CH406176A - Procédé de préparation du monométhylamide de la N-(3,5-diméthyl-benzoyl)-désulfohéparine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation du monométhylamide de la N-(3, 5-dimÚthyl-benzoyl)-dÚsulfohÚparine
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation du   monométhylamide    de la   N- (3,    5dimÚthyl-benzoyl)-dÚsulfohÚparine et ses sels de métaux alcalins de formule gÚnÚrale :
EMI1.1     
 dans   laquelle    R représente de l'hydrogène ou un atome de métal alcalin. Le   monométhylamide    de   la N- (3, 5-    dimÚthyl-benzoyl)-dÚsulfohÚparine, en tant que sel de sodium, se présente sous forme d'une poudre micro  cmstaUine incolore soluble    dans l'eau, les acides dilues aqueux et les alcalis dilues aqueux, mais insoluble dans l'alcool, l'Úther,   l'acétone, le benzène et le chloro-    forme.

   Son pouvoir rotatoire est de : [a]   2D= + 890      (c      =    0, 5    /o,    eau).



   Activité   anticoagulamite   in vitro  >  >  : 1,    9   U/mg.   



   Activité antilipÚmique ¸ in vitro ¯: environ 60   U/mg.   



   ActivitÚ antilipÚmique ¸in vivo¯: environ 165 U/mg.



   L'unité antilipÚmique telle que définie par C.



     Plotka et    R. Jequier (arch. Int. Pharmacodyn., 1960, 126, p. 143) correspond à la cent-cinquantième partie de l'activité   clarifiante    d'une héparine étalon titrant 150 imités anticoagulantes au milligramme.



   Dosage de la méthylamine après hydrolyse :
 Trouvé : 4,   7"/o (théorie    : 4, 72%)
   Spectre U. V.    (solvant Úthanol + propyl¯neglycol + chlorure de méthylène + eau).



   ?max Ó 240mÁ E1%1cm=144
 ?max Ó 282 mÁ E1%1cm=13,5
 L'absorption Ó 240 mÁ correspond Ó 1, 52X10-3   molécules/g    du groupe
EMI1.2     

 (théorie, 1, 515 X   10-3    molÚcules/g).



   Le procédé selon l'invention est   camcténsé    en ce qu'on traite la   N-      (3,    5-dimÚthylbenzoyl)-N-dÚsulfo  hepainne    sous fonne de son sel de sodium, par le chlorhydrate d'hyamine, à savoir le chlorure de benzyldiméthyl-2- [2 (p-1,   1,    3,   3¯tétraméthylbutylphén-      oxy)-éthoxy]-éthylmammonium,    fait réagir le sel   d'hy-    amine obtenu, dissous dans un solvant tel que le   tétra-      hydrofurane, avec    le chloroformiate d'éthyle, introduit de la méthylamine dans le milieu réactionnel, traite le produit résultant par un acétate de métal alcalin, et isole le   monoméfhylamide    de la   N- (3,

   5-diméthyl-       bonzoyl)-désulfohéparine, sous forme de sel de métal    alcalin correspondant.



   Dans un mode d'exécution, l'acÚtate de métal alca  lin utilisé est l'acétate de sodium et le produit    final isolé est le monométhylamide de la   N,    (3, 5-dimÚthyl  benzoyl)-désulfohéparine sous forme    de sel de sodium.



   Exemple a)   N-63, 5-diméthyl-benzoyl)-désulfohéparine,   
 sel d'hyamine
 On, dissout 10 g de   N- (3, 5-diméthyl-benzoyl)-   
   N-désulfohéparine,    sel de sodium, dans   50ces   
 d'eau distillÚe. On ajoute sous agitation 300   cm3   
 d'une solution   de chlorhydrate, d'   hyamine 1622     
 (Marque déposée). Le précipité incolore apparu
 est recueilli par filtration, lavé à   1'eau    et séché
 sous vide.



   On obtient ainsi 26, 61 g de sel   d'hyamine.    b) Amidification :
 On introduit dans un ballon à trois tubulures
 26   g    de N-(3,5-dimÚthyl-benzoyl)-dÚsulfohÚpa
 rine, sel   d'hyamine, précédemment préparée, et       520cm3 de tétrahydrofurane.   



   On agite jusqu'à dissolution. On amène alors
 la solution Ó - 10¯ C environ et ajoute 9, 6   cm   
 de chloroformiate d'éthyle. On agite pendant
 quinze minutes en maintenant la température à    10  C.   



   On fait ensuite barboter pendant quarante
 cinq minutes, dans le milieu réactionnel, la mé
 thylamine. Il apparaît un précipité blanc. On
 amène à sec par distillation sous vide, reprend le
 résidu sec par 250   cm3    de   butanol    saturé d'eau
 et 40   cm3    d'une solution aqueuse à 20% d'acÚtate
 de sodium. On amène à nouveau à siccité puis
 reprend par la solution suivante : 700 cm3 de
 méthanol et 66 g d'acétate de sodium.



   On obtient un précipité blanc qu'on laisse e re
 poser quelques heures, puis sépare par décanta
 tion. On lave le précipité à trois reprises avec
 25 cm3 d'alcool. c) Isolement du sel de sodium :
 Le précipité obtenu est mis en suspension
 dans 175   cm3    d'une   solution aqueuse à 20  /o   
 d'acétate de sodium. On agite pendant une heure
 pour compléter la dissolution. On ajoute à la solu
   tion restée opalescente    0, 750 g de noir activé et
 1, 50 g d'argile spÚciale pour filtration commer
 cialisée sous le nom de Tonsil Optimum. On agite
 vingt minutes à température ordinaire. On filtre.



   Le filtre est rincé par un peu   d'eau.    L'eau de
 lavage est jointe au filtrat. Cette solution est ver
 sée dans   1250 cm3 d'éthanol. I1 apparaît    un pré
 cipite qu'on laisse reposer une nuit. On décante le
 liquide surnageant puis reprend par un peu d'étha
 nol le produit solide. On filtre, lave encore à   1'ail-   
 cool et sèche.



   On   obtient    ainsi 3, 07 g, soit   30 ouzo    de la théo
 rie, en sel de   sodium du monométhylamide    de la    N-(3, 5-diméthyl-benzoyl)-désulfohéparine.   



   Ce composé est nouveau.



   Analyse : (C88H113O61N8S7Na7)n = (2644, 30)n
 Calculé   : C    39, 97    /o    H 4, 3    /o    N 4, 23    /o   
 Trouvé   : 39,    8 4, 5-4, 9 3, 9-4, 0
 Le composé de dÚpart, la N-(3,5-dimÚthyl-benz  oyl)-N-désul, fohéparine, peut être préparé selon    le pro  cédé décdt dans les comptes rendus    de l'Académie des
Sciences   (19518) 247, plages    1521-1523.



   Le produit prépare suivant l'invention est doté de   propriétés pharmacologiques intéressantes. II    possède notamment une action   antilipémique    et une   ac-    tion antiulcÚreuse. Son action antilipÚmique manifestée par un effet clarifiant   sur le sérum    est plus marquée que celle de l'héparine. Il est dépourvu de toute action   anticoagulante. Il peut être utilisé pouf le trai-      tement    ou la prévention de l'athérosclérose, des athé  romes,    de la néphrose   lipoïdique,    des hépatites, des manifestations de l'hypercholestérolémie, des stéatoses hépatiques toxiques, endocriniennes ou infectieuses.



   Par   ailleurs, l'action antiulcéreuse    du monométhyl-amide de la (3,   5-diméthyl-blenzoyl)-N-désulfo-    héparine se manifeste, particulièrement sur les animaux, par la prévention des ulcères gastriques occasionnés par certaines thérapeutiques telles que la ré  serpine, ou encore    par le jeûne glucidique.



   Le   monométhylamide    de la (3, 5-dimÚthyl-benz  oyl)-N-désulfohéparine,    sous forme de sel de sodium, peut être utilisé par voie   buccale, transcutanée ou par    voie rectale, sous forme d'injections intramusculaires, intraveineuses.



   Il peut s, présenter sous forme de solutions aqueuses, injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, sous forme de comprimés et de suppositoires.



   La posologie utile s'échelonne entre 50 et 100 mg par prise et 50 et 200 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.



   Les formes pharmaceutiques telles que solutés injectables, comprimés, suppositoires, sont préparées selon les procédés usuels.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du monométhylamide de la N- (3, 5-diméthyl-benzoyl)-désulfohéparine et ses sels de métaux alcalins, caractérisé en ce que l'on traite la N- (3, 5-diméthyl-benzoyl)-N-désulfohéparine, sous forme de sel de sodium, par le chlorure de benzyl dimméthyl-2 [2- (p-1, 1, 3, 3-tétraméthyl-butylphénoxy) Úthoxy]-Úthyl-ammonium, fait rÚagir le sel d'hyamine obtenu, dissous dans un solvant, avec le chlorofor- miaite d'éthyle, introduit de la méthylamine dans le milieu réactionnel, traite le produit résultant par un acétate de métal alcalin, et isole le monométhylamde de la N-(3,5-dimÚthyl-banzoyl)-dÚsulfohÚparine,

   sous forme de sel de métal alcalin correspondant.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'acétate de métal. alcalin utilisé est l'acétate de sodium et le produit final isolÚ est le monométhyl- amide de la N -(3,5 dimÚthyl-benzol)-dÚsulfohÚparine sous fcmie de sel de sodium.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on dissout le sel d'hyamine dans le tétra hydrofurane.