Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
EMI1.1
worin Ri einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen, R2 einen Kohlenwasserstoffrest und n eine niedere ganze Zahl, mindestens aber 2, bedeuten.
Besonders sind zu nennen Verbindungen der Formel
EMI1.2
worin Ri und R9 zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome enthalten, und n für eine Zahl von 2-4 steht, und vor allem Verbindungen der Formel
EMI1.3
worin R3 und R zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome enthalten.
Der Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters Ri mit 3-7 C-Atomen ist beispielsweise ein Alkylrest wie Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Heptyl, ein Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder ein ungesättigter Rest, wie Allyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. Der Kohlenwasserstoffrest R2 ist zweckmässig ebenfalls aliphatischen Charakters, vor allem ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1-10, insbesondere 3-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein niederer gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Methallyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl oder Hexyl oder auch ein Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Das Symbol n steht vorzugsweise für eine Zahl von 2-4, insbesondere für 2.
Die neuen Verbindungen, ganz besonders diejenigen der Formel
EMI1.4
worin Ri einen Butyl-oder Pentylrest und R2 einen Propyl-oder Butylrest bedeuten, und ihre Salze, besitzen gute lokalanästhetische Eigenschaften und sollen dementsprechend als Heilmittel verwendet werden. In erster Linie sind hier zu erwähnen das N- [#- (m-n-Pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-isopropylamin, das N- [/ ?- (m-n-Pentyloxy-pbenoxy)-äthyl]-isobutylamin und das N-[ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-n-butyl- amin und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dal3 man in einer Verbindung der Formel
EMI1.5
worin Z einen abspaltbaren Rest bedeutet, Z abspaltet.
Als Rest Z kommt insbesondere eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe, z. B. ein Acyl-, wie ein niederer Alkanoylrest, z. B. der Acetylrest, ein Aroyl-oder Sulfonylrest oder ein Arylmethyl-oder Arylmethoxycarbonylrest, wie ein Benzyl-oder Carbobenzyloxyrest, in Frage.
Die Abspaltung des Restes Z kann in üblicher Weise erfolgen, z. B. durch Hydrolyse, z. B. mit verdünnten Alkalien, oder Hydrogenolyse, z. B. mittels katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart von Platin-oder Palladiumkatalysatoren.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phos phorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Pro pionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bern steinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Athansul fonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol-oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerma- terial enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
20,0 g (0,065 Mol) N-[ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)- äthyl]-N-acetyl-butylamin (Kpo : 132-134 ), welches z. B. durch Umsetzen des Natriumsalzes des Resorcinmonobutyläthers mit N- (ss-Chlor-äthyl)-N-acetyl- butylamin in absolutem Benzol gewonnen werden kann, wird über Nacht mit je 30 cm3 Methanol und 2n-Natronlauge unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten säuert man mit 100 cm3 2n-Salzsäure an und entfernt die Neutralprodukte durch Extraktion mit Äther. Die wässrige Phase wird mit Aktivkohle durchgeschüttelt und nach dem Filtrieren mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht.
Die ausfallende Base nimmt man in Chloroform auf und destilliert sie nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Hochvakuum.
Das N-[ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-n-butylamin der Formel
EMI2.1
ist ein farbloses 01 vom Kpo, 05 : 123-126 . Sein Hydrochlorid kristallisiert aus Athanol-Ather in farblosen Kristallen vom F. 157-158 .
Beispiel 2
27,2 g (0,10 Mol) ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl- bromid werden in 30 cms Äthanol gelöst, mit 12,0 g (0,10 Mol) N-Methyl-benzylamin versetzt und 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man 150 cm3 Wasser zu, extrahiert nach Zugabe von 50 cm3 2n-Natronlauge mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser neutral. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt das N- [13- (m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-N-methyl-benzylamin der Formel
EMI2.2
als ein gelbes hochviskoses 01, welches direkt katalytisch entbenzyliert wird.
Zu diesem Zweck löst man die Base in 200 cm3 Essigester und schüttelt die Lösung in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkohle (10 O/o Pd) in einer Wasserstoffatmosphäre. Nach Aufnahme von 2,1 Liter Wasserstoff hört die Wasserstoffaufnahme auf. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert : Das N- [/3- (m-n-Butoxy- phenoxy)-äthyl]-methylamin der Formel
EMI2.3
ist ein farbloses Öl vom Kpo, 08 : 110-112 . Das Hydrochlorid bildet, aus Athanol-Essigester umkristallisiert, farblose Kristalle vom F. 138-139 .
In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten : a) N-[ss-(Meta-n-propoxy-phenoxy)-äthyl]-n-pro- pylamin-hydrochlorid, F. 148-150 (aus Alkohol Essigester) ; b) N- [/3- (Meta-n-propoxy-phenoxy-äthyl]-n-iso- butylamin-hydrochlorid, F. 138-140 (aus Alkohol Essigester) ; c) N-[ss-(Meta-n-propoxy-phenoxy)-äthyl]-n-pen- tylamin-hydrochlorid, F. 148-150 (aus Athanol Essigester) ;
d) N- [ss- (Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]-äthyl- amin-hydrochlorid, F. 160-162 (aus Alkohol-Essigester) ; e) N- [ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]-n-pro- pylamin-hydrochlorid, F. 147,5 ; D N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]-methallyl- amin, Kpoo5 : 125-128 , Hydrochlorid :
F. 109-111 (aus Alkohol-Essigester) ; g) N- [/3- (Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]-isobutyl- amin-hydrochlorid, F. 137-138 (aus Essigester) ; h) N- [/3- (Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]-tert.- butylamin-hydrochlorid, F. 108 (aus Essigester Ather) ; i) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]-n-pentyl- amin-hydrochlorid, F. 142-144 (aus Essigester) ; k) N- [/3- (Meta-isobutoxy-phenoxy)-äthyl]-n-pro- pylamin-hydrochlorid, F. 138-140 (aus Essigester Alkohol) ;
0 N- [- (Meta-isobutoxy-phenoxy)-äthyl]-n-butyl- amin-hydrochlorid, F. 136-138 (aus Essigester) ;
m) N- [y- (Meta-isobutoxy-phenoxy)-äthyl]-isobu- tylamin-hydrochlorid, F. 140-142 (aus Essigester) ; n) N-[ss-(Meta-n-pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-n-pro- pylamin-hydrochlorid, F. 146-147 (aus Alkohol Essigester) ; o) N- [fl- (Meta-n-pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-n- butylamin-hydrochlorid, F. 151-153 (aus Methanol Essigester) ; p) N- [ss- (Meta-n-pentyloxyphenoxy)-äthyl]-iso- butylamin-hydrochlorid, F. 135-136 (aus Alkohol Essigester) ; q) N- [ss- (Meta-allyloxy-phenoxy)-äthyl]-n-butyl- amin-hydrochlorid, F. 140-142 (aus Alkohol-Essigester).
Process for the preparation of new secondary amines
The invention relates to a process for the preparation of secondary amines of the formula
EMI1.1
where Ri is a hydrocarbon radical of aliphatic character with 3-7 carbon atoms, R2 is a hydrocarbon radical and n is a lower integer, but at least 2.
Particular mention should be made of compounds of the formula
EMI1.2
wherein Ri and R9 together contain at least 5 carbon atoms, preferably 7-10 carbon atoms, and n is a number from 2-4, and especially compounds of the formula
EMI1.3
wherein R3 and R together contain at least 5 carbon atoms, preferably 7-10 carbon atoms.
The hydrocarbon radical of aliphatic character Ri with 3-7 C atoms is, for example, an alkyl radical such as propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or heptyl, a cycloalkyl radical such as cyclopentyl or cyclohexyl, or an unsaturated radical such as Allyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl. The hydrocarbon radical R2 is also expediently of an aliphatic character, especially an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 1-10, especially 3-6 carbon atoms, preferably a lower straight or branched alkyl radical, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, allyl, methallyl, butyl, sec-butyl, pentyl or hexyl or a cycloalkyl radical, e.g. B. cyclopentyl or cyclohexyl. The symbol n preferably stands for a number from 2-4, in particular for 2.
The new compounds, especially those of the formula
EMI1.4
where Ri is a butyl or pentyl radical and R2 is a propyl or butyl radical, and their salts have good local anesthetic properties and should accordingly be used as medicinal products. Primarily to be mentioned here are the N- [# - (mn-pentyloxy-phenoxy) -ethyl] -isopropylamine, the N- [/? - (mn-pentyloxy-pbenoxy) -ethyl] -isobutylamine and the N- [ ss- (mn-butoxy-phenoxy) -ethyl] -n-butyl-amine and their salts.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that one in a compound of the formula
EMI1.5
where Z denotes a residue which can be split off, Z splits off.
The radical Z is in particular a group which can be split off by hydrolysis or hydrogenolysis, e.g. B. an acyl, such as a lower alkanoyl radical, e.g. B. the acetyl radical, an aroyl or sulfonyl radical or an arylmethyl or arylmethoxycarbonyl radical, such as a benzyl or carbobenzyloxy radical, are possible.
The cleavage of the radical Z can take place in a conventional manner, for. B. by hydrolysis, e.g. B. with dilute alkalis, or hydrogenolysis, e.g. B. by means of catalytically excited hydrogen in the presence of platinum or palladium catalysts.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of their bases or salts. The free amine bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter, in turn, salts can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, e.g. B. the hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, benzene or toluenesulfonic acids or of therapeutically active acids.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
20.0 g (0.065 mol) of N- [ss- (m-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -N-acetyl-butylamine (Kpo: 132-134), which e.g. B. can be obtained by reacting the sodium salt of resorcinol monobutyl ether with N- (ss-chloro-ethyl) -N-acetyl-butylamine in absolute benzene, is refluxed overnight with 30 cm3 of methanol and 2N sodium hydroxide solution. After cooling, it is acidified with 100 cm3 of 2N hydrochloric acid and the neutral products are removed by extraction with ether. The aqueous phase is shaken with activated charcoal and, after filtering, with conc. Made ammonia alkaline.
The base which precipitates is taken up in chloroform and, after the solvent has been evaporated off, it is distilled in a high vacuum.
The N- [ss- (m-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -n-butylamine of the formula
EMI2.1
is a colorless 01 from the Kpo, 05: 123-126. Its hydrochloride crystallizes from ethanol ether in colorless crystals of F. 157-158.
Example 2
27.2 g (0.10 mol) of ss- (mn-butoxyphenoxy) ethyl bromide are dissolved in 30 cms of ethanol, 12.0 g (0.10 mol) of N-methylbenzylamine are added and the mixture is carried out for 12 hours heated under reflux. After cooling, 150 cm3 of water are added, after the addition of 50 cm3 of 2N sodium hydroxide solution, the mixture is extracted with methylene chloride and the extracts are washed neutral with water. After the solvent has evaporated, the N- [13- (m-n-butoxyphenoxy) ethyl] -N-methyl-benzylamine of the formula remains
EMI2.2
as a yellow, highly viscous oil which is directly catalytically debenzylated.
For this purpose, the base is dissolved in 200 cm3 of ethyl acetate and the solution is shaken in the presence of 0.5 g of palladium-carbon (10% Pd) in a hydrogen atmosphere. After taking up 2.1 liters of hydrogen, the uptake of hydrogen ceases. The catalyst is filtered off and the solvent is evaporated off. The residue is distilled in a high vacuum: The N- [/ 3- (m-n-butoxyphenoxy) ethyl] methylamine of the formula
EMI2.3
is a colorless oil from the Kpo, 08: 110-112. Recrystallized from ethanol / ethyl acetate, the hydrochloride forms colorless crystals with a melting point of 138-139.
The following compounds can be obtained in an analogous manner: a) N- [ss- (meta-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] -n-propylamine hydrochloride, mp 148-150 (from alcohol, ethyl acetate); b) N- [/ 3- (Meta-n-propoxy-phenoxy-ethyl] -n-isobutylamine hydrochloride, F. 138-140 (from alcohol, ethyl acetate); c) N- [ss- (Meta-n propoxyphenoxy) ethyl] n-pentylamine hydrochloride, mp 148-150 (from ethanol, ethyl acetate);
d) N- [ss- (meta-n-butoxyphenoxy) -ethyl] -ethylamine hydrochloride, mp 160-162 (from alcohol / ethyl acetate); e) N- [ss- (meta-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -n-propylamine hydrochloride, mp 147.5; D N- [ss- (meta-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -methallylamine, Kpoo5: 125-128, hydrochloride:
F. 109-111 (from alcohol / ethyl acetate); g) N- [/ 3- (meta-n-butoxyphenoxy) ethyl] isobutylamine hydrochloride, mp 137-138 (from ethyl acetate); h) N- [/ 3- (Meta-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -tert-butylamine hydrochloride, F. 108 (from ethyl acetate ether); i) N- [ss- (meta-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -n-pentylamine hydrochloride, mp 142-144 (from ethyl acetate); k) N- [/ 3- (meta-isobutoxyphenoxy) ethyl] -n-propylamine hydrochloride, mp 138-140 (from ethyl acetate alcohol);
0 N- [- (meta-isobutoxyphenoxy) ethyl] -n-butylamine hydrochloride, mp 136-138 (from ethyl acetate);
m) N- [y- (meta-isobutoxyphenoxy) ethyl] isobutylamine hydrochloride, mp 140-142 (from ethyl acetate); n) N- [ss- (meta-n-pentyloxy-phenoxy) -ethyl] -n-propylamine hydrochloride, mp 146-147 (from alcohol, ethyl acetate); o) N- [fl- (Meta-n-pentyloxy-phenoxy) -ethyl] -n-butylamine hydrochloride, mp 151-153 (from methanol, ethyl acetate); p) N- [ss- (meta-n-pentyloxyphenoxy) ethyl] isobutylamine hydrochloride, mp 135-136 (from alcohol, ethyl acetate); q) N- [ss- (meta-allyloxyphenoxy) -ethyl] -n-butylamine hydrochloride, mp 140-142 (from alcohol / ethyl acetate).