Procédé de préparation d'un dérivé de la berbine La présente invention a pour objet un procédé de préparation du composé de formule I
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ledit composé pouvant se présenter sous forme racémi que ou optiquement active, et de ses sels.
Ce composé ainsi que ses esters et éthers se distin guent par les propriétés tranquillisantes et analgésiques intéressantes.
Parmi les nouveaux produits obtenus, la 2,3-dimé- thoxy-10-hydroxy-berbine et la 2,3,l0-triméthoxy-ber- bine présentent un intérêt particulier.
Le procédé de préparation des composés de formule I est caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide nitreux sur la 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine pour obtenir la 2,3-diméthoxy-10-hydroxy-berbine.
Les transformations ultérieures du composé de for mule I peuvent s'effectuer de la manière suivante Les éthers de la 2,3-diméthoxy-10-hydroxy-berbine de formule I, tel que l'éther méthylique, peuvent être obtenus par réaction du dérivé 10-hydroxylé avec l'alcool choisi en présence d'oxyde d'argent ou de carbonate d'argent et dans le cas de préparation de l'éther méthy lique par réaction avec le diazométhane, alors que les esters de la 2,3-diméthoxy-10-hyd-roxy-berbine de for- mule I (avec Z = O-acyle) peuvent âtre obtenus par réaction du dérivé hydroxylé avec un dérivé fonctionnel de l'acide choisi.
La transformation de la 2,3-diméthoxy-10-amino- herbine en 2,3-dimêthoxy-10-hydroxy-berbine est effec tuée de préférence dans l'acide chlorhydrique par action de nitrite de sodium.
La transformation de la 2,3-diméthoxy-10-hydroxy- berbine en éther méthylique peut être effectuée par action du diazométhane dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol.
L'exemple suivant illustre l'invention.
Pour la préparation de la matière de départ, à savoir la 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine, on peut procéder ainsi Stade A : 2-carboxy-4-nitro-N-[b-(3',4'-diméthoxy- phényl)-éthyl]-phénylacétamide On introduit 4,2 g d'anhydride 4-nitro-homophtalique [produit décrit par Whitmore et Coll., J. A. C. S. 66, p. 1237 (1944)] dans 170 cm3 de benzène et chauffe au reflux jusqu'à dissolution.
On ajoute ensuite en l'espace de vingt minutes une solution de 4 g d'homovératrylamine (ou 3,4-diméthoxy- phénéthyl-amine) dans 10 cm3 de benzène et maintient le reflux pendant une heure après l'addition.
On refroidit, essore, lave au benzène, sèche à 80Q C et obtient après recristallisation dans le méthanol, 5,46 g soit un rendement de 68 % de 2-carboxy-4-nitro-N-[(3- (3', 4' - diméthoxy - phényl) - éthyl ] - phénylacétamide, F. = 162Q C.
Le produit se présente sous forme d'aiguilles inco lores, insolubles dans l'eau, l'éther et le benzène, peu solubles dans l'alcool, solubles dans les alcalis dilués aqueux, l'acétone et le chloroforme. Stade B : 2-carbométhoxy-4-nitro-N-[B-(3',4'-diméthoxy- phényl)-éthyl]-phénylacétamide On introduit 12,5g de 2-carboxy-4--nitro-N-[B-(3',4'- diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit aux environs de 00C, ajoute goutte à goutte une solution de diazomé- thane dans le chlorure de méthylène et agite pendant vingt minutes à température ambiante.
On détruit l'excès de diazométhane par addition de 0,2 crus d'acide acétique, distille le chlorure de méthylène et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
On glace, essore, lave au mélange acétate d'éthyle éther (4 : 6), sèche à 800 C et obtient 11,4 g de 2-carbo- m6thoxy - 4 - nitro - N - [(3 - (3',4'-dim6thoxy-phényl)-éthyl]- phénylacétamide, F. =126p C.
Le produit se présente sous forme d'aiguilles, inso lubles dans l'eau, les alcalis dilués aqu eux, l'éther, solu bles dans l'alcool, l'acétone et le chloroforme.
On peut encore obtenir le 2-carbométhoxy-4-nitro-N- [B-(3',4'-diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide en opérant de la façon suivante On introduit 12 g de 2-carboxy-4-nitro-N-[B-(3',4'-di- méthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide dans 60 cm3 de méthanol contenant 5 % d'acide sulfurique concentré et chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant deux heures et demie.
On refroidit ensuite, glace et essore. On recristallise le produit obtenu dans. 14 volumes d'acétate d'éthyle et obtient le 2-carbométhoxy-4-nitro-N-[B-(3',4'-di- méthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide, -sous une deu xième forme cristalline, F. étant alors égal à<B>1380.</B> Stade C :
2,3-diméthoxy-8-oxo-10-nitro-13- déhydro-berbine On introduit 24,5g de 2-carbométhoxy-4-nitro-N- [B-(3',4'-diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide dans 125 cm'- d'oxychlorure de phosphore anhydre et agite pendant une demi-heure à<B>800</B> C.
On abandonne ensuite la solution obtenue pendant quinze heures à la température de 25 -<B>300</B> C, puis verse dans l'eau glacée et laisse en contact pendant une heure.
On amène à pH = 9 le mélange réactionnel par addi tion d'ammoniaque, filtre le précipité que l'on reprend par le chloroforme et concentre à petit volume, ajoute de l'éther, essore, lave à l'éther et sèche à<B>800</B> C.
Le produit obtenu recristallisé dans le diméthylfor- mamide chauffé au reflux, donne par refroidissement 18 g, soit un rendement de 80 0/0, de 2,3-diméthoxy-8- oxo-10-nitro-13-déhydro-berbine, F. = 300-305p C.
Le produit se présente .sous forme de cristaux pris matiques insolubles dans l'eau, l'alcool, l'éther, peu solu bles dans l'acétone et le benzène. Stade D : 2,3-dirnéthoxy-10-amino-13-déhydro-berbine On introduit, à la température de Op C, en agitant sous atmosphère d'azote, 5,3 g d'hydrure de lithium alu minium dans 220 cm3 de tétrahydrofuran anhydre, puis ajoute 5,3 g de chlorure d'aluminium.
On introduit ensuite en l'espace d'une demi-heure, 5,3 g de 2,3-diméthoxy-8-oxo-10-nitro-13-déhydro-ber- bine, maintient l'agitation pendant une heure et demie à température ambiante et termine en chauffant au reflux pendant vingt minutes.
On refroidit le mélange réactionnel .aux environs de Op C et détruit le réactif en excès par addition de tétrahydrofuran à 20 % d'eau. On essore, lave au tétrahydrofuran, distille à sec sous vide le filtrat et obtient la 2,3-diméthoxy-10-amino-13- déhydro-berbine qui est utilisée telle quelle pour le stade suivant de la synthèse. Stade E : 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine On dissout la. 2,3-diméthoxy-10-amino-13-déhydro- berbine préparée ci-dessus dans 27 crus d'éthanol conte nant 15 % d'eau, introduit 2,7 g de borohydrure de potassium et chauffe au reflux pendant deux heures.
On refroidit ensuite le mélange réactionnel à tempé rature ambiante, verse dans l'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène.
La phase organique est récupérée, séchée et distillée à sec sous vide.
Le résidu obtenu cristallisé par dissolution dans l'acétate d'éthyle, addition d'éther et glaçage, puis essoré et lavé à l'éther, donne 2,21 g, soit un rendement de 53 0/0, de 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine. F. =166p C.
Le produit se présente sous forme de cristaux peu solubles dans l'éther, solubles dans l'alcool, l'acétone et le chloroforme.
2,3-diméthoxy-10-amino-berbine, dextrogyre, F. = 196p C,
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(c = 0,6 0/0, éthanol). 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine, lévogyre, F. =196p C,
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(c = 0,5 0/0, éthanol). Exemple Préparation de la 2,3-diméthoxy-10-hydroxy-berbine de formule I On introduit aux environs de Op C, 2,79 g de 2,3-di- méthoxy-10-amino-berbine dans 56 cm-3 d'acide chlorhy drique 5 N, ajoute en l'espace de quinze minutes, une solution de 0,56 g de nitrite de sodium dans 28 cm3 d'eau et abandonne le mélange réactionnel pendant une demi- heure à basse température.
On chauffe ensuite pendant une demi-heure à la tem- pérature de 85-90 C, puis refroidit et amène à pH = 10 par addition d'ammoniaque en maintenant à basse tem pérature.
On extrait au chlorure de méthylène, lave à la soude normale la phase organique, ajoute de l'acide chlorhy drique 10 N jusqu'à pH = 1, neutralise par addition d'ammoniaque.
On extrait à nouveau au chlorure de méthylène, lave à l'eau la phase organique, sèche et concentre à petit volume.
On ajoute 50cm3 d'éther, distille à la moitié du volume puis glace, essore, sèche à<B>800</B> C et obtient 1,44 g, soit un rendement de 50% de 2,3-diméthoxy-10-hydro- oxy-berbine, F. = 2601, C.
Le produit est insoluble dans l'éther, peu soluble dans l'acétone, le benzène, l'alcool et le chloroforme. Analyse: C19H21O3N = 311,37
EMI0002.0077
Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 73,29 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,80'% <SEP> N <SEP> 4,50 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 73,1% <SEP> H <SEP> 6,8 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,8% Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
2,3 - diméthoxy -10 - hydroxy - berbine, dextrogyre, F. = 270p C,
EMI0002.0080
(c = 0,6 0/0, pyridine). 2,3-diméthoxy-10-hydroxy-berbine, lévogyre, F. =<B>2700</B> C,
EMI0002.0083
(c = 0,8 0/0, pyridine). Ce composé peut être facilement estérifié en acétate et en triméthoxybenzoate par exemple de la manière suivante a) On met en suspension 100 mg de 2,3-diméthoxy- 10-hydroxy-berbine dans 0,2 cm3 de pyridine, ajoute 0,1 cm-3 d'anhydride acétique à la température ambiante et, après dissolution, laisse au repos pendant une heure.
On ajoute de l'eau, laisse en contact trente minutes, amène à pH= 10 par addition de triéthylamine, essore le précipité, le lave à l'eau et le sèche, F. c,,) 90 C.
Après recristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 30 mg de 2,3-diméthoxy-10-acétoxy-berbine, F. = env. 100 C.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
b) On met en suspension 175 mg de 2,3-diméthoxy- 10-hydroxy-berbine dans 0,7 cm3 de pyridine, et chauffe à environ 50 C jusqu'à dissolution totale. Après avoir ramené la solution à la température ambiante, on ajoute 115 mg de chlorure de 3,4,5-triméthoxy-benzoyle et, après dissolution, laisse au repos pendant une heure.
On ajoute de l'eau, amène le milieu réactionnel à pH 10 par addition de triéthylamine, refroidit, essore le pré cipité formé, lave à l'eau ce dernier et le sèche.
Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 178 mg de 2,3-diméthoxy-10-(3',4',5'-triméthoxy-benzoyl- oxy)-berbine, F. =1420 C.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
c) On introduit 1,44 g de 2,3-diméthoxy-10-hydroxy- berbine, dans 30 cm3 d'un mélange de chlorure de mé thylène-méthanol (1 : 1), ajoute à température ambiante en l'espace de quinze minutes 35 cm3 d'une solution de diazométhane à 2 % dans le chlorure de méthylène et abandonne le mélange réactionnel pendant une heure.
On détruit l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique, lave une solution de soude N, et extrait au chlorure de méthylène.
On sèche la phase organique, distille à sec sous vide et recristallise le résidu dans l'éther isopropylique.
On obtient 1,23 g, soit un rendement de 820/0, de 2,3,10-triméthoxy-berbine, F. = 1180 C.
Le produit se présente sous forme de bâtonnets solu bles dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme. Analyse: C20H23O3N = 325,39
EMI0003.0013
Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 73,82 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,12 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,30 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 73.6 <SEP> 'o/o <SEP> H <SEP> 7,2 <SEP> 'o/o <SEP> N <SEP> 4,3 <SEP> % Le chlorhydrate est décrit par Bradsher J., Org. 26, 2231 (1961).
2,3,10-triméthoxy-berbine, dextrogyre, F. = 144-l46 C,
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(c = 1%, éthanol). 2,3,10-triméthoxy-berbine, lévogyre, F.=144-146,,C,
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(c = 0,6 0/0, éthanol).
Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, le dérivé de la berbine, de formule I, ainsi que ses esters et éthers, sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment une action tranquillisante et anal gésique importante.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement de l'exci tation maniaque, des psychoses aiguës, des syndromes confusionnels, de l'hyperémotivité, l'inquiétude et l'an goisse, des troubles fonctionnels d'expression organique provoqués ou majorés par la tension psychique, des névralgies et des algies diverses. Ils peuvent être utilisés par voie buccale, transcutanée ou rectale. Ils peuvent se présenter sous des formes pharmaceu tiques telles que solutions ou suspensions buvables ou injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à pri ses multiples, comprimés, comprimés enrobés, cachets, gélules, granulés, sirops, gouttes et suppositoires.
La posologie utile s'échelonne généralement entre 0,05 g et 1,50 g par jour en fonction de la voie d'adminis tration.
En particulier, la posologie utile peut s'échelonner entre 100 mg et 1,50 g par jour pour la 2,3-diméthoxy-10- hydroxy-berbine, et entre 20 et 250 mg par jour pour la 2,3,10-triméthoxy-berbine, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que : solutions ou suspensions buvables ou injectables, comprimés, compri més enrobés, cachets. gélules, granulés, sirops, gouttes et suppositoires peuvent être préparés selon les procédés usuels.