Procédé pour la préparation de 3,4-dihydro-benzo-1-thia-2,4-diazines substituées L'invention est relative à un procédé pour la pré paration d'un nouveau groupe de diazines substi tuées, utilisables notamment comme agents thérapeu tiques dotés d'une très grande efficacité comme diuré tiques;
et elle concerne, plus particulièrement, un procédé pour la préparation des 3-allylthiométhyl-7 sulfamyl-3,4-dihydro-benzo-1,1-dioxo-1-thia-2,4-diazi- nes substituées en position 6 auxquelles on donnera de préférence, au cours de la description suivante, le nom de dioxydes de 3-allylthiométhyl-7-sulfamyl-3,4- dihydro-benzothiadiazines substituées en position 6.
Les composés en question possèdent la formule (I) suivante
EMI0001.0008
dans laquelle A est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, un groupe trifluorométhyle ou alcoyle ou alcoxy comportant chacun de 1 à 3 atomes de car bone, R est un groupe méthyle, éthyle ou propyle, et RI est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle comportant jusqu'à 3 atomes de carbone.
Parmi les composés en question figurent égale ment les sels non toxiques des substances sus-spéci- fiées, des sels particulièrement intéressants étant ceux formés avec des bases contenant un cation pharmaco- logiquement acceptable.
On prépare les composés possédant la formule (I) selon l'invention par un procédé qui est caractérisé en ce qu'on forme un sel de métal alcalin d'un composé de la formule
EMI0001.0020
et l'on effectue une alcoylation à l'aide de bromure ou d'iodure de méthyle, d'éthyle ou de n-propyle au sein d'un solvant polaire inerte à une température comprise entre 5 et 350.
Si on le désire, on peut former les sels pharmaceu- tiquement acceptables des composés sus-spécifiés. On peut préparer les dioxydes (II) utilisés dans le procédé de l'invention en opérant de la manière suivante: on condense un dérivé d'aniline substi tuée possédant la formule générale suivante
EMI0001.0028
avec un aldéhyde possédant la formule BCH2CH0 ou avec un acétal ou un hémiacétal d'un tel aldéhyde, dans lequel B est CH2 =<B>CH</B> -CH2S ;
ou bien un atome d'halogène ou un reste acide alcoyl- ou aryl- sulfonique, et dans ce dernier cas on condense en core le produit résultant avec de l'allyl-mercaptan (CH2 = CH-CH2SH).
On peut utiliser, à la place de l'aldéhyde, les déri vés aldéhydiques correspondants tels que, par exem- ple, les acétals d'alcoyle inférieur de ces aldéhydes, qui peuvent généralement être représentés par la formule CI-I2 = CHCH2SCH2CH(ORl)2 dans la quelle Rl est un alcoyle inférieur. On effectue de pré férence la réaction en chauffant un mélange sensible ment équimolaire des réactifs au sein d'un solvant organique inerte à une température d'environ 600 à environ 1200. On constate habituellement qu'un temps de réaction compris entre environ 30 minutes et envi ron 5 heures donne les produits désirés avec d'excel lents rendements.
On peut utiliser des temps de ré action plus longs, mais on n'en tire pas d'avantage appréciable. On peut utiliser un léger excès d'al déhyde ou de dérivé correspondant pouvant atteindre par exemple jusqu'à 10%, mais il convient d'éviter des excès plus importants car il peut en résulter un abaissement du rendement en produit désiré.
Il convient d'effectuer la réaction des dioxydes de 3-(halogénoalcoyl)-dihydro-benzothiadiazines décrits ci-dessus avec de l'allyl-mercaptan en présence d'une base forte, choisie de préférence parmi les hydroxy- des de métaux alcalins ou alcalino-terreux. On peut aussi utiliser des bases organiques telles que des ami nes tertiaires dont la molécule possède une structure déterminant l'empêchement stérique.
On aura de pré férence recours à des pyridines mono-, di- et tri-subs- tituées représentées par la formule suivante
EMI0002.0025
dans laquelle R4 est chloro, bromo ou alcoyle com portant de 1 à 3 atomes de carbone, et R5 et R0 sont hydrogène, chloro, bromo ou alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone. On leur accorde la préfé rence car c'est lorsqu'on les utilise que l'on aboutit aux meilleurs résultats.
On peut utiliser aussi, pour cette opération, d'autres amines tertiaires dont la mo lécule est le siège d'un empêchement stérique.
La meilleure forme d'utilisation de l'hydroxyde métallique est une solution aqueuse contenant géné- ralement d'environ 5 % à environ 20 % en poids d'hydroxyde; on opérera cependant de préférence avec des concentrations de 5 à 15 0/0, car c'est dans de telles conditions que l'on obtient les meilleurs ren dements.
Bien que la réaction s'effectue de manière satisfaisante en solution aqueuse,. l'addition d'un sol vant organique facilite notablement la production des composés désirés en établissant un contact plus intime entre les réactifs dont la solubilité dans l'eau est limi tée. Parmi les solvants organiques utilisables pour une telle réaction figurent des cétones telles que l'acétone et la méthyl-éthyl-cétone, des alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol et les- propanols, et de pré férence le diméthylformamide et les alcoyl(inférieür) formamides similaires.
Bien que l'on ait constaté que des proportions équimolaires des-réactifs donnent des quantités appré- ciables du produit désiré, on utilise généralement un excès du thiol pour obtenir les meilleurs rendements possibles.
On constate effectivement qu'un excès at- teignant jusqu'à environ 40 moles % est particuliè- rement convenable et que, si l'on peut travailler avec de plus forts excès, on n'en tire pas d'avantage appré ciable.
On peut avantageusement conduire la réaction à des températures de 200 à 1200 pendant -des temps d'environ 1 heure à environ 12 heures. Le fait de chauffer à des températures plus élevées et pendant des temps plus longs peut abaisser le rendement en produit désiré.
Dans la réaction d'alcoylation selon l'invention, on prépare un sel de métal alcalin d'un composé pos sédant la formule suivante
EMI0002.0063
dans laquelle A est comme défini plus haut et le met en contact avec un bromure ou un iodure de-méthyle, éthyle ou n-propyle. On effectue cette réaction au sein d'un solvant organique polaire inerte appartenant de préférence à la catégorie des solvants habituelle ment dénommés N,N=dialcoyl(inférieur)-carboxamides d'alcanes inférieurs.
Cette opération d'alcoylation pré sente les avantages suivants : (1) rendements élevés (80 à 95 0/0) en composé 2-alcoyl(inférieur) substitué désiré, obtenus d'une manière simple et reproductible avec le minimum de temps et d'effort ;
(2) obtention d'un produit de haute qualité, comme le montre l'ana lyse chromatographique (aussi bien qualitative que quantitative) sur papier, c'est-à-dire que l'on obtient le dérivé 2-alcoyl(inférieur) sous une forme pratique ment pure où la contamination par de la matière pre mière n'ayant pas réagi n'est que de peu d'importance, et où l'on ne peut pas déceler, si ce n'est parfois qu'à l'état de traces, la présence de sous-produit, N2,N7-di- alcoyl(inférieur)-substitué dans le produit final.
Si l'on considère d'une manière plus détaillée la succession des opérations de synthèse aboutissant à une telle alcoylation, il convient de faire réagir le sel d'un 1,1-dioxyde de 3-allylthiométhyl-7-sulfamyl-3,4- dihydro-1,2,4-benzothiadiazine substituée en position 6, au sein d'un solvant du type susindiqué, avec une proportion sensiblement équimolaire, c'est-à-dire d'environ 0,8 à environ 1,25 mole/mole, .de l'halogé- nure d'alcoyle inférieur, à une température comprise entre environ 5,1 et environ 350 pendant un temps compris entre environ 15 minutes et environ deux heures.
En pratique, on effectue habituellement la réaction à la température ordinaire pendant ordinai rement moins de 30 minutes. A cet égard, il convient de souligner qu'il convient d'éviter l'utilisation de températures supérieures à la limite supérieure de l'intervalle sus-spécifié, car l'on tendrait alors à pro voquer une contamination indésirable du produit final par le sous-produit N2,N7-dialcoylé susmentionné. Il va sans dire que, dans le cas des halogénures particu lièrement volatils, il peut même être désirable d'opé rer dans un appareil fermé où les pressions légèrement supérieures à la pression atmosphérique qui s'établis sent sont plus que suffisantes pour maintenir le réactif en solution.
Ainsi qu'on l'a déjà indiqué plus haut, les solvants les plus avantageux pour cette opération d'al- coylation sont les dérivés N,N-dialcoyl(inférieur)-subs- titués de carboxamides d'alcanes inférieurs tels que N,N-diméthylformamide, N,N-diéthylformamide, N, N-di(fz-propyl)formamide, N,N-diméthylacétamide, N, N-diéthylacétamide, N,N-diméthylpropionamide et analogues.
On peut faciliter l'alcoylation en ajoutant un agent accélérant tel que de l'iodure de potassium ou du bromure de sodium.
Pour former des sels avec les composés faiblement acides que sont les 1,1-dioxydes de 3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazines non substitués en position 2, on doit utiliser des bases dérivées de métaux alcalins et qui sont assez fortes tout en étant cependant assez douces pour ne pas dégrader la molécule organique dans les conditions de réaction.
Parmi de tels agents basiques de condensation figurent, en définitive, les composés suivants : hydrure de sodium, hydrure de lithium, hydrure de potassium ; des alcanolates infé rieure de sodium et de potassium tels que le méthy- late de sodium ;enfin, le tert.-butoxyde de potassium, l'amidure de sodium, l'amidure de lithium, l'amidure de potassium, etc.
Lorsque la réaction est terminée, la mise en oeu- vre de techniques classiques permet d'isoler le pro duit. Par exemple, on peut faire précipiter le produit par refroidissement du mélange réactionnel ; on le sépare alors et on le purifie en le faisant recristalliser dans des solvants appropriés tels que de l'acétone, des alcanols inférieurs, des mélanges acétone-éther, acé- tone-alcanol et analogues.
Par l'expression (c solvant organique inerte telle qu'on l'utilise au cours de la présente description, il convient de comprendre un solvant organique qui dis sout les réactifs sans réagir avec eux dans les condi tions de réaction décrites. Il est facile de déterminer de tels solvants à la suite d'essais de laboratoire sys tématiques.
Bien que l'on puisse utiliser d'autres sol vants, on obtient d'excellents résultats avec des N,N- dialcoylalcano(inférieur)amides tels que diméthyl- formamide, diéthylacétamide, dipropylpropionamide, diéthylformamide et analogues, ainsi qu'avec des gly- cols alcoylés tels que l'éther diméthylique du butylène- glycol, l'éther dipropylique de l'éthylène-glycol, et analogues.
Lorsqu'on utilise les acétals à la place des aldéhydes, on constate généralement qu'il est favora ble, mais non essentiel, d'ajouter une minime propor- tion d'un acide minéral aqueux. Il suffit habituelle ment de quelques gouttes d'un acide minéral aqueux tel que l'un des acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique et analogues. L'effet d'une telle addi tion d'acide est simplement d'augmenter la vitesse de réaction.
Une fois que la réaction est terminée, on peut iso ler les produits en mettant en oeuvre des techniques classiques, telles que concentration et cristallisation. On peut ensuite faire recristalliser les produits dans des solvants convenables. On constate que les composés en question sont des diurétiques dotés d'une très grande activité.
Non seu lement ils provoquent un fort accroissement de l'ex crétion d'urine, mais encore ils provoquent l'appari tion d'un spectre beaucoup plus favorable d'excrétion des électrolytes, avec augmentation de la natriurèse et de la chlorurèse sans que l'on observe un accroisse ment proportionnel de la kaliurèse. Ce spectre d'excré tion des électrolytes est extrêmement désirable étant donné que, ainsi qu'on le sait généralement dans l'art médical, l'utilisation de la plupart des agents diuréti ques les plus actifs conduit généralement à un appau vrissement de l'organisme en potassium:
c'est l'état dit d'hypokalémie. En outre, les composés en question présentent aussi une durée d'action plus prolongée et, par conséquent, un effet total plus grand sur la base des taux de salurèse maximaux lorsqu'on les compare à des diurétiques connus de structure chimique voi sine et tels que les composés correspondants dans les quels le substituant en position 2 est de l'hydrogène.
Par exemple, le 1,1-dioxyde de 2-méthyl-3-allylthio- méthyl - 6 - chloro -7-sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiazide provoque, lorsqu'on l'administre à des animaux d'ex périence (des rats), une diurèse, une natriurèse et une chlorurèse plus fortes et une kaliurèse plus faible que le 1,1-dioxyde de 3-allylthiométhyl-6-chloro-7- sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiadiazine, et il présente aussi une durée d'action plus longue.
Le tableau A met en évidence l'activité diurétique de quelques-uns des composés en question. Pour dé terminer cette activité, on a eu recours à la technique de Lipschitz et de ses collaborateurs (J. Pharm. and Exp. Therap. 79 : 97, 1943), une technique tout à fait analogue ayant d'ailleurs été décrite par d'autres (Plan et ses collaborateurs, J. Pharm. and Exp. The- rap. 128 :l22, 1960).
EMI0003.0073
<I>Tableau <SEP> A</I>
<tb> H
<tb> I
<tb> N <SEP> H
<tb> Cl-@<B>/</B>I@CH2S-CH2-CH <SEP> = <SEP> CH2
<tb> R1HN02S-@\ <SEP> % <SEP> -R
<tb> S
<tb> <B>0</B> <SEP> . <SEP> <B>0</B>
EMI0004.0001
Activité <SEP> relative <SEP> (rat)
<tb> RI <SEP> R <SEP> H20 <SEP> Na+ <SEP> Cl H <SEP> H <SEP> 1,0 <SEP> 3,0 <SEP> l,0
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> 3,0 <SEP> 25,0 <SEP> 15,0
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 3,0 <SEP> 2,0 <SEP> 2,0 Il a été précédemment fait allusion à des ca tions pharmacologiquement acceptables .
Cette ex pression possède une signification bien définie pour l'homme de l'art: elle sert à désigner un cation non toxique de composés basiques communément utili sés en pharmacologie pour neutraliser des médica ments acides lorsqu'on veut en utiliser thérapeutique- ment le sel. L'activité pharmacologique de la molé cule est principalement fonction de l'anion, le cation servant surtout à conférer à la molécule la neutralité électrique. Parmi les cations pharmacologiquement acceptables que l'on utilise communément, on peut citer, par exemple, les suivants : sodium, potassium, calcium et magnésium.
On peut préparer les sels des nouveaux composés en question en mettant en oeuvre des modes opératoires classiques. Un tel mode opéra toire consiste essentiellement à traiter le composé actif par une solution aqueuse contenant une quantité équivalente du réactif, savoir la base pharmacologi- quement acceptable, après quoi on concentre le mé lange résultant pour obtenir le produit désiré. Des bases pharmacologiquement acceptables sont celles qui contiennent les cations énumérés ci-dessus. De telles bases peuvent être, par exemple, des oxydes, des hydroxydes, des carbonates ou des bicarbonates.
Il va de soi que si des sels formés avec des bases pharmacologiquement inacceptables ne peuvent pas être utilisés thérapeutiquement, ils peuvent néanmoins présenter de l'intérêt pour purifier les agents théra peutiques en question, et aussi en vue de la prépara tion des sels pharmacologiquement acceptables.
Pour préparer les composés utilisés comme matiè res premières en vue de l'obtention des composés en question, savoir les 4-amino-5-alcoylsulfamylbenzène- sulfamides substitués en position 2, on peut mettre en oeuvre des modes opératoires connus, tels, par exem ple, que celui décrit dans J. Am. Chem. Soc. 82, 1132-<B>1</B>135 (1960).
Ci-après sont donnés quelques exemples, bien en tendu non limitatifs. <I>Préparation 1:</I> On agite 6 heures à la température ordinaire un mélange de 0,02 mole de 1,1-dioxyde de 3-(chloro- méthyl) - 6 - chloro- 7-sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiadi- azine et de 0,
024 mole d'allylmercaptan dans 20 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et 20 ml de diméthyl- formamide. On chauffe ensuite 10 minutes le mélange sur un bain-marie, puis on le refroidit et on l'acidifie à l'aide de HCl 6 N.
Le produit, après recristallisa- tion dans l'acétone, fond à 206-2070.
<I>Préparation 2:</I> On répète le mode opératoire de la préparation 1, mais en y remplaçant l'hydroxyde de sodium par les bases suivantes : hydroxyde de potassium, hydroxyde de baryum, hydroxyde de lithium, hydroxyde de cal cium, 2-chloropyridine, 2-bromo-pyridine, 2-méthyl- pyridine, 2-iso-propyl- et 2-m-.propylpyridine, 2,4-lu- tidine, 2,6-lutidine, 2,4-dichlorpyridine et 2,4,6-colli- dine,
avec des résultats comparables. <I>Préparation 3:</I> On répète le mode opératoire de la préparation 2 en utilisant du 1,1-dioxyde de 3-(tosylméthyl)-6-chlo- ro-7-sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiadiazine à la place du 1,1-dioxyde de 3-(chlorométhyl)-6-chloro-7-sulf- amyl-3,4-dihydrobenzothiadiazine avec des résultats comparables.
<I>Exemple 1</I> A une solution bien agitée contenant<B>0,01</B> mole de 1,1-dioxyde de 3 - (allylthiométhyl) - 6 - chloro - 7 - sulf - amyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine dissous dans 35 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute 0,
46 g d'hydrure de sodium sous la forme d'une sus- pension à 53 % dans de l'huile (soit 0,01 mole). Le mélange se met immédiatement à mousser par suite du dégagement d'hydrogène, et la température s'élève spontanément jusqu'à environ 400. Après encore 15 minutes d'agitation à la température ordinaire, la dis solution de l'hydrure est complète.
Au mélange ré actionnel, on ajoute alors goutte à goutte une solution constituée par 1,42 g (0,01 mole) d'iodure de méthyle dissous dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec; cette opération demande 20 minutes, pendant lesquel les on agite le mélange constamment. Cette addition ternminée, on continue à agiter le mélange encore pen dant une heure à la température ordinaire, puis on le verse goutte à goutte mais rapidement dans 400 ml d'eau vigoureusement agitée.
Il se forme un solide blanc que l'on recueille après une heure, que l'on lave soigneusement à l'eau, et que l'on sèche environ 16 heures sous vide à 80(). De cette manière, on ob tient, avec un bon rendement, du 1,1-dioxyde de 2 méthyl-3-(allylthiométhyl)-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-di- hydro-1,2,4-benzothiadiazine, P.F. 168,5-1700. Par mé lange de ce produit avec un échantillon authentique, on ne constate aucun abaissement du point de fusion. Une analyse de ce produit par chromatographie sur papier révèle que sa pureté est d'environ 90 0/0, avec seulement des traces de matière première.
<I>Exemple 2</I> On répète le mode opératoire de l'exemple 1 à l'échelle 0,02 molaire en utilisant 70 ml de N,N-di- méthyl-acétamide sec à la place du N,N-diméthyl- formamide. Dans ce cas, on obtient, avec un bon ren- dement, du 1,1-dioxyde de 2-méthyl-3-(allylthiomé- thyl) - 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia- diazine.
<I>Exemple 3</I> On répète le mode opératoire de l'exemple 1, mais en utilisant du méthoxyde de sodium (pulvérisé) à la place de l'hydrure de sodium. Dans ce cas particulier, on obtient, avec un bon rendement, le 1,1-dioxyde de 2- méthyl - 3 - (allylthiométhyl)-6-chloro-7-sulfamyl- 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine.
En mettant en couvre le mode opératoire de l'exemple 1, on prépare les composés suivants à par tir des matières premières correspondantes
EMI0005.0013
H
<tb> I
<tb> N <SEP> H
<tb> A-# <SEP> #CH2SCH2CH <SEP> = <SEP> <B>C1421</B>
<tb> H2NO,-S-1 <SEP> I.#I <SEP> <B>N_-</B> <SEP> R
<tb> S
<tb> O <SEP> O
<tb> A <SEP> R
<tb> CF3 <SEP> CH-,
<tb> Br
<tb> OCH3 <SEP> CH3
<tb> m-C3H7 <SEP> m-C3H7
<tb> OCIH7 <SEP> iso-C1H7
<tb> iso-CSH7 <SEP> CH;
<tb> CH. <SEP> <B>CH,,</B> On obtient le sel de sodium du produit de l'exem ple 1 en dissolvant ce produit dans de l'eau conte nant un équivalent molaire d'hydroxyde de sodium, puis en séchant le mélange par congélation.
En opérant d'une manière similaire, on prépare aussi les sels de potassium, de calcium et de magné sium correspondants.
On peut préparer une composition pour la con fection de tablettes comprimées en mélangeant les ingrédients suivants dans les proportions indiquées ci-après en poids
EMI0005.0014
Saccharose <SEP> Codex <SEP> 82,0
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> tapioca <SEP> . <SEP> ........... <SEP> 13,6
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> . <SEP> 4,4 Ace mélange, on incorpore une proportion suffisante de 1,1-dioxyde de 2-méthyl-3-allylthiométhyl-6-chloro- 7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine (voir exemple 1) pour pouvoir préparer des tablettes conte nant chacune respectivement 0,5, 2,5 et 10 mg d'in grédient actif.
Process for the preparation of substituted 3,4-dihydro-benzo-1-thia-2,4-diazines The invention relates to a process for the preparation of a new group of substituted diazines, which can be used in particular as therapeutic agents. ticks very effective as tick diureas;
and it relates more particularly to a process for the preparation of 3-allylthiomethyl-7 sulfamyl-3,4-dihydro-benzo-1,1-dioxo-1-thia-2,4-diazines substituted in position 6 which the name of 3-allylthiomethyl-7-sulfamyl-3,4-dihydro-benzothiadiazines substituted in position 6 will preferably be given in the course of the following description.
The compounds in question have the following formula (I)
EMI0001.0008
wherein A is a hydrogen, chlorine or bromine atom, a trifluoromethyl or alkyl or alkoxy group each having from 1 to 3 carbon atoms, R is a methyl, ethyl or propyl group, and RI is a d atom 'hydrogen or an alkyl group having up to 3 carbon atoms.
Among the compounds in question are also the non-toxic salts of the above-specified substances, particularly useful salts being those formed with bases containing a pharmacologically acceptable cation.
The compounds having the formula (I) according to the invention are prepared by a process which is characterized in that an alkali metal salt of a compound of the formula is formed.
EMI0001.0020
and an alkylation is carried out with the aid of methyl, ethyl or n-propyl bromide or iodide in an inert polar solvent at a temperature between 5 and 350.
If desired, the pharmaceutically acceptable salts of the above-specified compounds can be formed. The dioxides (II) used in the process of the invention can be prepared by operating as follows: a substituted aniline derivative having the following general formula is condensed.
EMI0001.0028
with an aldehyde having the formula BCH2CH0 or with an acetal or a hemiacetal of such an aldehyde, wherein B is CH2 = <B> CH </B> -CH2S;
or a halogen atom or an alkyl- or aryl-sulfonic acid residue, and in the latter case the resulting product is further condensed with allyl-mercaptan (CH2 = CH-CH2SH).
It is possible to use, instead of the aldehyde, the corresponding aldehyde derivatives such as, for example, the lower alkyl acetals of these aldehydes, which can generally be represented by the formula CI-I2 = CHCH2SCH2CH (ORl ) 2 where R1 is lower alkyl. The reaction is preferably carried out by heating a substantially equimolar mixture of the reactants in an inert organic solvent at a temperature of about 600 to about 1200. It is usually observed that a reaction time of between about 30 minutes and about 5 hours gives the desired products with excellent slow yields.
Longer reaction times can be used, but no appreciable advantage is gained. It is possible to use a slight excess of al dehyde or of the corresponding derivative which may reach, for example, up to 10%, but larger excesses should be avoided since this may result in a lowering of the yield of the desired product.
The reaction of the 3- (haloalkyl) -dihydro-benzothiadiazine dioxides described above with allyl-mercaptan should be carried out in the presence of a strong base, preferably chosen from alkali metal hydroxides or alkaline earth. It is also possible to use organic bases such as tertiary friends, the molecule of which has a structure determining the steric hindrance.
Use will preferably be made of mono-, di- and tri-substituted pyridines represented by the following formula.
EMI0002.0025
wherein R4 is chloro, bromo or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and R5 and R0 are hydrogen, chloro, bromo or alkyl having 1 to 3 carbon atoms. They are given preference because it is when they are used that the best results are obtained.
It is also possible to use, for this operation, other tertiary amines, the molecule of which is the seat of a steric hindrance.
The best form of use of the metal hydroxide is an aqueous solution generally containing from about 5% to about 20% by weight of hydroxide; However, the operation will preferably be carried out with concentrations of 5 to 15%, since it is under such conditions that the best yields are obtained.
Although the reaction proceeds satisfactorily in aqueous solution ,. the addition of an organic solvent markedly facilitates the production of the desired compounds by establishing more intimate contact between the reagents of which the solubility in water is limited. Among the organic solvents which can be used for such a reaction are ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, lower alkanols such as methanol, ethanol and propanols, and preferably dimethylformamide and alkyl alkyls. Similar (inférieür) formamides.
Although equimolar proportions of the reactants have been found to give appreciable amounts of the desired product, generally an excess of the thiol is used to obtain the best possible yields.
It is indeed found that an excess of up to about 40 mole% is particularly suitable and that, if one can work with greater excess, no appreciable advantage is obtained.
The reaction can advantageously be carried out at temperatures of 200 to 1200 for times of about 1 hour to about 12 hours. Heating at higher temperatures and for longer times can lower the yield of desired product.
In the alkylation reaction according to the invention, an alkali metal salt of a compound having the following formula is prepared.
EMI0002.0063
wherein A is as defined above and brings it into contact with a methyl, ethyl or n-propyl bromide or iodide. This reaction is carried out in an inert polar organic solvent preferably belonging to the category of solvents usually called N, N = dialkyl (lower) -carboxamides of lower alkanes.
This alkylation operation has the following advantages: (1) high yields (80-95%) of the desired substituted 2-alkyl (lower) compound, obtained in a simple and reproducible manner with the minimum of time and effort. 'effort ;
(2) obtaining a high quality product, as shown by chromatographic analysis (both qualitative and quantitative) on paper, that is to say that we obtain the 2-alkyl derivative (lower) in a practically pure form where contamination by unreacted raw material is of little importance, and where it cannot be detected, except sometimes only when Trace state, the presence of by-product, N2, N7-dialkyl (lower) -substituted in the final product.
If we consider in more detail the succession of synthetic operations resulting in such alkylation, it is appropriate to react the salt of a 1,1-dioxide of 3-allylthiomethyl-7-sulfamyl-3,4 - 1,2,4-dihydro-benzothiadiazine substituted in position 6, in a solvent of the above-mentioned type, with a substantially equimolar proportion, that is to say from approximately 0.8 to approximately 1.25 mol / mole, of the lower alkyl halide, at a temperature of between about 5.1 and about 350 for a time of between about 15 minutes and about two hours.
In practice, the reaction is usually carried out at room temperature for usually less than 30 minutes. In this regard, it should be emphasized that the use of temperatures above the upper limit of the above-specified range should be avoided, as this would tend to cause undesirable contamination of the final product by the N2, N7-dialkylated by-product mentioned above. It goes without saying that, in the case of the particularly volatile halides, it may even be desirable to operate in a closed apparatus where the pressures slightly above atmospheric pressure which develop are more than sufficient to maintain the reagent. in solution.
As already indicated above, the most advantageous solvents for this alkylation operation are the N, N-dialkyl (lower) -substituted derivatives of lower alkane carboxamides such as N, N-dimethylformamide, N, N-diethylformamide, N, N-di (fz-propyl) formamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylacetamide, N, N-dimethylpropionamide and the like.
The alkylation can be facilitated by adding an accelerating agent such as potassium iodide or sodium bromide.
To form salts with the weakly acidic compounds which are the 1,1-dioxides of 3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazines unsubstituted in position 2, one must use bases derived from alkali metals and which are sufficiently strong while being however soft enough not to degrade the organic molecule under the reaction conditions.
Among such basic condensation agents are, ultimately, the following compounds: sodium hydride, lithium hydride, potassium hydride; lower sodium and potassium alkanolates such as sodium methylate, and finally potassium tert-butoxide, sodium amide, lithium amide, potassium amide, etc.
When the reaction is complete, the use of conventional techniques makes it possible to isolate the product. For example, the product can be precipitated by cooling the reaction mixture; it is then separated and purified by recrystallizing it from suitable solvents such as acetone, lower alkanols, acetone-ether, acetone-alkanol mixtures and the like.
By the expression (inert organic solvent as used in the present description, it is intended to understand an organic solvent which dissolves the reactants without reacting with them under the reaction conditions described. to determine such solvents following systematic laboratory tests.
Although other solvents can be used, excellent results are obtained with N, N-dialkyl (lower) alkano amides such as dimethylformamide, diethylacetamide, dipropylpropionamide, diethylformamide and the like, as well as with glyphs. - alkylated necks such as dimethyl ether of butylene glycol, dipropyl ether of ethylene glycol, and the like.
When acetals are used in place of aldehydes, it is generally found that it is favorable, but not essential, to add a small amount of an aqueous mineral acid. Usually a few drops of an aqueous mineral acid such as one of hydrochloric, sulfuric, phosphoric and the like are sufficient. The effect of such an addition of acid is simply to increase the reaction rate.
Once the reaction is complete, the products can be isolated using conventional techniques, such as concentration and crystallization. The products can then be recrystallized from suitable solvents. It is found that the compounds in question are diuretics endowed with a very high activity.
Not only do they cause a strong increase in the excretion of urine, but they also cause the appearance of a much more favorable spectrum of electrolyte excretion, with an increase in natriuresis and chloruresis without the loss. 'there is a proportional increase in kaliuresis. This spectrum of electrolyte excretion is extremely desirable since, as is generally known in the art of medicine, the use of most of the more active diuretic agents generally results in depletion of the blood. organism in potassium:
this is the state of hypokalaemia. In addition, the compounds in question also exhibit a longer duration of action and, therefore, a greater total effect based on maximum saluresis levels when compared to known diuretics of similar chemical structure and such. than the corresponding compounds in which the substituent in position 2 is hydrogen.
For example, 2-methyl-3-allylthiomethyl - 6 - chloro -7-sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiazide 1,1-dioxide, when administered to experimental animals, causes rats), stronger diuresis, natriuresis and chloruresis, and weaker kaliuresis than 3-allylthiomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiadiazine 1,1-dioxide, and it also exhibits longer action.
Table A shows the diuretic activity of some of the compounds in question. To determine this activity, recourse was had to the technique of Lipschitz and his colleagues (J. Pharm. And Exp. Therap. 79: 97, 1943), a completely similar technique having moreover been described by d others (Plan et al, J. Pharm. and Exp. Therap. 128: 122, 1960).
EMI0003.0073
<I> Table <SEP> A </I>
<tb> H
<tb> I
<tb> N <SEP> H
<tb> Cl- @ <B> / </B> I @ CH2S-CH2-CH <SEP> = <SEP> CH2
<tb> R1HN02S - @ \ <SEP>% <SEP> -R
<tb> S
<tb> <B> 0 </B> <SEP>. <SEP> <B> 0 </B>
EMI0004.0001
Relative <SEP> activity <SEP> (rat)
<tb> RI <SEP> R <SEP> H20 <SEP> Na + <SEP> Cl H <SEP> H <SEP> 1.0 <SEP> 3.0 <SEP> l, 0
<tb> H <SEP> CH3 <SEP> 3.0 <SEP> 25.0 <SEP> 15.0
<tb> CH3 <SEP> CH3 <SEP> 3.0 <SEP> 2.0 <SEP> 2.0 Reference has previously been made to pharmacologically acceptable cations.
This expression has a well-defined meaning for those skilled in the art: it serves to designate a non-toxic cation of basic compounds commonly used in pharmacology to neutralize acidic drugs when the salt is to be used therapeutically. . The pharmacological activity of the molecule is mainly a function of the anion, the cation serving above all to confer electrical neutrality on the molecule. Among the pharmacologically acceptable cations which are commonly used, there may be mentioned, for example, the following: sodium, potassium, calcium and magnesium.
The salts of the novel compounds in question can be prepared using standard procedures. One such procedure consists essentially in treating the active compound with an aqueous solution containing an equivalent amount of the reagent, namely the pharmacologically acceptable base, after which the resulting mixture is concentrated to obtain the desired product. Pharmacologically acceptable bases are those which contain the cations listed above. Such bases can be, for example, oxides, hydroxides, carbonates or bicarbonates.
It goes without saying that if salts formed with pharmacologically unacceptable bases cannot be used therapeutically, they may nevertheless be of interest for purifying the therapeutic agents in question, and also for the preparation of pharmacologically acceptable salts. .
In order to prepare the compounds used as raw materials for obtaining the compounds in question, namely the 4-amino-5-alkylsulfamylbenzenesulfonamides substituted in position 2, it is possible to use known procedures, such as, for example, ple, than that described in J. Am. Chem. Soc. 82, 1132- <B> 1 </B> 135 (1960).
Hereinafter are given some examples, of course not limiting. <I> Preparation 1: </I> A mixture of 0.02 mol of 3- (chloromethyl) - 6 - chloro-7-sulfamyl-3 1,1-dioxide is stirred at room temperature for 6 hours, 4-dihydrobenzothiadiazine and 0,
024 moles of allylmercaptan in 20 ml of 10% sodium hydroxide and 20 ml of dimethylformamide. The mixture is then heated for 10 minutes on a water bath, then cooled and acidified with 6 N HCl.
The product, after recrystallization from acetone, melts at 206-2070.
<I> Preparation 2: </I> The procedure of preparation 1 is repeated, but replacing the sodium hydroxide with the following bases: potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide, calcium hydroxide , 2-chloropyridine, 2-bromo-pyridine, 2-methyl-pyridine, 2-iso-propyl- and 2-m-.propylpyridine, 2,4-lutidine, 2,6-lutidine, 2,4-dichlorpyridine and 2,4,6-collidine,
with comparable results. <I> Preparation 3: </I> The procedure of Preparation 2 is repeated using 3- (tosylmethyl) -6-chlo-ro-7-sulfamyl-3,4-dihydrobenzothiadiazine 1,1-dioxide at the place of 3- (chloromethyl) -6-chloro-7-sulf-amyl-3,4-dihydrobenzothiadiazine 1,1-dioxide with comparable results.
<I> Example 1 </I> To a well stirred solution containing <B> 0.01 </B> mole of 3 - (allylthiomethyl) - 6 - chloro - 7 - sulf - amyl-3 1,1-dioxide , 4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine dissolved in 35 ml of dry N, N-dimethylformamide, 0,
46 g of sodium hydride in the form of a 53% suspension in oil (ie 0.01 mole). The mixture immediately began to foam as a result of the evolution of hydrogen, and the temperature spontaneously rose to about 400. After another 15 minutes of stirring at room temperature, the hydride dissolution was complete.
To the reaction mixture is then added dropwise a solution consisting of 1.42 g (0.01 mole) of methyl iodide dissolved in 10 ml of dry N, N-dimethylformamide; this operation requires 20 minutes, during which the mixture is stirred constantly. This addition being terminated, the mixture is continued to stir for a further hour at room temperature, then it is poured dropwise but rapidly into 400 ml of vigorously stirred water.
A white solid forms which is collected after one hour, washed thoroughly with water, and dried for about 16 hours under vacuum at 80 (). In this way, 2 methyl-3- (allylthiomethyl) -6-chloro-7-sulfamyl-3,4-di-hydro-1,2,4-1,1-dioxide is obtained with a good yield. -benzothiadiazine, PF 168.5-1700. By mixing this product with an authentic sample, no lowering of the melting point is observed. Analysis of this product by chromatography on paper reveals that its purity is about 90%, with only traces of raw material.
<I> Example 2 </I> The procedure of Example 1 is repeated on a 0.02 molar scale using 70 ml of dry N, N-dimethyl-acetamide in place of N, N- dimethylformamide. In this case, 2-methyl-3- (allylthiomethyl) - 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2 1,1-dioxide is obtained with a good yield. , 4-benzothia-diazine.
<I> Example 3 </I> The procedure of Example 1 is repeated, but using sodium methoxide (pulverized) in place of sodium hydride. In this particular case, one obtains, with a good yield, the 1,1-dioxide of 2-methyl - 3 - (allylthiomethyl) -6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4- benzothiadiazine.
By covering the procedure of Example 1, the following compounds are prepared by shooting the corresponding raw materials
EMI0005.0013
H
<tb> I
<tb> N <SEP> H
<tb> A- # <SEP> # CH2SCH2CH <SEP> = <SEP> <B> C1421 </B>
<tb> H2NO, -S-1 <SEP> I. # I <SEP> <B> N_- </B> <SEP> R
<tb> S
<tb> O <SEP> O
<tb> A <SEP> R
<tb> CF3 <SEP> CH-,
<tb> Br
<tb> OCH3 <SEP> CH3
<tb> m-C3H7 <SEP> m-C3H7
<tb> OCIH7 <SEP> iso-C1H7
<tb> iso-CSH7 <SEP> CH;
<tb> CH. <SEP> <B> CH ,, </B> The sodium salt of the product of example 1 is obtained by dissolving this product in water containing one molar equivalent of sodium hydroxide, then drying. mixing by freezing.
Operating in a similar manner, the corresponding potassium, calcium and magnesium salts are also prepared.
A composition for the preparation of compressed tablets can be prepared by mixing the following ingredients in the proportions given below by weight.
EMI0005.0014
Sucrose <SEP> Codex <SEP> 82.0
<tb> Starch <SEP> from <SEP> tapioca <SEP>. <SEP> ........... <SEP> 13.6
<tb> Magnesium <SEP> stearate <SEP> <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP>. <SEP> 4.4 A sufficient proportion of 2-methyl-3-allylthiomethyl-6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide is incorporated into this mixture (see example 1) in order to be able to prepare tablets each containing 0.5, 2.5 and 10 mg of active ingredient respectively.