Procédé pour la préparation de 3,4-dihydro-benzo-1-thia-2,4-diazines substituées L'invention est relative à un procédé pour la pré paration d'un nouveau groupe de diazines substi tuées, utilisables notamment comme agents thérapeu tiques dotés d'une très grande efficacité comme diuré tiques;
et elle concerne, plus particulièrement, un procédé pour la préparation des 3-allylthiométhyl-7 sulfamyl-3,4-dihydro-benzo-1,1-dioxo-1-thia-2,4-diazi- nes substituées en position 6 auxquelles on donnera de préférence, au cours de la description suivante, le nom de dioxydes de 3-allylthiométhyl-7-sulfamyl-3,4- dihydro-benzothiadiazines substituées en position 6.
Les composés en question possèdent la formule (I) suivante
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dans laquelle A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupe trifluorométhyle ou alcoyle ou alcoxy comportant chacun de 1 à 3 atomes de car bone, R est un groupe méthyle, éthyle ou propyle, et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone.
Parmi les composés en question figurent égale ment les sels non toxiques des substances sus-spéci- fiées, des sels particulièrement intéressants étant ceux formés avec des bases contenant un cation pharmaco- logiquement acceptable.
On prépare les composés possédant la formule (I) selon l'invention par un procédé qui est caractérisé en ce qu'on forme un sel de métal alcalin d'un composé de la formule
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et l'on effectue une alcoylation à l'aide de bromure ou d'iodure de méthyle, d'éthyle ou de n-propyle au sein d'un solvant polaire inerte à une température comprise entre 5 et 350.
Si on le désire, on peut former les sels pharmaceu- tiquement acceptables des composés sus-spécifiés. On peut préparer les dioxydes (II) utilisés dans le procédé de l'invention en opérant de la manière suivante: on condense un dérivé d'aniline substi tuée possédant la formule générale suivante
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avec un aldéhyde possédant la formule BCH2CH0 ou avec un acétal ou un hémiacétal d'un tel aldéhyde, dans lequel B est CH2 =<B>CH</B> -CH2S ;
ou bien un atome d'halogène ou un reste acide alcoyl- ou aryl- sulfonique, et dans ce dernier cas on condense en core le produit résultant avec de l'allyl-mercaptan (CH2 = CH-CH2SH).
On peut utiliser, à la place de l'aldéhyde, les déri vés aldéhydiques correspondants tels que, par exem- ple, les acétals d'alcoyle inférieur de ces aldéhydes, qui peuvent généralement être représentés par la formule CI-I2 = CHCH2SCH2CH(ORl)2 dans la quelle Rl est un alcoyle inférieur. On effectue de pré férence la réaction en chauffant un mélange sensible ment équimolaire des réactifs au sein d'un solvant organique inerte à une température d'environ 600 à environ 1200. On constate habituellement qu'un temps de réaction compris entre environ 30 minutes et envi ron 5 heures donne les produits désirés avec d'excel lents rendements.
On peut utiliser des temps de ré action plus longs, mais on n'en tire pas d'avantage appréciable. On peut utiliser un léger excès d'al déhyde ou de dérivé correspondant pouvant atteindre par exemple jusqu'à 10%, mais il convient d'éviter des excès plus importants car il peut en résulter un abaissement du rendement en produit désiré.
Il convient d'effectuer la réaction des dioxydes de 3-(halogénoalcoyl)-dihydro-benzothiadiazines décrits ci-dessus avec de l'allyl-mercaptan en présence d'une base forte, choisie de préférence parmi les hydroxy- des de métaux alcalins ou alcalino-terreux. On peut aussi utiliser des bases organiques telles que des ami nes tertiaires dont la molécule possède une structure déterminant l'empêchement stérique.
On aura de pré férence recours à des pyridines mono-, di- et tri-subs- tituées représentées par la formule suivante
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dans laquelle R4 est chloro, bromo ou alcoyle com portant de 1 à 3 atomes de carbone, et R5 et R0 sont hydrogène, chloro, bromo ou alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone. On leur accorde la préfé rence car c'est lorsqu'on les utilise que l'on aboutit aux meilleurs résultats.
On peut utiliser aussi, pour cette opération, d'autres amines tertiaires dont la mo lécule est le siège d'un empêchement stérique.
La meilleure forme d'utilisation de l'hydroxyde métallique est une solution aqueuse contenant géné- ralement d'environ 5 % à environ 20 % en poids d'hydroxyde; on opérera cependant de préférence avec des concentrations de 5 à 15 0/0, car c'est dans de telles conditions que l'on obtient les meilleurs ren dements.
Bien que la réaction s'effectue de manière satisfaisante en solution aqueuse,. l'addition d'un sol vant organique facilite notablement la production des composés désirés en établissant un contact plus intime entre les réactifs dont la solubilité dans l'eau est limi tée. Parmi les solvants organiques utilisables pour une telle réaction figurent des cétones telles que l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone, des alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et les- propanols, et de pré férence le diméthylformamide et les alcoyl(inférieür) formamides similaires.
Bien que l'on ait constaté que des proportions équimolaires des-réactifs donnent des quantités appré- ciables du produit désiré, on utilise généralement un excès du thiol pour obtenir les meilleurs rendements possibles.
On constate effectivement qu'un excès at- teignant jusqu'à environ 40 moles % est particuliè- rement convenable et que, si l'on peut travailler avec de plus forts excès, on n'en tire pas d'avantage appré ciable.
On peut avantageusement conduire la réaction à des températures de 200 à 1200 pendant -des temps d'environ 1 heure à environ 12 heures. Le fait de chauffer à des températures plus élevées et pendant des temps plus longs peut abaisser le rendement en produit désiré.
Dans la réaction d'alcoylation selon l'invention, on prépare un sel de métal alcalin d'un composé pos sédant la formule suivante
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dans laquelle A est comme défini plus haut et le met en contact avec un bromure ou un iodure de-méthyle, éthyle ou n-propyle. On effectue cette réaction au sein d'un solvant organique polaire inerte appartenant de préférence à la catégorie des solvants habituelle ment dénommés N,N=dialcoyl(inférieur)-carboxamides d'alcanes inférieurs.
Cette opération d'alcoylation pré sente les avantages suivants : (1) rendements élevés (80 à 95 0/0) en composé 2-alcoyl(inférieur) substitué désiré, obtenus d'une manière simple et reproductible avec le minimum de temps et d'effort ;
(2) obtention d'un produit de haute qualité, comme le montre l'ana lyse chromatographique (aussi bien qualitative que quantitative) sur papier, c'est-à-dire que l'on obtient le dérivé 2-alcoyl(inférieur) sous une forme pratique ment pure où la contamination par de la matière pre mière n'ayant pas réagi n'est que de peu d'importance, et où l'on ne peut pas déceler, si ce n'est parfois qu'à l'état de traces, la présence de sous-produit, N2,N7-di- alcoyl(inférieur)-substitué dans le produit final.
Si l'on considère d'une manière plus détaillée la succession des opérations de synthèse aboutissant à une telle alcoylation, il convient de faire réagir le sel d'un 1,1-dioxyde de 3-allylthiométhyl-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazine substituée en position 6, au sein d'un solvant du type susindiqué, avec une proportion sensiblement équimolaire, c'est-à-dire d'environ 0,8 à environ 1,25 mole/mole, .de l'halogé- nure d'alcoyle inférieur, à une température comprise entre environ 5,1 et environ 350 pendant un temps compris entre environ 15 minutes et environ deux heures.
En pratique, on effectue habituellement la réaction à la température ordinaire pendant ordinai rement moins de 30 minutes. A cet égard, il convient de souligner qu'il convient d'éviter l'utilisation de températures supérieures à la limite supérieure de l'intervalle sus-spécifié, car l'on tendrait alors à pro voquer une contamination indésirable du produit final par le sous-produit N2,N7-dialcoylé susmentionné. Il va sans dire que, dans le cas des halogénures particu lièrement volatils, il peut même être désirable d'opé rer dans un appareil fermé où les pressions légèrement supérieures à la pression atmosphérique qui s'établis sent sont plus que suffisantes pour maintenir le réactif en solution.
Ainsi qu'on l'a déjà indiqué plus haut, les solvants les plus avantageux pour cette opération d'al- coylation sont les dérivés N,N-dialcoyl(inférieur)-subs- titués de carboxamides d'alcanes inférieurs tels que N,N-diméthylformamide, N,N-diéthylformamide, N, N-di(fz-propyl)formamide, N,N-diméthylacétamide, N, N-diéthylacétamide, N,N-diméthylpropionamide et analogues.
On peut faciliter l'alcoylation en ajoutant un agent accélérant tel que de l'iodure de potassium ou du bromure de sodium.
Pour former des sels avec les composés faiblement acides que sont les 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazines non substitués en position 2, on doit utiliser des bases dérivées de métaux alcalins et qui sont assez fortes tout en étant cependant assez douces pour ne pas dégrader la molécule organique dans les conditions de réaction.
Parmi de tels agents basiques de condensation figurent, en définitive, les composés suivants : hydrure de sodium, hydrure de lithium, hydrure de potassium ; des alcanolates infé rieure de sodium et de potassium tels que le méthy- late de sodium ;enfin, le tert.-butoxyde de potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de lithium, l'amidure de potassium, etc.
Lorsque la réaction est terminée, la mise en oeu- vre de techniques classiques permet d'isoler le pro duit. Par exemple, on peut faire précipiter le produit par refroidissement du mélange réactionnel ; on le sépare alors et on le purifie en le faisant recristalliser dans des solvants appropriés tels que de l'acétone, des alcanols inférieurs, des mélanges acétone-éther, acé- tone-alcanol et analogues.
Par l'expression (c solvant organique inerte telle qu'on l'utilise au cours de la présente description, il convient de comprendre un solvant organique qui dis sout les réactifs sans réagir avec eux dans les condi tions de réaction décrites. Il est facile de déterminer de tels solvants à la suite d'essais de laboratoire sys tématiques.
Bien que l'on puisse utiliser d'autres sol vants, on obtient d'excellents résultats avec des N,N- dialcoylalcano(inférieur)amides tels que diméthyl- formamide, diéthylacétamide, dipropylpropionamide, diéthylformamide et analogues, ainsi qu'avec des gly- cols alcoylés tels que l'éther diméthylique du butylène- glycol, l'éther dipropylique de l'éthylène-glycol, et analogues.
Lorsqu'on utilise les acétals à la place des aldéhydes, on constate généralement qu'il est favora ble, mais non essentiel, d'ajouter une minime propor- tion d'un acide minéral aqueux. Il suffit habituelle ment de quelques gouttes d'un acide minéral aqueux tel que l'un des acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et analogues. L'effet d'une telle addi tion d'acide est simplement d'augmenter la vitesse de réaction.
Une fois que la réaction est terminée, on peut iso ler les produits en mettant en oeuvre des techniques classiques, telles que concentration et cristallisation. On peut ensuite faire recristalliser les produits dans des solvants convenables. On constate que les composés en question sont des diurétiques dotés d'une très grande activité.
Non seu lement ils provoquent un fort accroissement de l'ex crétion d'urine, mais encore ils provoquent l'appari tion d'un spectre beaucoup plus favorable d'excrétion des électrolytes, avec augmentation de la natriurèse et de la chlorurèse sans que l'on observe un accroisse ment proportionnel de la kaliurèse. Ce spectre d'excré tion des électrolytes est extrêmement désirable étant donné que, ainsi qu'on le sait généralement dans l'art médical, l'utilisation de la plupart des agents diuréti ques les plus actifs conduit généralement à un appau vrissement de l'organisme en potassium:
c'est l'état dit d'hypokalémie. En outre, les composés en question présentent aussi une durée d'action plus prolongée et, par conséquent, un effet total plus grand sur la base des taux de salurèse maximaux lorsqu'on les compare à des diurétiques connus de structure chimique voi sine et tels que les composés correspondants dans les quels le substituant en position 2 est de l'hydrogène.
Par exemple, le 1,1-dioxyde de 2-méthyl-3-allylthio- méthyl - 6 - chloro -7-sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiazide provoque, lorsqu'on l'administre à des animaux d'ex périence (des rats), une diurèse, une natriurèse et une chlorurèse plus fortes et une kaliurèse plus faible que le 1,1-dioxyde de 3-allylthiométhyl-6-chloro-7- sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiadiazine, et il présente aussi une durée d'action plus longue.
Le tableau A met en évidence l'activité diurétique de quelques-uns des composés en question. Pour dé terminer cette activité, on a eu recours à la technique de Lipschitz et de ses collaborateurs (J. Pharm. and Exp. Therap. 79 : 97, 1943), une technique tout à fait analogue ayant d'ailleurs été décrite par d'autres (Plan et ses collaborateurs, J. Pharm. and Exp. The- rap. 128 :l22, 1960).
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<I>Tableau <SEP> A</I>
<tb> H
<tb> I
<tb> N <SEP> H
<tb> Cl-@<B>/</B>I@CH2S-CH2-CH <SEP> = <SEP> CH2
<tb> R1HN02S-@\ <SEP> % <SEP> -R
<tb> S
<tb> <B>0</B> <SEP> . <SEP> <B>0</B>
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Activité <SEP> relative <SEP> (rat)
<tb> RI <SEP> R <SEP> H20 <SEP> Na+ <SEP> Cl H <SEP> H <SEP> 1,0 <SEP> 3,0 <SEP> l,0
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> 3,0 <SEP> 25,0 <SEP> 15,0
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 3,0 <SEP> 2,0 <SEP> 2,0 Il a été précédemment fait allusion à des ca tions pharmacologiquement acceptables .
Cette ex pression possède une signification bien définie pour l'homme de l'art: elle sert à désigner un cation non toxique de composés basiques communément utili sés en pharmacologie pour neutraliser des médica ments acides lorsqu'on veut en utiliser thérapeutique- ment le sel. L'activité pharmacologique de la molé cule est principalement fonction de l'anion, le cation servant surtout à conférer à la molécule la neutralité électrique. Parmi les cations pharmacologiquement acceptables que l'on utilise communément, on peut citer, par exemple, les suivants : sodium, potassium, calcium et magnésium.
On peut préparer les sels des nouveaux composés en question en mettant en oeuvre des modes opératoires classiques. Un tel mode opéra toire consiste essentiellement à traiter le composé actif par une solution aqueuse contenant une quantité équivalente du réactif, savoir la base pharmacologi- quement acceptable, après quoi on concentre le mé lange résultant pour obtenir le produit désiré. Des bases pharmacologiquement acceptables sont celles qui contiennent les cations énumérés ci-dessus. De telles bases peuvent être, par exemple, des oxydes, des hydroxydes, des carbonates ou des bicarbonates.
Il va de soi que si des sels formés avec des bases pharmacologiquement inacceptables ne peuvent pas être utilisés thérapeutiquement, ils peuvent néanmoins présenter de l'intérêt pour purifier les agents théra peutiques en question, et aussi en vue de la prépara tion des sels pharmacologiquement acceptables.
Pour préparer les composés utilisés comme matiè res premières en vue de l'obtention des composés en question, savoir les 4-amino-5-alcoylsulfamylbenzène- sulfamides substitués en position 2, on peut mettre en oeuvre des modes opératoires connus, tels, par exem ple, que celui décrit dans J. Am. Chem. Soc. 82, 1132-<B>1</B>135 (1960).
Ci-après sont donnés quelques exemples, bien en tendu non limitatifs. <I>Préparation 1:</I> On agite 6 heures à la température ordinaire un mélange de 0,02 mole de 1,1-dioxyde de 3-(chloro- méthyl) - 6 - chloro- 7-sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiadi- azine et de 0,
024 mole d'allylmercaptan dans 20 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et 20 ml de diméthyl- formamide. On chauffe ensuite 10 minutes le mélange sur un bain-marie, puis on le refroidit et on l'acidifie à l'aide de HCl 6 N.
Le produit, après recristallisa- tion dans l'acétone, fond à 206-2070.
<I>Préparation 2:</I> On répète le mode opératoire de la préparation 1, mais en y remplaçant l'hydroxyde de sodium par les bases suivantes : hydroxyde de potassium, hydroxyde de baryum, hydroxyde de lithium, hydroxyde de cal cium, 2-chloropyridine, 2-bromo-pyridine, 2-méthyl- pyridine, 2-iso-propyl- et 2-m-.propylpyridine, 2,4-lu- tidine, 2,6-lutidine, 2,4-dichlorpyridine et 2,4,6-colli- dine,
avec des résultats comparables. <I>Préparation 3:</I> On répète le mode opératoire de la préparation 2 en utilisant du 1,1-dioxyde de 3-(tosylméthyl)-6-chlo- ro-7-sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiadiazine à la place du 1,1-dioxyde de 3-(chlorométhyl)-6-chloro-7-sulf- amyl-3,4-dihydrobenzothiadiazine avec des résultats comparables.
<I>Exemple 1</I> A une solution bien agitée contenant<B>0,01</B> mole de 1,1-dioxyde de 3 - (allylthiométhyl) - 6 - chloro - 7 - sulf - amyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine dissous dans 35 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute 0,
46 g d'hydrure de sodium sous la forme d'une sus- pension à 53 % dans de l'huile (soit 0,01 mole). Le mélange se met immédiatement à mousser par suite du dégagement d'hydrogène, et la température s'élève spontanément jusqu'à environ 400. Après encore 15 minutes d'agitation à la température ordinaire, la dis solution de l'hydrure est complète.
Au mélange ré actionnel, on ajoute alors goutte à goutte une solution constituée par 1,42 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle dissous dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec; cette opération demande 20 minutes, pendant lesquel les on agite le mélange constamment. Cette addition ternminée, on continue à agiter le mélange encore pen dant une heure à la température ordinaire, puis on le verse goutte à goutte mais rapidement dans 400 ml d'eau vigoureusement agitée.
Il se forme un solide blanc que l'on recueille après une heure, que l'on lave soigneusement à l'eau, et que l'on sèche environ 16 heures sous vide à 80(). De cette manière, on ob tient, avec un bon rendement, du 1,1-dioxyde de 2 méthyl-3-(allylthiométhyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-di- hydro-1,2,4-benzothiadiazine, P.F. 168,5-1700. Par mé lange de ce produit avec un échantillon authentique, on ne constate aucun abaissement du point de fusion. Une analyse de ce produit par chromatographie sur papier révèle que sa pureté est d'environ 90 0/0, avec seulement des traces de matière première.
<I>Exemple 2</I> On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à l'échelle 0,02 molaire en utilisant 70 ml de N,N-di- méthyl-acétamide sec à la place du N,N-diméthyl- formamide. Dans ce cas, on obtient, avec un bon ren- dement, du 1,1-dioxyde de 2-méthyl-3-(allylthiomé- thyl) - 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia- diazine.
<I>Exemple 3</I> On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du méthoxyde de sodium (pulvérisé) à la place de l'hydrure de sodium. Dans ce cas particulier, on obtient, avec un bon rendement, le 1,1-dioxyde de 2- méthyl - 3 - (allylthiométhyl)-6-chloro-7-sulfamyl- 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine.
En mettant en couvre le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare les composés suivants à par tir des matières premières correspondantes
EMI0005.0013
H
<tb> I
<tb> N <SEP> H
<tb> A-# <SEP> #CH2SCH2CH <SEP> = <SEP> <B>C1421</B>
<tb> H2NO,-S-1 <SEP> I.#I <SEP> <B>N_-</B> <SEP> R
<tb> S
<tb> O <SEP> O
<tb> A <SEP> R
<tb> CF3 <SEP> CH-,
<tb> Br
<tb> OCH3 <SEP> CH3
<tb> m-C3H7 <SEP> m-C3H7
<tb> OCIH7 <SEP> iso-C1H7
<tb> iso-CSH7 <SEP> CH;
<tb> CH. <SEP> <B>CH,,</B> On obtient le sel de sodium du produit de l'exem ple 1 en dissolvant ce produit dans de l'eau conte nant un équivalent molaire d'hydroxyde de sodium, puis en séchant le mélange par congélation.
En opérant d'une manière similaire, on prépare aussi les sels de potassium, de calcium et de magné sium correspondants.
On peut préparer une composition pour la con fection de tablettes comprimées en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées ci-après en poids
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Saccharose <SEP> Codex <SEP> 82,0
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> tapioca <SEP> . <SEP> ........... <SEP> 13,6
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 4,4 Ace mélange, on incorpore une proportion suffisante de 1,1-dioxyde de 2-méthyl-3-allylthiométhyl-6-chloro- 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine (voir exemple 1) pour pouvoir préparer des tablettes conte nant chacune respectivement 0,5, 2,5 et 10 mg d'in grédient actif.