CH440315A

CH440315A - Procédé de fabrication d'hydrazides N2-substitués inhibiteurs de la mono-amine-oxydase

Info

Publication number: CH440315A
Application number: CH770661A
Authority: CH
Inventors: Coirre Paul
Original assignee: Coirre Paul
Priority date: 1960-07-15
Filing date: 1961-06-30
Publication date: 1967-07-31
Also published as: US3193578A; GB941710A; FR59M; BE605620A

Description


  



  Procédé de fabrication   d'hydrazides      Nz-substitués    inhibiteurs de la mono-amine-oxydase
 La présente invention concerne un procédé de   prépa-   
 ration   d'hydrazides      N2-substitués,    qui sont, des inhibiteurs
 de la   mono-aminé      oxydase à indications notamment psy-   
 chiatriques et cardiologiques.



   Elle a plus particulièrement pour objet l'obtention
 de l'isopropyl-hydrazide de l'acide p-chlorophÚnoxy-acÚ
 tique qui contient le radical d'une hormone de croissance vÚgÚtale, l'acide p-chlorophÚnoxy-acÚtique, et le radical isopropyl-hydrazide, favorisant l'inhibition de la monoamine-oxydase.



   Les acides 2-4 dichlorophÚnoxy-acÚtique, 2-4-5 tri  chlorophénoxy-acétique, méthyl-2    chloro-4   phénoxy-acé-    tique, qui sont aussi des hormones de   croissafnce végé-    tale, peuvent Ûtre unis au mÛme radical isopropyl-hy  drazide, ce    qui donne des corps doués des mêmes pro  priétés    inhibitrices de la   mono-a, mine-oxydase.   



   La formule générale de ces corps, qui sont les hy  drazides      N2-substitués    obtenus suivant   l'invention ; est la    suivante :
EMI1.1     
 dans laquelle X1 est H, Cl ou CH3, X2 et X3 sont H ou
Cl et R est un radical alcoyle de bas poids molÚculaire.



   Le procÚdÚ suivant l'invention est caractÚrisÚ en ce qu'on condense un phénol de formule :
EMI1.2     

 avec du chloracÚtate d'Úthyle en   miHiieu basique à tem-    pérature d'ébullition, on traite le phénoxyacétate d'éthyle obtenu par un léger excès d'hydrazine en milieu alcoolique Ó reflux à tempÚrature d'Úbullition, on fait cristalliser   it'hydrazide    formé, en   chauffe    à reflux Ó tempÚrature d'Úbullition pendant plusieurs heures l'hydrazide avec   ula    aldÚhyde ou une cÚtone correspondants de bas poids molÚculaire et on. rÚduit catalytiquement l'hydrazone obtenue en hydrazide N2-substituÚ.



   La formule de l'isopropyl-hydrazide de l'acide pchlorophÚnoxy-acÚtique est la   swivante    :
EMI1.3     

Dans les   formies      ci-auprès    le radical
EMI1.4     
 est désigné par R1.



     -Isopropylhydrazide    de l'acide   2,    ,4-dichlorophÚnoxy
 acétique :
EMI1.5     

C11H15N2O2Cl2 -Isopropylhydrazide de l'acide 2, 4, 5-trichlorophÚnoxy
 acétique : 
EMI2.1     

EMI2.2     

C11H13N2O2C13 -Isopropylhydrazide de l'acide   2-méthyl4-chlloro-phé-   
   noxy-acétique    :
EMI2.3     

C11H17N2O2Cl - DÚrivÚ non chlorÚ (isopropylhydrazide de l'acide phÚ
   noxy-acétique)    :
EMI2.4     

C11H16N2O2
 Caractères physico-chimiques   du composé l    a) cristaux incolores.



   Point de   fusion ! : 900-920 C.   



   Peu soluble dans l'eau distillée à froid, 1 partis pour 1000 parties, beaucoup plus soluble à chaud, 1 partie pour 300 parties. La solubilitÚ n'est pas notablement in  fluencée    par acidification ou alcalinisation.



   Solubilité dans l'alcool à   95o    : 1 partie dans 50 parties.



   Soluble dans le   chloroforrnne,      l'acétone.   



   Assez peu soluble dans l'Úther Úthylique.



   Insoluble dans l'Úther de pÚtrole. b) Réaction de Liebermann:
 coloration vineuse   immédiate qui,. par chauffage    au bain-marie, passe au vert sale clair.



   Réaction de   Crump    :
 le chloroforme se colore en jaune.



   Pas de coloration par l'acide   nitrique, I'acide sulf, u-    rique, le   perchXorure    de fer.



   Réduction de la liqueur de Fehling Ó chaud.



   Réactif de Nessler : précipité jaune, puis gris.



   Réduction du nitrate d'argent ammoniacal : apparition d'un   précipité noir (sans précipité blanc préadable).   



   Décolore le permanganate de potassium en milieu sulfurique.



   Décolore l'eau iodée en présence de bicarbonate de sodium.



  Exemple :
   Procédé    de prÚparation du composÚ I 1 )   p-chlorophgnoxyacetate    d'éthyle
 On condense 49 g de p-chlorophÚnol avec 47 g de chloracÚtate d'Úthyle en milieu basique (Úthylate de sodium) Ó tempÚrature d'Úbullition. On obtient, apr¯s purification, 35, 7 g   d'un    produit solide   fondant à 450.    Rendement   44"/o.   



     2 )    Hydrazide   p-chloro-phenoxy-acetique   
EMI2.5     

 On   traite. te p-cMoro-phenoxyacétate d'éthyle par    un petit excès d'hydrazine en milieu alcoolique à reflux à tempÚrature d'Úbullition. L'hydrazide cristallise apr¯s refroidissement. A partir de 17,1 g d'ester on obtient 13,8 g d'hydrazide. F. 158 - 159¯C. Rendement 86,7%.



     30)    Hydrazone cétonique d'acide   p-chloro-phénoxy-   
 acétique
EMI2.6     

 Par chauffage à reflux à température d'ébullition pendant 12 heures, dans un gros exc¯s d'acÚtone, l'hydrazide fournit avec un rendement presque quantitatif l'hy  drazone.    F.   144-1450.    C %calculÚ 54, 88, trouvé 54, 36
H % calculÚ 5, 40, trouvé 5, 62.   



  40) N-Isopropylhydrazide d'acide p-chlorophenoxy-   
 acétique
EMI2.7     

 Par rÚduction catalytique en prÚsence d'oxyde de platine suivant Adams en milieu alcoolique (sous pression do   2m d'eau) on obtient 3g    du produit à partir de 5 g d'hydrazone. Rendement 60 %. Le rendement global est de 23 %.



   Les autres hydrazides   N2-substitués    selon Invention   s'obtiennent pa ! r    un   procède    analogue en partant du   phé-    nol convenable et en utilisant dans la phase 3¯) du procÚdÚ la cÚtone ou l'aldÚhyde appropriÚe devant donner naissance au cours de la phase 4¯) au radical R dÚsirÚ.



      Proprietes pharmacologiques du compose I      lo)    Dose lÚthale 50
 La dose léthale 50 déterminée en 24 heures chez la souris'est de 177, 5 mg/kg par voie intraipÚritonÚale. 



  2¯) Crit¯res d'activitÚ pharmacologiques
 Le   produit se présente comme un. inhibiteur de la    monoamine-oxydase.



   En effet : a) chez la souris, à la dose de 10 mg/kg par injection   intrapéritonéale    (I. P.), administré1 h, 4 h ou 18 heures avant la Réserpine (0, 75 mg/kg-par injection   sous-cuta-    née dite S. C.), il s'oppose au ptosis normalement provo  qu6    par la Réserpine. b) chez la souris, administré par voie I. P.,   1    h avant 100 mg/kg de   5-Hydroxy-Tryptophan    par la même voie, à la dose de 1 mg/kg, il augmente l'activité motrice et il produit un syndrome d'excitation chez   80"/ &  des ani-    maux à la dose de 5   mg/kg    et chez   100 0/a-des    souris à la dose de 25 mg/kg. c) chez le rat, l'administration intraveineuse- (I.

   V.)de Tryptamine (5 mg/kg) produit des convulsions dans 80% des cas, 1 h Ó 4 h apr¯s administration I.P. de 25 mg/kg du produit, dans   100"/e des    cas 4 h après 50 mg/kg (I.P.), dans 100 % des cas apr¯s administration orale de 10 mg/kg, dans 50 % des cas 18h apr¯s   adminilstraltLon orale de    10   mg/kg.    d) chez le lapin, administré per os, à la dose de 75 mg/kg 3 h avant, il s'oppose aux effets de la   Ruser-    pine et provoque un   syndrome d'excitation avec my-    d, riase et   hypertharmie.   



   Le même effet est obtenu par   l'injection I.    V. de 25 mg/kg, 1 h avant la Réserpine.



   Le produit se présente donc comme un inhibiteur de la monoamine-oxydase dont l'activité est, par   mppott    à   l'iso, propyl-hydrazide    de l'acide   isonicotinique      (Marsi-    lid), 6 à 25 fois plus grande dans le test au   5-Hydroxy-   
Tryptophan chez la souris, 4 fois plus grande chez le lapin dans le test à la Réserpine, 3 fois plus grande chez le rat dans le test à la Tryptamine.



   C'est un   inhibiteur de la monoamine-oxydase dont    les effets sont rapides (1 heure) et durables (18 heures au moins).



     30)    Action   sur le systeme cardio-vasculaire   
 Chez le chien chloralosé, le produit (10 mg/kg) ne provoque pas de variations significatives de lia pression         artérieNe,    en dépit d'une réduction du débit cardiaque, à   cause d'une augmentation de la résistance vasculaire pé-   
 riphÚrique.



   I1 provoque, par ailleurs, une diminution de l'effort cardiaque total et de la   consommation en oxygène, mesu-   
 rÚe Ó l'appareil de BÚnÚdict.



   Ces effets sur le syst¯me cardio-vasculaire le distinguent des autres inhibiteurs de la monoamine-oxydase actuellement connus, tels que le Matsilid et le Tersavid.



   Applications thérapeutiques du composé    I   
 -Inhibiteur de la monoamine-oxydase agissant dans
 les indications suivantes :
 A) Psychiatrie
 -Syndrome dépressif :    . Dépressions mélancoliques, réactionnel-   
 les et névrotiques, d'involution et séniles,
 par épuisement ou asthéniques.



      . Psychose maniaco-dépressive, en phase   
 dépressive.



   . Echecs et rÚsultats insuffisants, consoli
 dation   de l'effet thérapeutique, préven-   
 tion des rechutes de la   convulsivothé-   
 rapie.



     -Schizophrénie en cas de passivité,    d'aprag
 matisme, d'indifférence a soi-même et à   
 l'entourage spontanés ou consécutifs aux
 traitements neurofoptiques.   



     -Syndroniesobsessionmsis,phobiques,    hy
 pocondriaques.



   -Anorexie mentale.



   Cures de désintoxication (alcool et opia
   cas),    comma adjuvant.



      -Epilepsie.   



   -Dépression de la ménopause, des   can-   
 céreux.



   B) Cardiologie
 Angors d'effort:
 . angors de decubitus.
 angors chez les hypertendus.



   . autres formes   d'angors.   



   -Hypertension artérielle.



     -Cla.udica.tionintermittente    par artérite des
 membres. inférieurs.



   C) Autres indications:
 -Amaigrissement, manque d'appÚtit.



   -BactÚriostatique et bastÚriolytique Ó l'Úgard
 du bacille de Koch.



   -Sénescence.



   -Arthrites rhumatismales.
 a) Application psychiatrique :
 Dépression   réactiotineïle    : 20 mg per os par
   jour pendant 1 semaline-10    mg les 2 semai   nes suivantes-Disparition des symptômes.   
 b) Application cardiologique:
 Angor d'effort :   30 mg per os    par jour
   disparitiondesdouleursa'u    bout de 2 jours
 traitement d'entretien : 10   mg    par jour.
 c) Autres applications :
 Amaigrissement : 10 mg per os par jour
 reprise de l'appétit et du poids.



   Le traitement peut être additionné par voie
 orale sous forme de comprimés contenant
 0, 01   g    de produit et 0, 09 g d'excipient.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation des hydrazides N2Wsubstitués de formula : EMI3.1 dans laquelle Xi est H, Cl ou CH3, X2 et X3 sont H ou Cl et R est un radlical alcoyle de bas poids moléculaire, caractérisé en ce qu'on condense un phénol de formule EMI3.2 avec du chloracÚtate d'Úthyle en milieu basique Ó tem pérature d'ébullitiom, on traiite le phémoxyacétate d'éthyle obtenu par un léger excès d'hydrazine en milieu alcoolique Ó reflux Ó tempÚrature d'Úbullition, on fait cristalliser l'hydrazide formÚ,

on chauffe à reflux à tm- pérature d'Úbullition pendant plusieurs heures l'hydrazide avec un aldéhyde ou une cétone correspondants de bas poids moléculaire et on réduit ca. talytiquement l'hydr- azone obtenue en hydrazide N2 ; substitué.

SOUS-REVENDICATIONS 1. ProcÚdÚ suivant la revendication, caractÚrisÚ en ce que la cétone utilisée est l'acétone.

2. Procédé suivant la a sous-revendication 1, caractérisé en ce que le, phénol utilisé est le p-chlo, rophénol.

3. Procédé suivant la sous-revendication 1, caractÚrisé on ce que le phénol utilisÚ est le 2, 4-dichlorophÚnol.

4. Procédé suivant M sous-revendication 1, caracté- riséenceque le phénol utilisé est le 2, 4, 5-trichloro , phénol.

5. Procédé suivant la sous-revendication 1, caracté- risé en ce que le pénal utilisé est le 2-méthyl-4shloro- phénal.

6. Procédé suivant la sous-revendication 1, caracté- risé en ce que l'on utilise le phÚnol.