurde oral 21 Patienten in einer einzigen oder in mehreren Tagesdosen während eines Zeitraumes bis zu 0 aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht. Dabei wurde beobachtet, dass die Verbindung die hämo- dynamischen Werte in Ruhe nur schwach verändert.
Während Tätigkeit war der Cardialausgang unverändert und das Schlagvolumen des Herzens gesteigert. Der Blutdruck wurde erniedrigt und die Herzgeschwindig keit war merklich gesenkt.
Bei Patienten mit Arrhythmie (meistens Aussen systole) oder geringen Cardiovascularstörungen wurde die Prüfsubstanz 10 aufeinanderfolgende Tage in 4 täg lichen Dosen von 40 mg oral verabreicht. Vor, während und nach der Einnahme wurden häufig Aufzeichnungen, von Blutdruck, Herzgeschwindigkeit und Elektrokardio- diagramm gemacht. Ferner wurde eine nähere Unter suchung möglicher Einflüsse auf die Leber- und Nieren- funktionen und des Blutbildes mittels chemischer klini scher Routineprüfungen durchgeführt, die beinahe täg lich vorgenommen wurden.
Bei einigen Patienten mit Arrhythmie, die vorher mit Chinidin oder Propanol ohne Erfolg behandelt worden waren, war die Prüfsubstanz gleichfalls wirkungslos. Es wurde jedoch gefunden, dass keine schädlichen Einflüsse auf die physiologischen und chemischen Prüfungen hervorgerufen wurden, die an jedem Patienten durchgeführt wurden. Bei zwei Patienten wurde eine Gesamtdosis von 360 mg Prüfverbindung in 3 gleichen Dosen während eines Tages verabreicht.
Es wurden keine ungünstigen Symptome berichtet, und die klinischen biochemischen Teste waren unverändert. Fünf Patienten mit geringfügigen Cardäovascularstörun- gen wurden nach einer einzigen oralen Dosis von 40 mg der Prüfsubstanz untersucht. Bei allen Personen zeigte sich ein rasch auftretender Anstieg in der Wassersekre tion, aber es wurden keine übereinstimmenden hämo- dynamischen Veränderungen beobachtet. Die beobach tete elektrolytische Sekretion, deren Mechanismus noch nicht aufgeklärt wurde, kann von therapeutischem Wert sein.
Bei fünf Patienten mit verschiedenen Arten von Arrhythmie wurde 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3- isopropylaminopropanhydrochlorid oral (10 bis 40 mg täglich in aufgeteilten Dosen) mit einzelnen guten Er gebnissen gegeben. Es wurden keine Nebeneffekte be obachtet.
Diese klinischen Prüfungen zeigen, dass in überein stimmung mit den pharmakologischen Testen die Verbin dungen klinisch gebraucht werden können, besonders für die Behandlung von Herzleiden bei Vascularerkran- kungen, wenn das Herz gegen übermässige sympathe tische Reizung, z. B. während geistiger Beanspruchung oder Muskelarbeit geschützt werden soll; hierbei steigen bekanntlich die Blutspiegel der sympathometischen Amine, Epinephrin und Norepinephrin.
Beispiele 7 und 10 beschreiben weitere klinische Prüfungen mit erfindungsgemäss hergestellten Verbin dungen.
<I>Beispiel 7</I> In zwei Versuchen an einer männlichen Prüfperson wurden die Einflüsse von oral verabreichtem 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid untersucht. Bei dem einen Experiment wurde der Ein fluss der Verbindung auf die Effekte von Isoprenalin und Epinephrin auf den Blutdruck und die Herz geschwindigkeit studiert, bei dem anderen Experiment wurden die Effekte auf den Blutdruck und die Herz geschwindigkeit in der Ruhe und während der Arbeit an einem Ergometer-Fahrrad auskultatorisch am Oberarm registriert.
Beim ersten Experiment wurde der Mann, der vor her 15 Stunden gefastet hatte, in zurückgelehnte Lage gesetzt. Zunächst wurden die Effekte von intravenöser Infusion und Isoprenalin (0,04 ug Isoprenalinsulfat je kg Körpergewicht in der Minute 5 Minuten lang) und dann die Effekte von Epinephrin (0,2 ug 1-Epinephrin- hydrochlorid je kg Körpergewicht in der Minute 5 Minu ten lang) registriert. Dann wurde die Testverbindung oral in einer Dosis von 0,5 mg je kg Körpergewicht (Gesamtdosis 40 mg) aufgelöst in 100 ml Wasser ver abreicht.
38 Minuten darauf wurde wiederum Iso- prenalin, und 55 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung Epinephrin noch einmal verabreicht.
Das 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid erzeugte keine subjektiven Sym ptome und veränderte nicht merklich den Grundblut druck und die Herzgeschwindigkeit. Der Effekt des Iso- prenalins auf die Herzgeschwindigkeit und den Blut druck wurde deutlich geschwächt durch die vorherige Verabreichung der Testverbindung, und zwar sowohl 30 als auch 80 Minuten nach Behandlung mit Iso- prenalin. Das Epinephrin erzeugte einen reinen Pressor- effekt und Bradycardia,
während der systolische Blut druck zu geringerem Grade anstieg als vor der Verabrei chung der Testverbindung festgestellt worden war.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die beherrschende Funktion der Testverbindung beim Mann in einer cardio- vascularen ss-Receptorblockade bestand. Die Substanz blockierte die ss-Receptoraktivierung von Epinephrin, aber nicht die Aktivierung von vascularen α-Receptoren.
Bei einem anderen Experiment wurde die Testperson auf einen Fahrradenergiemesser gesetzt. Nachdem gleich- bleibende Registrierungen von Ruhewerten für Blutdruck und Herzgeschwindigkeit erreicht worden waren, über nahm die Prüfperson Arbeitslasten von 600 bis 900 bis 1200 kpm/Min. Die Dauer jeder Arbeitslast betrug 6 Minuten. Es wurden gleichbleibende Werte für Blut druck und Herzgeschwindigkeit während mindestens 2 Minuten jeder Arbeitslastperiode beobachtet.
Dieselben Arbeitslastreihenversuche wurden eine Stunde nach oraler Verabreichung von 0,75 mg je kg Körpergewicht am 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-iso- propylarruinopropanlhydrochlarid aufgelöst in Wasser (Gesamtdosis 60 mg) wiederholt. Zweieinhalb Stunden und ausserdem 4 Stunden nach der Verabreichung wur den Untersuchungen angestellt, während die Person sich in Ruhe befand, und während einer Arbeitslast von 600 kpm/Min.
Die Ruhewerte für Herzgeschwindigkeit und Blut druck veränderten sich nicht nach Verabreichung der Testverbindung. Während der Arbeit war jedoch die Herzgeschwindigkeit beträchtlich niedriger. Der Einfluss der Testverbindung war am stärksten eine Stunde nach der Verabreichung und hatte nach 4 Stunden noch nicht aufgehört.
Die Testverbindung hatte auch die Neigung, den systolischen Blutdruck während der Arbeit herabzusetzen.
Sie erzeugte keine subjektive Symptome während der Ruhe und während der Arbeit.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Testverbindung den sympathetischen Tonus des Herzens während der Arbeit reduzierte, ohne merklich die physische Fähigkeit zur Arbeitsleistung zu behindern.
<I>Beispiel 8</I> An einer männlichen Versuchsperson wurden die Einflüsse von oral verabreichtem 1-(o-Allylphenoxy)-2- hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid und Pro panolol studiert. Die Untersuchungen wurden an einer Person in liegendem Zustand durchgeführt, nachdem sie vor dem Experiment 15 Stunden gefastet hatte. Der systolische und diastolische Blutdruck wurden durch Auskultation mit einer Manschette am Oberarm auf gezeichnet und die Herzgeschwindigkeit wurde auf Grund einer Elektrocardiogrammaufzeichnung beobachtet.
Zunächst wurden die Effekte einer intravenösen Infusion von Isoprenalin (0,04 ug 1-Isoprenalinsulfat je kg Körpergewicht in der Minute) und von Epinephrin (0,2 ug 1-Epinephrinchlorid je kg Körpergewicht in der Minute), die während der ersten fünf Minuten des Experimentes gegeben waren, aufgezeichnet. Dann wur den die Testverbindungen (0,5 mg/kg aufgelöst in 100 ml Wasser) gegeben. Die Isoprenalininfusion und die Epi- nephrininfusion wurden 30 und 80 Minuten bzw. 55 und 60 Minuten nach der Verabreichung der Testverbindung wiederholt.
Weder das Propanol noch das 1-(o-Allylphenoxy)-2- hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid erzeugten irgendwelche subjektiven Symptome. Es wurden keine Veränderungen in der Grundherzgeschwindigkeit und im Blutdruck nach Verabreichung von 1-(o-Allylphenoxy)- 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanhydrochlorid beob achtet, aber der Einfluss von Isoprenalin auf die Herz geschwindigkeit und den Blutdruck war reduziert, wenn die Verabreichung sowohl 30 als auch 80 Minuten nach der Verabraichung von 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3- isopropylaminopropanhydrochlorid erfolgte.
Das Epi- nephrinansprechen. war zu einem reinen Pressoreffekt be gleitet von Bradycardia umgewandelt. <I>Beispiel 9</I> An vier Personen wurde ein doppelter Blindversuch von oral verabreichtem 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy- 3-isopropylaminopropanhydrochlorid und einem Placebo durchgeführt. An jeder Person wurden zwei Experimente vorgenommen. Im einen Fall wurden zwei Tabletten mit 20 mg der Testsubstanz verabreicht, im anderen Fall wurden 2 identische Placebotablebten verwendet.
Die Personen, die eine leichte Mahlzeit 1,5 bis 12 Stunden vor Beginn des Experimentes gegessen hatten, befanden sich in zurückgelehnter Stellung mit einer in eine Antecubitalvene eingeführten Kunststoffnadel. Systo- lischer und diastolischer Blutdruck wurden nach üblicher auskultatorischer Technik aufgezeichnet. Die Herzge schwindigkeit wurde stündlich durch Elektrocardiodia- gramm aufgezeichnet.
Nach einer Ruhepause von etwa 30 Minuten wurden die Experimente begonnen, indem der Blutdruck wäh rend 20 Minuten im Abstand von 2 bis 5 Minuten aufge zeichnet wurde. Dann wurde 1-Isoprenalin intravenös 5 Minuten lang von einer motorisch betriebenen Spritze verabreicht; 0,02 ug 1-Isoprenalinsulfat je kg Körper gewicht in der Minute aufgelöst in physiologischer Kochsalzlösung mit 0,1 % Ascorbinsäure bei einer Ge schwindigkeit von 1 ml je Minute.
Blutdruck und Herz geschwindigkeit wurden jede Minute während der In fusion und bis zu 5 Minuten nach Beendigung der Infusion und darauf alle 5 Minuten aufgezeichnet. 25 Minuten nach Beendigung der Isoprenalinfusion wurden 2 Tabletten der Testverbindung und 2 Placebos oral zusammen mit 100 ml Wasser gegeben. 45 Minuten später wurde zunächst Isoprenalin verabreicht, und dies wurde alle 45 Minuten wiederholt. Die letzte Infusion wurde 3 Stunden nach Einnahme der Tabletten gegeben.
Bei dieser Untersuchung waren die Ruhewerte für Blutdruck und Herzgeschwindigkeit vor Einnahme der Testverbindung bei allen vier Personen etwas höher im ersten Experiment als im zweiten. Diese Differenz konnte auf der Nervenanspannung beruhen, die durch den Erfahrungsmangel: des Tests hervorgerufen war.
Die Herzgeschwindigkeit in Ruhe zeigte eine Ten denz zur Abnahme nach Verabreichung der Testverbin dung, aber derselbe Effekt wurde bei den Placeboexperi menten beobachtet. Die Ergebnisse zeigen, dass die Test verbindung die Ruhewerte für den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit nicht merklich verändern.
Drei Personen hatten normale Elektrocardiodia- grammkomplexe sowohl vor als auch nach Einnahme der Droge. Eine Person hatte früher häufig Extrasystole in Spannungsperioden gehabt. Sie hatte häufig einzelne monovokale Ventrikularextrasystole während des ganzen ersten Experimentes sowohl vor als auch nach Verab reichung der Testverbindung gehabt. Während der ersten Isoprenalininfusion verschwanden diese nahezu voll ständig, erschienen aber unmittelbar danach wieder. Nach der Verabreichung der Testverbindung war ihre Frequenz eindeutig geringer.
Die intravenöse Infusion von Isoprenalin steigerte den systolischen Blutdruck verminderte den diastolischen Blutdruck und erhöhte die Herzgeschwindigkeit. Wäh rend der Isoprenalininfusion hatten. alle Personen ein un angenehmes Herzpochen und klopfenden Kopfschmerz synchron mit dem Puls bei stärkster Belästigung während der letzten Minuten der Infusion. Nach Verabreichung der Testverbindung waren die Isoprenalineffekte auf Blutdruck und Herzgeschwindigkeit merklich vermindert. Die durch Isoprenalin erzeugten subjektiven Eindrücke wurden durch die Testverbindung nahezu oder voll ständig beseitigt.
Soweit Placebos gegeben waren, ver änderte sich das objektive und subjektive Ansprechende auf die wiederholte Isoprenalininfusion nicht merklich während der. ganzen Untersuchung. Es wurden keine unerwünschten Nebeneffekte beobachtet. Zwei Personen berichteten über dringende Mictionsbedürfnisse eine Stunde nach Verabreichung der Testverbindung, und die beiden anderen entleerten unmittelbar, nachdem die Testverbindung gegeben war, ein grosses Urinvolumen.
Bei den Versuchen, in denen Placebos verwendet waren, wurde kein solcher Effekt beobachtet. <I>Beispiel 10</I> Der Lokalanästhesieeffekt von 1 %iger Lösung von 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino- propanhydrochlorid in Form des razemischen Gemisches und der Isomeren wurde an zwei gesunden Freiwilligen untersucht.
Lido- cain (u-Diäthyl-amino-aceto-2,6-xylidid) als Hydrochlo- rid in derselben Konzentration wurde in diesen Ver such als Vergleichsgrundlage einbezogen. Die vier Lö sungen wurden aus gekennzeichnet Flaschen verabreicht, indem 0,1 ml intradermal an der Volarseite des Vorder- arms verabreicht wurden. Die getarnte Kennzeichnung wurde erst geöffnet, nachdem die Untersuchung beendet worden war.
Die Dauer der Lokalanästhesie wurde aufgezeichnet, und die maximalen anästhetischen Bezirke wurden für jede intradermale Verabreichung gemessen. Die Lokal- anästhesie wurde durch Stechen der Haut mit einer scharfen Nadel untersucht. Die Mittelwertergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle:
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<I>Tabelle <SEP> Il</I>
<tb> Maximalbereich <SEP> Dauer <SEP> der <SEP> Lokalanästhesie
<tb> Verbindung <SEP> der <SEP> Anästhesie <SEP> in <SEP> mm <SEP> in <SEP> Minuten
<tb> 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino propanhydrochlorid, <SEP> Razemat <SEP> 14 <SEP> X <SEP> 14 <SEP> 63
<tb> 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylumino propanhydrochlorid, <SEP> Dextro <SEP> 12,5 <SEP> X <SEP> 12,5 <SEP> 63
<tb> 1-(o-Allylphenoxy)-2-hydroxy-3-isopropylamino propanhydrochlorid, <SEP> Laevo <SEP> 7 <SEP> X <SEP> 7 <SEP> 30
<tb> Lidocain, <SEP> Hydrochlorid <SEP> 7 <SEP> X <SEP> 7 <SEP> 63 Die Ergebnisse zeigen, dass das razemische Gemisch und die Isomeren von 1-(o-Allylphenoxy)
-2-hydroxy-3- isopropylaminopropanhydrochlorid beim Menschen lokal anästhetische Eigenschaften haben, die denen von Lido- cain gleich oder überlegen sind.
In vorstehendem sind zwar spezifische Beispiele für o-Allylverbindungen und deren Anwendungen beschrie ben worden, für den Fachmann ist jedoch ersichtlich, dass im Rahmen der Erfindung gleichwertige Abwandlungen vorgenommen werden können. So weisen die p-Isomeren der vorstehend beschriebenen Verbindungen anstelle der o-Isomeren im wesentlichen dieselben Verwendbar- keiten und Vorteile auf, wie die ausdrücklich genannten Verbindungen, und lassen sich nach denselben Arbeits- methoden herstellen.
Process for the preparation of isopropylamines The invention relates to the preparation of isopropylamines of the formula I below.
These new compounds have valuable pharmacological properties, in particular they are used for the treatment of heart and vascular diseases. In addition, the compounds should have valuable diuretic properties and should be able to be used to protect the heart against excessive sympathetic irritation, in particular against an increased blood level of epinephrine and norepinephrine. The new compounds that are obtained according to the invention are also said to be used for the treatment of. Cardiovascular diseases be suitable and have local aesthetic effects.
According to the present invention, the process for the preparation of pharmaceutically usable isopropylamines is of the formula
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where R is allyl and is in the o- or p-position, characterized in that an epoxide of the formula o
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reacts with ammonia and the product thus formed is converted into the isopropylamine of the formula I by reductive isopropylation. The reductive isopropylation can, for. B. with acetone and a reducing agent such as sodium borohydride, potassium borohydride, lithium aluminum hydride or the like can be carried out.
Since the above-mentioned new compounds contain an asymmetric carbon atom, they are in optically active forms which can be broken down into their optical antipodes in a known manner by using optically active acids such as tartaric acid, camphor-10 sulphonic acid, dibenzoyltartaric acid or the like.
The epoxides used, which have been described above, can be prepared by reacting a- or p-allylphenol with an epihalohydrin, such as epichlorohydrin.
The compounds obtained according to the invention have, as has been shown, valuable pharmacological properties. At relatively low doses, there is a blockage of the effect of intravenously administered cardiac stimulants such as isoprenaline and the effects of sympathetic irritation of the heart and adipose tissue.
The acute and chronic toxicity of these compounds is very low. Experiments on humans show that they are well absorbed from the gastrointestinal tract and that their effect is long-lasting. The connec tions can therefore be used clinically especially for the treatment of heart and vascular diseases under such conditions that the heart is protected against excessive sympathetic irritation, eg. B. during mental exertion and muscle work, that is, under circumstances which are known to increase the level of the sympathometic amines epinephrine and norepinephrine in the blood.
In practice, the compounds prepared according to the invention are normally administered orally, rectally or by injection in the form of pharmaceutical preparations containing the active ingredient either as a free base or as a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salt, e.g. B. as hydrochloride, lactate, acetate, sulfamate and the like in association with a pharmaceutically acceptable carrier.
Accordingly, the names for the new compounds, be it general or specific, should include both the free amine base and the acid addition salts of the free base, if not out of context, e.g. B. in the embodiments results differently. The carrier can be a solid, semi-solid, or liquid diluent or a consumable capsule. Usually the active substance will constitute between 0.1 and 95% by weight of the preparation, especially between 0.5 and 20% for preparations for injection and between 2 and 50% by weight for preparations for oral administration.
In order to produce pharmaceutical preparations with a compound prepared in accordance with the invention in the form of dosage units for oral use, the selected compound can be mixed with a solid powdery carrier, e.g. B. lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, such as potato starch, corn starch, amylopectin, laminaria powder or citrus pulp powder, cellulose derivatives or gelatin and a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, polyethylene glycol and the like are mixed and then pressed into tablets. If coated tablets are required ver, the cores prepared in the above manner can be coated with a concentrated sugar solution which, for. B.
Gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide and the like. Instead of this, the tablet can also be coated with lacquer which is dissolved as a mixture in a highly volatile organic solvent or an organic solvent. Coloring agents can be added to the coatings in order to be able to easily distinguish between tablets with different active substances or different amounts of active compound.
For the purpose of producing soft gelatin capsules, such as core-shaped closed capsules made from gelatin and z. B. glycerine, or similar closed capsules, the active substance can be mixed with the vegetable <B> 01 </B>. Hard gelatine capsules can contain granules of the active substance in combination with solid powdered carriers, such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, e.g. B. Kar potato starch, corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin contain.
Dosage units for rectal administration can be prepared in the form of suppositories which contain the active substance in a mixture with vegetable oil or paraffin oil.
Liquid preparations for oral administration may be in the form of syrups or suspensions, e.g. B. Solvent conditions with about 0.2 to about 20 wt.% Active substance of the type described here, while the remainder consists of sugar and a mixture of ethanol, water, glycerol and propylene glycol. Optionally, such liquid preparations can contain coloring agents, flavoring agents, saccharin and carboxymethyl cellulose in a diluent.
Solutions for parenteral administration by injection can be prepared in an aqueous solution of a water-soluble pharmaceutically acceptable salt of the active substance, preferably in a concentration of about 0.5 to 10% by weight. The solutions can also contain stabilizers and / or buffering agents and are expediently provided in ampoules with different dosage units.
Preparation 1- (o-allylphenoxy) -2,3-epoxypropane was prepared by dissolving 727 g of o-allylphenol and 550 g of epichlorohydrin in a solution of 428 g of potassium hydroxide in 3500 ml of water in a 5-1 flask . The solution was stirred overnight, then the product obtained was extracted with ether, dried over potassium carbonate and evaporated. The yellow oil that remained was distilled in vacuo at a temperature of about 10 6 to 10 9 ° C. under a pressure of 0.6 to 0.8 mm of mercury and gave 698.5 g of product.
<I> Example 1 </I> 1- (o-Allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropane A solution of 24.6 g of o-allyl-epoxypropoxybenzene in 250 ml of absolute ethanol was saturated with ammonia and poured into a Autoclave set which was heated on a steam bath for 2 hours. The alcohol was then removed by distillation and the residue was redissolved in a mixture of methanol and ethyl acetate. Hydrogen chloride gas was introduced into the solution. Then the hydrochloride salt was precipitated by adding ether. 11.4 g of product are heated. 5 g of this amine hydrochloride was dissolved in 50 ml of methanol and 9 ml of acetone. The resulting solution was cooled to about 0C.
At this temperature, 5 g of sodium borohydride were added over the course of one hour. Another 2.2 ml of acetone and 0.8 g of sodium borohydride were added and the solution was kept at room temperature for 1 hour, after which 150 ml of water was added to the solution. Then the solution was extracted with 3 portions of 100 ml of ether, the extracts were combined, dried over calcium carbonate and evaporated. The free base was then recrystallized from petroleum ether with a boiling point of 40 to 60 ° C .; 2.7 g of material with a melting point of 57 ° C. were obtained.
<I> Example 2 </I> Dissolution of 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-2-isopropylaminopropane In 10 ml of methanol, 2.48 g of 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3 -isopropylaminopropane and 1.5g D tartaric acid dissolved and mixed with a mixture of ethyl acetate ether. After several days, the precipitated crystals obtained were crystallized from methanol ethyl acetate until the optical rotation was constant. The product showed a melting point of 90 C.
[a] ö = 8.2 C (C = 1, H_O) [a] 3 3 = 76.5 C (C = 1, H20) Examples 1 to 6 explain the production of pharmaceutical preparations with the active ingredients according to the Invention.
<I> Example 3 </I> A syrup with 2 g of active substance per 100 cm 'was prepared from the following ingredients: 1- (o-Allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride 2.0 g saccharin 0.6 g
EMI0003.0000
Sugar <SEP> 30.0 <SEP> g
<tb> Glycerin <SEP> 5.0 <SEP> g
<tb> Flavor <SEP> 0.1 <SEP> g
<tb> Ethanol <SEP> 96 <SEP> / <SEP> 10.0 <SEP> ml
<tb> Distilled <SEP> water <SEP> to <SEP> <B> 100.0 </B> <SEP> ml of sugar, saccharin and ether salt were dissolved in 60 g of hot water. After cooling, the glycerin was added and a solution of the flavoring agent in ethanol was added. Then the mixture was made up to 100 ml with water.
The active substance mentioned above can be replaced by another pharmaceutically acceptable acid addition salt.
<I> Example 4 </I> 250 g of 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride were mixed with 175.8 g of lactose, 169.7 g of potato starch and 32 g of colloidal silica. The mixture was moistened with 10% gelatin solution and granulated through a 12-mesh sieve. After drying, 160 g of potato starch, 50 g of talc, 2.5 g of magnesium stearate were mixed in and the resulting mixture was compressed to form 10,000 tablets with 25 mg of active substance, which were suitable for use as tablets. The tablets have been broken lines to allow for a dose other than 25 mg or a multiple thereof.
<I> Example 5 </I> Granules were prepared from 250 g of 1- (o-propenylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride, 175.9 g of lactose and an alcoholic solution of 25 g of polyvinylpyrrolidone. After drying, the granules were mixed with 25 g of potato starch and 2.50 g of magnesium stearate and compressed to form 1O,000 bi-convex tablets. These tablets were coated first with a 10% alcoholic shellac solution and then with an aqueous solution of 45% sucrose, 5% cummiacacia, 4% gelatin and 0.2% dye. Talc and sugar powder were used as dusting powders after the first. 15 plots used.
Then the coating was made ready with 66 g of sugar syrup and polished with a solution of 10% carnauba wax in carbon tetrachloride.
<I> Example 6 </I> 1 g of 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride, 0.8 g of sodium chloride and 0.1 g of ascorbic acid were dissolved in sufficiently distilled water to form a solution of 100 ml. Each cubic centimeter contained 10 mg of active substance; the solution was used to fill ampoules which were sterilized by heating at 120 ° C for 20 minutes.
The alkenylphenoxypropoxyisopropanolamines described here, including their optical isomers and racemic mixtures, have shown valuable pharmacological properties. In small doses, they block the effect of intravenously administered isoprenaline and the effects of sympathetic stimulation on the heart.
The results of some pharmacological tests carried out on mice and cats are shown in Table I below.
In determining the approximate toxicity of mice, male mice weighing 25 to 30 g were used and the injections were carried out at a rate of 0.1 ml in 10 seconds. The animals were observed for 72 hours. Comparisons were made with propanolol and prenethanolol, as indicated in the table.
In this study on a cat treated with hexamethonium, the cat was anesthetized intraperitoneally with nembutal ntrium (30 mg per kg body weight). The intra-arterial mean blood pressure, the heart rate and the heart contraction force were measured with a voltage measuring bow which was applied to the right ventricle. Both vagus nerves were divided at the neck. Artificial breathing was given. Hexamethonium chloride was given intravenously at a dose of 4 mg per kg of body weight at intervals of 25 minutes.
Preliminary tests showed that this dose blocked prepanglionic irritation of the heart without interfering with the effect of postganlionic irritation. After the first dose of hexamethonium chloride, a mixture of 5% Macrodex and 10% Rheomacrodex at about 5 mg per kg of body weight was administered in order to compensate for the hypotensive effect of the hexanethonium chloride.
Following the preparation of the cat as described above, a dose of isoprenaline was administered intravenously which gave a pronounced but sub-maximum positive chronotropic and inotropic cardiac effect. Intravenous injections of the test compound were then given at intervals of 25 minutes in increased doses for 2 minutes each time. Ten minutes later, isoprenaline was given in the same dose that was initially tested. For comparison, propanolol and prenethalol were also tested.
EMI0003.0033
<I> Table <SEP> I </I>
<tb> <SEP> cats <SEP> white <SEP> mice treated with <SEP> hexamethonium <SEP>
<tb> Cardial blockage <SEP> Unspecific <SEP> interperitoneal
<tb> Connection <SEP> of <SEP> isoprenaline <SEP> cardiac depression <SEP> internal <SEP> cardiac irritation <SEP> toxicity <SEP> (LD50)
<tb> relative <SEP> increase <SEP> relative <SEP> increase <SEP> in <SEP> mg / kg <SEP> body weight
<tb> Propranolol <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 120
<tb> Pronethanol <SEP> 0.1-0.2 <SEP> 1-2 <SEP> weak <SEP> 110
<tb> Formula <SEP> 1, <SEP> where <SEP> R <SEP> is:
<tb> Allyl, <SEP> Racemate <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> very <SEP> weak <SEP> 90
<tb> Allyl, <SEP> Laevo <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> weak <SEP> <B> 110 </B>
<tb> Allyl, <SEP> Dextro <SEP> 0.03 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 90 An evaluation of the clinical effects of the compound 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3- isopropylaminopropane hydrochloride was carried out. The drug was orally administered to 21 patients in single or multiple daily doses for a period of up to 0 consecutive days. It was observed that the compound changed the hemodynamic values only slightly at rest.
The cardiac output was unchanged and the stroke volume of the heart increased during activity. The blood pressure was lowered and the heart rate was noticeably decreased.
In patients with arrhythmia (mostly external systole) or minor cardiovascular disorders, the test substance was administered orally in 4 daily doses of 40 mg for 10 consecutive days. Before, during and after ingestion, records were often made of blood pressure, heart rate and electrocardiograph. In addition, a closer examination of possible influences on the liver and kidney functions and the blood count was carried out by means of chemical clinical routine tests, which were carried out almost daily.
The test substance was also ineffective in some arrhythmic patients who had previously been treated with quinidine or propanol without success. However, it was found that there was no adverse influence on the physiological and chemical tests performed on each patient. In two patients a total dose of 360 mg test compound was administered in 3 equal doses during one day.
No adverse symptoms were reported and the clinical biochemical tests were unchanged. Five patients with minor cardiovascular disorders were examined after a single oral dose of 40 mg of the test substance. All subjects showed a rapid increase in water secretion, but no consistent hemodynamic changes were observed. The observed electrolytic secretion, the mechanism of which has not yet been elucidated, may be of therapeutic value.
In five patients with different types of arrhythmia, 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride was given orally (10 to 40 mg daily in divided doses) with some good results. No side effects were observed.
These clinical tests show that, in accordance with the pharmacological tests, the compounds can be used clinically, especially for the treatment of heart conditions in vascular diseases when the heart is exposed to excessive sympathetic irritation, e.g. B. should be protected during mental stress or muscle work; as is known, the blood levels of the sympathometic amines, epinephrine and norepinephrine rise.
Examples 7 and 10 describe further clinical tests with compounds produced according to the invention.
<I> Example 7 </I> The effects of orally administered 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride were examined in two experiments on a male test person. In one experiment, the influence of the compound on the effects of isoprenaline and epinephrine on blood pressure and heart rate was studied; in the other experiment, the effects on blood pressure and heart rate were studied at rest and while working on an ergometer -Bicycle auscultatory registered on the upper arm.
In the first experiment, the man who had fasted 15 hours earlier was placed in a reclined position. First, the effects of intravenous infusion and isoprenaline (0.04 ug isoprenaline sulfate per kg body weight per minute for 5 minutes) and then the effects of epinephrine (0.2 ug 1-epinephrine hydrochloride per kg body weight per minute for 5 minutes long) registered. Then, the test compound was administered orally at a dose of 0.5 mg per kg of body weight (total dose 40 mg) dissolved in 100 ml of water.
Isoprenaline was administered again 38 minutes later, and epinephrine was administered again 55 minutes after the administration of the test compound.
The 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride produced no subjective symptoms and did not noticeably change the basal blood pressure and the heart rate. The effect of isoprenaline on heart rate and blood pressure was markedly weakened by the prior administration of the test compound, both 30 and 80 minutes after treatment with isoprenaline. The epinephrine produced a pure pressor effect and bradycardia,
while the systolic blood pressure rose to a lesser extent than was observed prior to administration of the test compound.
These results show that the dominant function of the test compound in men was cardiovascular ss receptor blockade. The substance blocked the ß-receptor activation of epinephrine, but not the activation of vascular α-receptors.
In another experiment, the test person was placed on a bicycle energy meter. After constant registrations of resting values for blood pressure and heart rate had been achieved, the test person took over workloads of 600 to 900 to 1200 kpm / min. The duration of each workload was 6 minutes. Constant values for blood pressure and heart rate were observed for at least 2 minutes of each workload period.
The same workload series tests were repeated one hour after oral administration of 0.75 mg per kg of body weight of 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylarruinopropanol hydrochloride dissolved in water (total dose 60 mg). Two and a half hours and also 4 hours after the administration, the examinations were made while the subject was at rest and during a workload of 600 kpm / min.
The resting heart rate and blood pressure values did not change after administration of the test compound. However, the heart rate was considerably slower during work. The influence of the test compound was strongest one hour after the administration and had not stopped after 4 hours.
The test compound also had a tendency to lower systolic blood pressure while working.
It did not produce subjective symptoms during rest and work.
These results indicate that the test compound reduced the sympathetic tone of the heart during work without noticeably impairing the physical ability to perform work.
<I> Example 8 </I> The influences of orally administered 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride and propanolol were studied on a male test person. The studies were performed on a person lying down after fasting for 15 hours prior to the experiment. The systolic and diastolic blood pressures were recorded by auscultation with a cuff on the upper arm, and the heart rate was observed on the basis of an electrocardiogram.
First, the effects of an intravenous infusion of isoprenaline (0.04 µg 1-isoprenaline sulfate per kg body weight per minute) and epinephrine (0.2 µg 1-epinephrine chloride per kg body weight per minute), which occurred during the first five minutes of the Experiment were recorded. Then the test compounds (0.5 mg / kg dissolved in 100 ml of water) were added. The isoprenaline infusion and the epinephrine infusion were repeated 30 and 80 minutes and 55 and 60 minutes, respectively, after the administration of the test compound.
Neither the propanol nor the 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride produced any subjective symptoms. No changes in baseline heart rate and blood pressure were observed after administration of 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride, but the effects of isoprenaline on heart rate and blood pressure were reduced when both administration 30 and 80 minutes after administration of 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride.
The epinephrine response. was converted to a pure pressor effect accompanied by bradycardia. <I> Example 9 </I> A double blind test of orally administered 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride and a placebo was carried out on four people. Two experiments were carried out on each person. In one case, two tablets containing 20 mg of the test substance were administered, in the other case two identical placebo tablets were used.
The subjects who had eaten a light meal 1.5 to 12 hours before the start of the experiment were in a reclined position with a plastic needle inserted into an antecubital vein. Systolic and diastolic blood pressure were recorded using the usual auscultatory technique. The heart rate was recorded hourly by electrocardio diagrams.
After a rest of about 30 minutes, the experiments were started by recording the blood pressure for 20 minutes at intervals of 2 to 5 minutes. Then 1-isoprenaline was administered intravenously for 5 minutes from a motorized syringe; 0.02 µg of 1-isoprenaline sulfate per kg of body weight per minute dissolved in physiological saline solution with 0.1% ascorbic acid at a speed of 1 ml per minute.
Blood pressure and heart rate were recorded every minute during the infusion and up to 5 minutes after the end of the infusion and every 5 minutes thereafter. 25 minutes after the completion of the isoprenal infusion, 2 tablets of the test compound and 2 placebos were given orally together with 100 ml of water. Isoprenaline was administered first 45 minutes later and this was repeated every 45 minutes. The last infusion was given 3 hours after taking the tablets.
In this study, the resting blood pressure and heart rate values before taking the test compound were slightly higher in all four subjects in the first experiment than in the second. This difference could be due to nerve tension caused by lack of experience with the test.
The resting heart rate showed a tendency to decrease after administration of the test compound, but the same effect was observed in the placebo experiments. The results show that the test compound did not noticeably change the resting values for blood pressure and heart rate.
Three subjects had normal electrocardiogram complexes both before and after taking the drug. A person used to have frequent extrasystole during periods of tension. She had frequently had single monovocal ventricular extrasystole throughout the first experiment both before and after administration of the test compound. During the first isoprenaline infusion these disappeared almost completely, but reappeared immediately afterwards. After administration of the test compound, its frequency was clearly lower.
The intravenous infusion of isoprenaline increased the systolic blood pressure, decreased the diastolic blood pressure and increased the heart rate. During the isoprenaline infusion. all persons have an uncomfortable pounding heart and throbbing headache synchronized with the pulse with the greatest annoyance during the last minutes of the infusion. After administration of the test compound, the effects of isoprenaline on blood pressure and heart rate were markedly reduced. The subjective impressions produced by isoprenaline were almost or completely eliminated by the test compound.
As far as placebos were given, the objective and subjective response to the repeated isoprenaline infusion did not change noticeably during the. whole investigation. No undesirable side effects were observed. Two subjects reported urgent micturition needs one hour after the test compound was administered, and the other two emptied a large volume of urine immediately after the test compound was administered.
No such effect was observed in the trials that used placebos. <I> Example 10 </I> The local anesthetic effect of a 1% solution of 1- (o-allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride in the form of the racemic mixture and the isomers was investigated on two healthy volunteers.
Lidocaine (u-diethylamino-aceto-2,6-xylidide) as hydrochloride in the same concentration was included in this experiment as a basis for comparison. The four solutions were administered from labeled bottles by administering 0.1 ml intradermally on the volar side of the forearm. The camouflaged tag was only opened after the investigation was ended.
The duration of local anesthesia was recorded and the maximum anesthetic areas were measured for each intradermal administration. Local anesthesia was examined by pricking the skin with a sharp needle. The mean results can be found in the following table:
EMI0006.0000
<I> Table <SEP> Il </I>
<tb> Maximum range <SEP> Duration <SEP> of <SEP> local anesthesia
<tb> Connection <SEP> of <SEP> anesthesia <SEP> in <SEP> mm <SEP> in <SEP> minutes
<tb> 1- (o-Allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino propane hydrochloride, <SEP> Racemate <SEP> 14 <SEP> X <SEP> 14 <SEP> 63
<tb> 1- (o-Allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylumino propane hydrochloride, <SEP> Dextro <SEP> 12.5 <SEP> X <SEP> 12.5 <SEP> 63
<tb> 1- (o-Allylphenoxy) -2-hydroxy-3-isopropylamino propane hydrochloride, <SEP> Laevo <SEP> 7 <SEP> X <SEP> 7 <SEP> 30
<tb> Lidocaine, <SEP> hydrochloride <SEP> 7 <SEP> X <SEP> 7 <SEP> 63 The results show that the racemic mixture and the isomers of 1- (o-allylphenoxy)
-2-hydroxy-3-isopropylaminopropane hydrochloride have local anesthetic properties in humans which are equal to or superior to those of lidocaine.
Although specific examples of o-allyl compounds and their uses have been described above, it is clear to the person skilled in the art that equivalent modifications can be made within the scope of the invention. Thus, instead of the o-isomers, the p-isomers of the above-described compounds have essentially the same usability and advantages as the compounds expressly mentioned, and can be prepared by the same working methods.