CH402842A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'héparine - Google Patents

Description

  



  Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'héparine
 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'héparine, à savoir le   0-acétyl-3,      5-diméthyl-benzhéparide    et de ses sels alcalins dont notamment le sel de sodium.



   On sait que l'héparine exerce une activité clarifiante sur le sérum   hyperlipémique,    mais qu'en même temps c'est un produit anticoagulant très actif, ce qui interdit son emploi dans la lutte contre   l'hy-      percholestérolémie.    Récemment, des progrès consi  dérables    ont été réalisés par la découverte de certains produits dérivés de   l'éparine,    et notamment des   hépa-    rides, qui, tout en exerçant un effet clarifiant, étaient exempts d'activité anticoagulante.



   Toutefois, l'utilisation de ces produits était sinon limitée, du moins rendue difficile par le fait qu'ils ne sont actifs que par voie parentérale.



   On vient de découvrir à présent que le produit   d'acétylation    du 3,   5-diméthyl-benzhéparide    sous forme de sel alcalin et notamment de sel de sodium, obtenu suivant le   procédé    objet de l'invention, exerce une action clarifiante importante et que son action anticoagulante est pratiquement nulle. Ce nouveau dérivé présente l'avantage d'être actif par voie orale et il convient par conséquent pour le traitement de l'hyperlipémie chronique ou post-prandiale.   L'acti-    vité antilipémique de cet héparide trouve une application particulièrement intéressante dans le traitement préventif ou curatif de l'hypercholestérolémie.



   La posologie utile s'échelonne entre 20 et 50 mg par prise et 50 et 100 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.



   Le procédé de préparation de ces nouveaux dérivés de l'héparine, objet de la présente invention, est caractérisé en ce que l'on fait réagir l'anhydride acétique sur le 3,   5-diméthyl-benzhéparide,    sel de sodium en milieu pyridinique, et en opérant en présence de formamide, puis précipite le produit formé par addition   d'éthanol    ou d'acétone au milieu réactionnel et isole le   0-acétyl-3,      5-diméthyl-benzhéparide,    sel de sodium, que l'on peut, le cas échéant, transformer en acide libre ou tout autre sel alcalin désiré.



   Il est indiqué de faire intervenir dans l'exécution du procédé ci-dessus un fort excès de l'anhydride acétique, de l'ordre de 10 à 15 fois la quantité théorique. On emploie avantageusement dans ces conditions des volumes égaux d'anhydride acétique, de pyridine et de formamide.



   La réaction est conduite de préférence à la température ambiante ou aux environs de la température ambiante. Le produit que l'on obtient dans ces conditions est acétylé de 95 à   100  /o,    le taux   d'acéty-    lation étant fonction de plusieurs facteurs, comme le temps de contact et les quantités de réactifs mises en oeuvre, mais il n'est pas nécessaire   d'atteindre    un taux   d'acétylation    aussi élevé pour obtenir des produits intéressants, même des produits à des taux   d'acétlation    bien inférieurs à   1000/o,    par exemple de   80 /o, présentent déjà    les avantages essentiels exposés plus haut ;

   la présente invention permet donc d'obtenir à titre de produits industriels nouveaux, les produits   d'acétylation    du 3,   5-diméthyl-benzhépa-    ride, sel de sodium, présentant un taux   d'acétylation    variable, se situant de préférence entre 70 et   100 O/o.   



   Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 



   Exemple 1
   Acetylcatiofa    du   3,    5-dimÚthyl-benzhÚparide,
 sel de sodium
 On introduit 0, 5 g de 3, 5-dimÚthyl-benzhÚparide, sel de sodium, obtenu selon le brevet suisse   N"385812 dans    dans cm de formamide sous agitation, ajoute 6 cm3 de pyridine, puis, très lentement, en l'espace d'une heure et demie, 6 cm3 d'anhydride acétique. L'agitation du mélange réactionnel sous atmosphère d'azote est poursuivie pendant vingtquatre heures, puis on ajoute de l'alcool et essore le précipité formé. On lave le produit à l'alcool et à l'éther, sèche sur anhydride phosphorique et recueille 0, 435   g (soit    un rendement de 76    /0)    de   0-acétyl-    3, 5-dimÚthyl-benzhÚparide, sel de sodium.



   Analyse : pour un motif octacyclique
   CHtj, OS, N =    3. 058, 4
 Calculé   : S 7, 34 /o CH3COOH    17, 65%
 Trouvé   : S    7, 2-7, 5% CH3COOH16,8%
 Le produit obtenu présente donc un taux   d'acé-    tylation de   95 O/o.    Son pouvoir clarifiant correspond à 100 unités   antilipémiques/mg    soit 66% du pouvoir clarifiant de l'héparine étalon, l'unité   antilipémique    étant définie selon C. Plotka et R. Jequier, Arch. Int.



  Pharmacodyn., 1960,   126,    p. 143. Son activité anticoagulante est de 3, 75 unités USP par mg.



   C'est un produit solide de couleur blanchâtre dont le degré de solvatation se situe entre 6 et   10  /n.   



  Il est légèrement soluble dans l'alcool, insoluble dans les solvants organiques habituels, tels que l'éther,   l'acétone,    le benzène ou le chloroforme, soluble dans le méthanol et soluble dans 10 volumes d'eau.



   Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.



   Exemple 2    O-acéíyl-3, 5-dimethyl-benzheparide,   
 forme acide
 0, 2   g    de O-acÚtyl-3, -dimÚthyl-benzhÚparide, sel de sodium, obtenu selon l'exemple   1,    est dissous dans 2 cm   d'eau.    On fait passer la solution formée sur une colonne de résine Dowex 50 échangeuse d'ions (copolymère de styrène divinyl benzène sulfoné).



   Le O-acÚtyl-3, 5-dimÚthyl-benzhÚparide, forme acide, obtenu n'est pas isole de sa solution aqueuse.



  Cette solution peut être utilisée directement pour la préparation d'autres sels alcalins du   0-acétyl-3,    5  diméthyl-benzhéparide    en opérant comme suit :
 On neutralise la solution aqueuse du produit, forme acide, par une base alcaline telle que 1'hydroxyde de potassium jusqu'à pH   =    8 à 10. Ensuite, on précipite le sel formé par l'addition d'un solvant miscible à l'eau, mais dans lequel le sel de potassium n'est pas soluble, tel que   l'éthanol    ou l'acétone. On lave le produit à l'alcool et à l'éther et sèche sur anhydride phosphorique.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du sel de sodium du O-acÚtyl-3, 5-dimÚthyl-benzhÚparide, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'anhydride acétique sur le 3, 5 diméthyl-benzhéparide, sel de sodium, en milieu pyridinique en présence de formamide, puis précipite le produit formé par addition d'Úthanol ou d'acétone au milieu réactionnel et isole le sel de sodium du O-acÚtyl-3, 5-diméthyl-benzhéparide.

   SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on transforme le produit obtenu en acide libre ou tout autre sel alcalin.

   2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on fait intervenir des volumes égaux d'anhydride acétique, pyridine et formamide, le premier étant employé en excès de 10 à 15 fois la quantité théorique.

   3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que la réaction est conduite aux environs de la température ambiante.