Verfahren zur Herstellung von neuen Harnstoff-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Harnstoffen der Lyserg- säure- und Dihydrolysergsäure-Reihe der Formel
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worin R, Alkyl oder Alkenyl, R2 und R3 Wasser- Stoff, Alkyl,
Hydroxyalkyl oder Aryl und x y die Gruppierung
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bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Hydrazid der Formel
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durch Umsetzung mit einem Nitrit in saurer Lösung in das Azid der Formel
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überführt und das daraus durch Erhitzen interme diär gebildete Isocyanat mit einer Aminoverbindung der Formel
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Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt:
Man versetzt die wässrige Lösung des Hydrochlorids eines Lysergsäure- oder Dihydrolysergsäure-hydrazids der Formel 1I mit der berechneten Menge Nitrit, z. B. Natriumnitritlösung, und lässt hierauf unter Rühren bei tiefer Temperatur, vorzugsweise bei 0 bis -S , wässrige Salzsäure zu tropfen.
Aus der durch Zusatz von Natriumhydrogen- carbonat alkalisch gemachten Reaktionsmischung extrahiert man das entstandene Azid mit einem inerten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, vorzugsweise Benzol oder Toluol. Die so erhaltene Lösung des Azids der Formel III wird getrocknet, vorzugsweise mit Kaliumcarbonat, und hierauf so rasch als möglich auf eine Temperatur von 80-120 erhitzt.
Man lässt bis zu 10 Minuten bei der ange gebenen Temperatur stehen und fügt hierauf die Aminoverbindung der Formel IV hinzu. Für das Gelingen der Reaktion ist die Zugabe der theoretisch erforderlichen Menge einer Aminoverbindung der Formel IV ausreichend, wobei indessen zur Ver besserung der Ausbeute die Verwendung eines ge ringen überschusses zweckmässig ist. Das Gemisch wird während kurzer Zeit erwärmt und hierauf zur Trockne verdampft.
Werden als Ausgangsmaterial Dihydrolyserg- säure-hydrazide der Formel II, worin x y die Gruppierung
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bedeutet, verwendet, so erfolgt während der oben be schriebenen Reaktionsfolge keine Umlagerung, und das Rohprodukt lässt sich in der Regel leicht durch Umkristallisation reinigen.
Bei der Verwendung von nichthydrierten Lysergsäure-hydraziden der Formel 1I, worin x y die Gruppierung
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bedeutet, als Ausgangsmaterial, wird jedoch ein Ge misch, bestehend aus den entsprechenden Lyserg- säure- und Isolysergsäure-Derivaten, erhalten, das durch Kristallisation und/oder Chromatographie zer legt werden kann.
Die neuen Harnstoffverbindungen der Lyserg- säure-Reihe sind bei Raumtemperatur feste kristalli sierte Verbindungen. In Wasser sind sie sehr wenig, in organischen Lösungsmitteln mässig bis gut löslich. Mit dem Keller-Reagens [Eisen-(III)-chlorid enthal tender Eisessig und konz. Schwefelsäure] geben sie eine Farbreaktion, deren Nuance von der Art des Substituenten R1 abhängig ist.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten, neuen Harnstoffverbindungen sollen therapeu tisch verwendet werden. Sie wirken ausgesprochen serotoninhemmend. überdies wirken sie sedativ auf motorische und psychische Funktionen und beein flussen den Tonus der Gefässe. Einige haben eine spezifisch blutdrucksenkende Wirkung.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind überdies wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Medikamenten.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Hy- drazide der Lysergsäure- und Dihydrolysergsäure- Reihe können z. B. hergestellt werden, indem man in 1-Stellung substituierte Derivate der natürlichen Mutterkomalkaloide oder ihrer Dihydro-Derivate nach bekannten Methoden mit wasserfreiem Hydrazin bei erhöhter Temperatur spaltet.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz punkte sind unkorrigiert. <I>Beispiel 1</I> 1,6-Dimethyl-ergolyl-(8)-carbamidsäure-anilid Man versetzt eine Lösung von 4,235 g 1-Me- thyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-hydrazid in 145 cm 0,1n Salzsäure mit 14,5 cm, In Natriumnitritlösung und lässt unter Rühren bei einer Temperatur von 2 bis 5 20 cm3 In Salzsäure zutropfen. Man entfernt anschliessend das Eisbad,
rührt weitere 15 Minuten und schüttelt hierauf rasch zwischen eiskalter Na- triumcarbonatlösung und Benzol aus. Die über Ka- liumcarbonat getrocknete benzolische Lösung erhitzt man möglichst rasch zum Sieden und hält sie wäh rend 5 Minuten bei dieser Temperatur.
Anschlie ssend versetzt man die Lösung mit 5 g Anilin, er hitzt weitere 5 Minuten und versetzt die auf ein kleines Volumen eingeengte Lösung mit 500 cm3 Petroläther, wobei sich reines 1,6-Dimethyl-ergolyl- (8)-carbamidsäure-anilid ausscheidet, das abfiltriert wird. Die Verbindung wird nach Umkristallisieren aus Benzol und Petroläther als mikrokristalline, gallertartige Substanz erhalten.
Smp.: Keine Schmelze bis 300 , ab etwa 250 Zersetzung. [a]D = -80 (c - 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau. Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung ge langende 1-Methyl - 9,10 - dihydro-D-lysergsäure-hy- drazid wird hergestellt, indem man 1-Methyl-dihydro- ergokryptin mit wasserfreiem Hydrazin erhitzt. Smp. 259-262 .
[a] D = -118 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 2</I> 1,6-Dimethyl-ergolyl-(8)-carbamidsäure- diäthylamid 4,235 g 1- Methyl - 9,10 - dihydro-D-lysergsäure- hydrazid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in das Azid übergeführt und dessen benzolische Lösung möglichst rasch zum Sieden erhitzt und während 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten.
Anschlie ssend versetzt man die Lösung mit 5 cm3 Diäthyl- amin, erhitzt noch 5 Minuten zum Sieden und ver dampft die Lösung zur Trockne. Der Rückstand wird aus Benzol unter Zusatz von Petroläther umkristalli siert. Prismen. Smp. 142-143 .
[a]D = -60 (c = 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 3</I> 1,6-Dimethyl-ergolenyl-(8)-carbamidsäure- diäthylamid und 1,6-Dimethyl-isoergolenyl- (8)-carbamidsäure-diäthylamid Eine Lösung von 1,8 g 1-Methyl-D-lysergsäure- hydrazid in 61,5 cm3 0,1n Salzsäure versetzt man mit 6,15 cm3 In Natriumnitritlösung, kühlt auf 0-5 ab und lässt bei dieser Temperatur unter Rühren 8,
5 cm3 In Salzsäure zutropfen. Nach 15 Minuten macht man das Reaktionsgemisch mit Na- triumhydrogencarbonat alkalisch und schüttelt rasch mit Benzol aus. Die über Kahumcarbonat scharf ge trocknete benzolische Lösung erhitzt man möglichst rasch zum Sieden und hält sie während 5 Minuten bei dieser Temperatur. Anschliessend versetzt man die Lösung mit 2,5 g Diäthylamin. Man erhitzt einige Minuten weiter und verdampft sodann die Lösung zur Trockne.
Der Rückstand wird an einer Säule von 55g Aluminiumoxyd chromatographiert. Beim Entwickeln des Chromatogramms mit Chloro form wird zuerst das 1,6-Dimethyl-isoergolenyl-(8)- carbamidsäure-diäthylamid ins Filtrat gewaschen. Farblose Prismen aus Essigsäureäthylester vom Smp. 114-116 . [a120 = + 290c (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Das 1,6 - Dimethyl - ergolenyl-(8)-carbamidsäure- diäthylamid wird anschliessend mit Chloroform + 1/@ 3ö Athanol ins Filtrat gewaschen. Es bildet aus Methanol ein in Nadeln kristallisierendes Bimaleinat, das bei 176-179 schmilzt. [cc] D = +<B>70'</B> (c = 0,5 in Wasser). Kellersche Farbreaktion: blau.
Zu den gleichen zwei Verbindungen gelangt man auch, wenn man, anstatt 1-Methyl-D lysergsäure- hydrazid, das 1-Methyl-D-isolysergsäure-hydrazid als Ausgangssubstanz verwendet.
Die als Ausgangssubstanzen verwendeten Hy- drazide können hergestellt werden, indem man 1-Me- thyl-ergotamin-hydrochlorid mit Hydrazin auf etwa <B>901</B> erwärmt und nach Abdestillieren des Hydrazins das gebildete Gemisch aus 1-Methyl-D lysergsäure- hydrazid und 1-Methyl-D-isolysergsäure-hydrazid an Aluminiumoxyd chromatographiert. Das 1-Methyl- D-isolysergsäure-hydrazid wird mit
Chloroform. + Äthanol ins Filtrat gewaschen und kristallisiert aus Äthanol in Blättchen vom Smp. 201-204 . [a]20 = + 440 (e = 0,5 in Pyridin).
Das 1-Methyl-D-lysergsäure-hydrazid wird mit Chloroform + 2 ö Äthanol ins Filtrat gewaschen und kristallisiert aus Äthanol in Prismen vom Sm_p. 194 bis<B>195'.</B>
[ü] D =<B>125'</B> (c = 0,5 in Chloroform). Beispiel <I>4</I> 1,6-Dimethyl-ergolenyl (8)-carbamidsäure- (+)-butanolamid-(2') Man versetzt eine Lösung von 1,25 g 1-Methyl- D-lysergsäure-hydrazid in 42,5 cm3 1/1()n Salzsäure bei<B>51</B> mit 4,
5 cm-' 1n Natriumnitritlösung und tropft unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis <B>10'</B> 6 em3 1n Salzsäure hinzu, rührt noch 15 Mi nuten bei Raumtemperatur, alkalisiert dann unter Eiskühlung mit Natriumbicarbonat und schüttelt mit Benzol aus.
Die dreimal über Pottasche getrocknete Benzollösung wird so rasch als möglich zum Sieden erhitzt und 5 Minuten bei Siedetemperatur gehalten, und hierauf werden; 2 cm3 (+) Butanolamin-(2) hinzugefügt.
Nach weiteren 5 Minuten wird am Vakuum auf etwa 50 cm3 eingeengt und mit 200 cm3 Petroläther versetzt. Man filtriert die ausgeschiedene flockige Fällung ab und kristallisiert aus einem Ge misch von Chloroform/Methanol, dem man vor sichtig Äther zufügt, in flache farblose Nadeln. Smp. 227 .
[a] D = + 211 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau. Das Bitartrat kristallisiert in Nädelchen vom Smp. 191-192 .
[a]20 = + 23 (c = 0,3 in Wasser).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 Methyl- D lysergsäure-hydrazid kann z. B. hergestellt werden durch Erhitzen eines 1-Methyl-D-lysergsäure-amids, z.
B. von 1-Methyl-ergotamin, mit Hydrazin in Gegenwart von Protonen, und Chromatographie des dabei sich bildenden Gemisches von 1-Methyl-D- lysergsäure-hydrazid und 1-Methyl-D-isolysergsäure- hydrazid. Prismen aus Methanol, Smp. 194-195 .
[a]20 = + 10 (c = 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 5</I> 1,6-Dimethyl-ergolyl-(8)-carbamidsäure- (+)-butanolamid-(2') 2,98 g 1-Methy19,10-dihydro-D-lysergsäure-hy- drazid werden analog Beispiel 4 in das Azid über geführt, dessen benzolische Lösung verkocht und hierauf mit 1,5 cm3 (+) Butanolamin versetzt wird,
und das sich spontan gallertig ausscheidende Butanol- amid wird abgenutscht und aus einem Gemisch von Chloroform/Methanol unter Ätherzusatz kristalli siert. Uncharakteristisches Mikrokristallisat vom Smp. > 350 (Zersetzung).
[a120 =<B>109'</B> (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Das Methansulfonat kristallisiert aus Essigester/ Äther in Prismen vom Smp. 232 .
[a120 = -45 (c = 0,5 in Wasser).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl- 9,10-dihydro-D-lysergsäure-hydrazid kann z. B. her gestellt werden durch Erhitzen von 1-Methyl-9,10- dihydro-ergocristin mit Hydrazin, worauf sich beim Erkalten das 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure- hydrazid in Spiessen vom Smp. 259-262 abscheidet. [a] D =<B>-118'</B> (c = 0,5 in Pyridin).
Beisviel <I>6</I> 1 Allyl-6-methyl-ergolenyl (8)-carbamidsäure- diäthylamid und 1-Allyl-6-methyl-isoergolenyl-(8)-carbamidsäure- diäthylamid 3,25 g 1-Allyl-D-isolysergsäure-hydrazid (Smp. 129-130 ) werden wie in Beispiel 3 beschrieben in das Azid übergeführt und dessen benzolische Lösung möglichst rasch zum Sieden erhitzt und während 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten.
Anschlie ssend versetzt man die Lösung mit etwa 10 cm3 Di- äthylamin, lässt noch 30 Minuten bei Raumtempera tur stehen und arbeitet das erhaltene Isomeren- gemisch wie in Beispiel 3 auf.
Bimaleinat des 1-Allyl - 6 - methyl-ergolenyl-(8)- carbamidsäure-diäthylamids: Prismen vom Smp. 176-177 .
[a] D = + 60 (c = 0,5 in Wasser).
Bioxalat des 1-Allyl-6-methyl-isoergolenyl-(8)- carbamidsäure-diäthylamids: Prismen vom Smp. 153-154 .
[a] D = -I-253 (c = 0,5 in Wasser).
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-Allyl-D- isolysergsäure-hydrazid kann z. B. wie folgt her gestellt werden: D-Lysergsäure wird in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von tert. Natriumbutylat mit Allylbromid alkyliert, die so gewonnene 1-Allyl- D-lysergsäure (Smp. 209-211 ) mit Diazomethag verestert,
der rohe Methylester mit Propanol und Hydrazin in Gegenwart von 1 Mol Hydrazinchlor-- hydrat auf 40-90 erwärmt und das erhaltene Ge misch von 1-Allyl - D - lysergsäure-hydrazid und 1 Allyl-D-isolysergsäure-hydrazid chromatographisch in seine Komponenten zerlegt. Letztere Verbindung kristallisiert aus Alkohol/Äther. Smp. 129-130 .
[a] D = + 399 (c = 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 7</I> 1,6-Dimethyl-ergolenyl-(8)-carbamidsäure- amid und 1,6-Dimethyl-isoergolenyl-(8)-carbamidsäure- amid 5 g 1-Methyl=D-lysergsäure-hydrazid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in das Azid übergeführt, dessen benzolische Lösung rasch zum Sieden erhitzt und 5 Minuten lang am Sieden gehalten wird.
An schliessend leitet man bei Raumtemperatur während 30 Minuten gasförmigen Ammoniak durch die Lö sung, verdampft zur Trockne und zerlegt das zu ungefähr gleichen Teilen aus 1,6-Dimethyl-ergolenyl- (8)-carbamidsäure-amid und 1,6-Dimethyl-isoergo- lenyl-(8)-carbamidsäure-amid bestehende Rohprodukt durch fraktionierte Kristallisation der Bimaleinate in die Einzelkomponenten:
Man versetzt eine Lösung des Rohproduktes in Äther/Methanol zuerst mit 1/2 Mol Maleinsäure, wo bei sich schon ziemlich reines 1,6-Dimethyl-isoergo- lenyl - (8) - carbamidsäure - amid-bimaleinat kristallin abscheidet, das man durch Umkristallisation aus Methanol/Äther von beigemengtem 1,6-Dimethyl- ergolenyl-(8)-carbamidsäure-amid-bimaleinat abtrennt.
Die reine Verbindung bildet Prismen aus Methanol vom Smp. 215-218'.
[a120 = + 222 (c = 0,5 in Wasser).
Aus der Mutterlauge der vorstehend beschrie benen Isoverbindung setzt man die Basen wieder frei und versetzt sie dann in methanolischer Lösung mit 1 Mol Maleinsäure, wobei fast reines 1,6-Di- methyl-ergolenyl - (8) -carbamidsäure-amid-bimaleinat auskristallisiert, das man durch Kristallisation aus demselben Lösungsmittel von wenig beigemengter Isoverbindung abtrennt.
Die reine Verbindung bildet feine Nadeln aus Methanol/Äther, die oberhalb etwa 110 langsam zusammensintern. [a] D = + 61 (c = 0,5 in Wasser). <I>Beispiel 8</I> 1,6-Dimethyl-ergolenyl-(8)-carbamidsäure- äthylamid 10 g 1-Methyl-D-lysergsäure-hydrazid werden wie in Beispiel 1 beschrieben in das Azid übergeführt, dessen benzolische Lösung rasch zum Sieden erhitzt und 5 Minuten bei dieser Temperatur gehalten wird.
Anschliessend versetzt man die Lösung mit 10 em3 Athylamin und verdampft das Gemisch nach 1stün digem Stehen bei Raumtemperatur zur Trockne. Der Rückstand wird aus Benzol/Methanol umkristalli siert. Nadeln vom Smp. 250-252 .
Bimaleinat: Nadeln aus Methanol. Smp. 177 bis <B>179'.</B> [a]220 _ + 55 (c = 0,5 in Wasser). <I>Beispiel 9</I> 1,6-Dixnethyl-ergolyl-(8)-carbamidsäure-amid 2,96 g 1- Methyl - 9,10 - dihydro-D-lysergsäure- hydrazid werden wie in Beispiel 1 in das Azid über geführt, dessen benzolische Lösung rasch zum Sieden erhitzt und hierauf in einem Ammoniakstrom erkal ten gelassen wird.
Das auskristallisierte Amid wird aus einem Gemisch von Methanol/Chloroform/Petrol- :äther umkristallisiert. Feinste farblose Nadeln mit einem Smp. von über 350 . [a] D = -86 (c - 0,25 in Pyridin).