FR2372M

FR2372M -

Info

Publication number: FR2372M
Application number: FR914530A
Authority: FR
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1962-08-06
Filing date: 1962-11-06
Publication date: 1964-04-03
Also published as: GB976318A; CA795325A; ES290562A1; DE1228240B; BE635877A; NL296233A; US3207664A; DK105462C; FR1421224A; CH402842A

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 914.530 Classification internationale :

N° 2.372 M A 61 k — C 08 b

Nouveau médicament notamment pour le traitement de l'hyperlipémie chronique ou post-prandiale.

Société dite : ROUSSEL-UCLAF résidant en France (Seine).

Demandé le 6 novembre 1962, à 1511 31m, à Paris.

Délivré par arrêté du 2 mars 1964.

[Bulletin officiel de la Propriété industrielle [S.S.M.], n° 14 de 1964.)

(Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n° 906.181, déposée le 6 août 1962.)

La présente invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, le 0-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sous forme acide ou salifiée par un métal alcalin, conditionné en vue de l'usage médicinal ainsi que les compositions en renfermant.

Le O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sel de sodium se présente sous forme d'un composé solide, blanchâtre, soluble dans l'eau et le méthanol, peu soluble dans l'alcool, insoluble dans l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme.

Ce composé est défini par sa teneur en soufre S = 7,2-7,5 % (théorie 7,34) son taux d'acétylation voisin de 95 %.

On prépare le 0-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide comme il a été montré dans la demande de brevet déposée en France le 6 août 1962 par la société demanderesse et intitulée k Nouveaux dérivés de l'héparine et procédé de préparation ». Le principe de la préparation consistant en ce que l'on fait réagir l'anhydride acétique sur le 3,5-diméthyl benzhéparide sel de sodium en milieu pyridinique et en opérant en présence de formamide puis précipite le produit formé par addition au milieu réactionnel d'éthanol.

Le composé de départ le 3,5-diméthyl benzhéparide sel de sodium est obtenu selon le procédé décrit dans les comptes-rendus de l'Académie des Sciences (1958), t. 247, p. 1521-1523.

Ainsi qu'il a été indiqué dans la demande de brevet susmentionnée le produit est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes. Il possède notamment une action clarifiante importante tout en étant pratiquement dépourvu d'effet anticoagulant.

Il peut être utilisé pour le traitement ou la prévention de l'athérosclérose, des athéromes, de la néphrose lipoïdique, des hépatites, des manifestations de l'hypercholestérolémie, des stéatoses hépatiques toxiques, endocriniennes ou infectieuses.

Le 0-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide et ses sels sont utilisés par voie buccale, perlinguale, transcutanée ou par voie rectale.

Ils peuvent se présenter sous forme de solutions injectables, de suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, seringues prêtes à l'injection, sous forme de comprimés, de comprimés dragéifiés, de glossettes et sous forme de suppositoires.

La posologie utile s'échelonne entre 20 et 50 mg par prise et 50 et 100 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.

Les formes pharmaceutiques telles que les solutés ou suspensions injectables, comprimés, glossettes ou suppositoires sont préparées selon les procédés usuels.

Etude pharmacologique du médicament objet de l'invention Détermination de l'activité anticoagulante immédiate in vitro.

a. Activité anti-thrombique :

L'activité anticoagulante in vitro du 0-acétyl 3,5 - diméthyl benzhéparide a été déterminée selon la méthode décrite par M. Herbain (Bull. Soc. Chim. Biol., 1958, 40, 1221).

Selon cette méthode, on prépare un plasma réactif dépourvu de calcium et de prothrombine. En ajoutant à ce plasma de la thrombine, on transforme le fibrinogène qu'il contient en fibrine. Il se produit simultanément une coagulation et une opacification. L'addition préalable d'un anticoagulant comme l'héparine provoque un ralentissement de la coagulation et de l'opacification. Si on mesure le temps nécessaire pour atteindre une valeur donnée de l'opacité, on observe qu'il existe une relation entre ce temps et l'activité anticoagulante de la préparation.

Les valeurs obtenues sont rapportées à celles trouvées avec une solution titrée d'héparine étalon.

65 2191 0 73 199 3

Prix du fascicule : 2 francs

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Les valeurs sont exprimées arbitrairement en unités anti-thrombiques (UAT).

Résultats :

Héparine étalon 130-140 UAT/mg

0-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sel de sodium 13 UAT/mg b. Méthode du Codex américain (USP XV) : L'activité anticoagulante immédiate in vitro a été déterminée par rapport à l'héparine prise comme substance de référence.

Résultats :

Héparine étalon 130-140 Ul/mg

O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sel de sodium 3,75 Ul/mg

Ces deux déterminations montrent clairement que l'effet anticoagulant du produit est pratiquement négligeable.

Détermination de l'action anti-lipémiante a. Action sur la lipémie post-prandiale du chien. 1° Après administration du médicament par voie veineuse.

On détermine chez le chien une hyperlipémie expérimentale par ingestion de 10 g par kg de crème de lait fraîche à 38 % de matières grasses. Quatre heures et demie après cette surcharge lipidique, les chiens sont répartis en trois lots. Un lot sert de témoin, un lot reçoit par voie intraveineuse la dose de 50 y/kg de O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sel de sodium préalablement dissous dans le sérum physiologique à la concentration de 500 y/cm3. Un troisième lot reçoit dans les mêmes conditions une dose de 100 y/kg du même médicament.

Les prélèvements de sang sont effectués chez tous les animaux quatre heures trente après l'ingestion de crème fraîche, immédiatement avant l'administration du produit et dix vingt, trente et soixante minutes après.

Les échantillons de sang (3 cm3), recueillis sur agent anticoagulant sont centrifugés. Le plasma est séparé. La détermination de la turbidité plasma-tique effectuée au photomètre de Vernes et exprimée en densités optiques permet de suivre l'évolution de la lipémie.

Le tableau ci-dessous rassemble les résultats obtenus avec les trois lots de chiens :

Turbidité plasmatique

Lots

Doses reeues

4 h 30 après ingestion de crème

10 mn après

20 mn après

30 mn après

60 mn après

0,95 0,95

1

1,10 0,675

1,20 0,86

1,10 1,05

( 50 y/kg

Traités

0,525

/ 100 Y/kg

1

1,04

0,70

0,86

0,75

0,97

2° Après administration du médicament par voie buccale.

On réalise une surchage lipidique chez le chien par ingestion de crème fraîche dans les mêmes conditions que précédemment. La moitié des chiens reçoit uniquement de la crème fraîche. L'autre moitié reçoit par voie buccale en même temps des doses variées de O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sel de sodium en solution dans le sérum physiologique et mélangé à la crème.

On prélève juste avant l'administration de la crème fraîche 3 cm3 de sang à chaque chien. Le sang est recueilli sur agent anticoagulant. En outre, trois, cinq et sept heures après l'administration de crème fraîche, on prélève le sang des chiens dans les mêmes conditions.

Les doses de O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sel de sodium administrées sont respectivement de 2 mg/kg, 5 mg/kg et 10 mg/kg par lot.

Le tableau ci-dessous rassemble les résultats obtenus avec les différents lots d'animaux. La turbidité du plasma de chaque échantillon a été déterminée après centrifugation, au photomètre :

Turbidité plasmatique

Lots

Doses reçues

Temps 0

3 h

5 h

7 h

Témoins

0,15 0,17

0,95 0,54

0,90 0,39

0,33 0,22

2 mg/kg

5 mg/kg

0,13

0,50

0,48

0,20

Le? chiffres fournis dans ce tableau montrent l'effet net exercé dès la dose de 2 mg/kg par le O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide.

b. Action sur la lipémie du rat :

Deux lots homogènes de rats mâles, âgés, pesant 350 g environ ont été surchargés en lipides par administration par voie buccale de 1 cm3/100 g d'une émulsion fine d'huile de maïs commercialisée sous le nom de « Lipomul » par les laboratoires Upjohn.

Un groupe reçoit en mélange avec le « Lipomul » 5 mg par rat de O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide en solution dans le sérum physiologique.

L'autre groupe reçoit dans les mêmes conditions le volume correspondant du solvant soit 0,2 cm3 par rat.

Les rats préalablement mis à jeun depuis quarante-huit heures sont sacrifiés seize heures après l'ingestion de « Lipomul » par ponction de la carotide. Le sang est recueilli sur agent anticoagulant et centrifugé. Le plasma est séparé et sa turbidité déterminée.

On effectue également sur le plasma le test de Burstein (Presse med. 1958, 66, 974) et le test de Kunkel (Gastroenterology 11 (1948) 499).

Le tableau ci-dessous indique les résultats obtenus pour les deux lots d'animaux :

Lot

Turbidité plasmatique

Test de Burstein

Test de Kunkel

Témoin

Traité

0,67 0,28

0,435 0,315

0,905 0,705

Diminution dans le tôt traité par rapport au lot témoin

-58 %

-28 %

-22 %

Ces résultats confirment ceux obtenus sur la lipémie post-prandiale du chien et permettent d'affirmer l'efficacité du médicament par voie buccale.

Détermination de la toxicité aiguë L'essai de toxicité aiguë a été effectué sur des souris de souche Rockland pesant entre 18 et 22 g. La O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sel de sodium mis en solution à la concentration de

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20 mg/cm3 dans du sérum physiologique a été administré par voie buccale à raison de 0,5 cm3 pour 20 g de poids soit à la dose de 500 mg/kg. Les animaux ont été maintenus en observation pendant une semaine.

Aucune mortalité, ni aucun symptôme d'intoxication n'ont été observés.

En outre, un essai de toxicité aiguë a été effectué sur un autre lot de souris en administrant par voie intraveineuse 0,2 cm3 de la solution précédente soit 200 mg/kg.

Les animaux ont été maintenus en observation pendant une semaine. Aucune mortalité ni aucun symptôme d'intoxication n'ont été relevés. Les animaux sacrifiés n'ont montré aucune plaque hémorragique interne.

Tolérance locale. — La technique utilisée consiste à pratiquer sous l'aponévrose plantaire de la patte postérieure du rat une injection de O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sel de sodium utilisé en solution dans le sérum physiologique stérile sous un volume constant de 0,1 cm3 à des concentrations croissantes.

On détermine l'effet inflammatoire éventuel du produit en mesurant, trois heures après l'injection la circonférence de la patte traitée et de la patte intacte.

Les concentrations injectées ont été de 2, 5, 10 et 20 mg/cm3. Aucune de ces doses n'a entraîné d'augmentation significative de la circonférence de la patte injectée.

RÉSUMÉ

L'invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, notamment pour le traitement de l'hyperlipémie chronique ou post-prandiale :

1° Le O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sous forme acide ou salifiée par un métal alcalin, conditionné en vue de l'usage au poids médicinal.

Ce composé est défini par sa teneur en soufre et son taux d'acétylation;

2° Le O-acétyl 3,5-diméthyl benzhéparide sous forme acide ou salifiée par un métal alcalin conditionné en vue de l'usage médicinal, notamment sous forme de solutions ou suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, seringues prêtes à l'injection, comprimés, comprimés dragéifiés, glossettes et suppositoires.

Société dite : ROUSSEL-UCLAF

AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ

Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.

Documents illustrant l'état de la technique en la matière :

— Brevet belge n° 580.372.

Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15e).