Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
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worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasser- stoffrest und Ri einen niederen Alkylrest bedeuten.
Der gesättigte nied'ere Kohlenwasserstoffrest R soll vor allem aliphatischer Natur sein, z. B. ein niederer gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Amyl oder Hexyl. Als niedere Alkylreste Ri sind die eben erwÏhnten, vor allem aber Methyl, anzu- führen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen ausgesprochen sympathicolytische Wirkung mit einer bradykarden und sedativen Wirkungskomponente. Sie sollen dementsprechend als Medikamente verwendet werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel I, worin Rt und R niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Salze und besonders diejenigen der Formel
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worin R für einen niederen Alkylrest, insbesondere f r einen Athyl-, Propyl-oder Butylrest, steht, und ihre Salze. Die sedative Wirkungskomponente ist besonders ausgeprägt beim N-(o-Methoxy-phenoxy äthyl)-n-propylamin.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Verbindungen der Formel
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worin X eine durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbare Gruppe, z. B. einen Acyl-, wie Acetyl- oder Carbobenzyloxyrest, oder einen Benzylrest darstellt, oder in Salzen dlieser Verbindungen den Rest X durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltet.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form ihrer Basen oder Salze. Aus den Salzen sind dann noch, z. B. in an sich bekannter Weise, die freien Aminbasen zu gewinnen. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der HalogenwasserstoffsÏuren, Schwefelsäure, Salpeter- säure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäüre, Weinsäure, BernsteinsÏure, Apfelsäure, Methan- sulfonsÏure, ¯thansulfonsÏure, OxyÏthansulfonsÏure, Benzol-oder Toluolsulfonsäure oder von therapeu- tisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen TrÏgermaterial enthalten.
In den folgenden Beispielen sind die Tempera turen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Herstellung von N- (o-Methoxy-phenoxyäthyl)- methylamin a) Herstellung des Ausgangsstoffes
Zu einer Lösung von 11, 5g (0, 5 Mol) Natrium in 250 cm3 absolutem Athanol lässt man 62 g (0, 5 Mol) in 100 ml absolutem ¯thanol gelöstes Gujakol zufliessen. Nachdem der Kolbeninhalt auf 0¯ abgekühlt worden ist, werden 282 g (1, 5 Mol) Äthylenbromid zugegeben. Unter kräftigem Rühren kocht man das Reaktionsgemisch unter Rückfluss, bis es neutral reagiert (etwa 4 Stunden). Nach dem Ab- kühlen filtriert man das entstandene Natriumbromid ab und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Der R ckstand wird in 200 cm3 Chloroform aufgenommen, 2mal mit je 50 cm3 2-n.
Natronlauge ausgezogen, dann mit Wasser neutralgewaschen und schliesslich ber wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmitels kühlt man den Rückstand in Eis und filtriert das als Neben- produkt entstandene 1, 2-Di- (o-Methoxy-phenoxy)- Ïthan (F. 148-150 ) ab. Das Filtrat wird am Vakuum destilliert.
Das o-Methoxy-phenoxyäthylbromid ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp.10 mm 141-142¯, welche nach einiger Zeit kristallinisch erstarrt und dann einen Schmelzpunkt von 40-420 aufweist. 8, 0 g (0, 035 Mol) o-Methoxy-phenoxyäthylbromid und 4, 2 g (0, 035 Mol) N-Methyl-benzylamin werden dar- auf im Ílbad 30 Minuten lang auf 150¯ erhitzt. b) Herstellung des Endstoffes
Das bei der obigen Reaktion entstandene N-Me thyl-N-(o-methoxy-phenoxyäthyl)-benzylamin-hydro- bromid wird nach dem Abkühlen in 50 cm3 Äthanol aufgelöst und nach Zugabe von 1, 0 g 10% iger Palta- diumkohle bei 40-45 katalytisch entbenzyliert.
Nach Aufnahme von 795 cm3 Wasserstoff (Theorie : 800 cm3) wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum entfernt. Der Rückstand wird in 50 cm3 2-n. Salzsäure gelöst, einmal mit 50 cm3 Äther ausgezogen, schliesslich mit konz. Ammoniak alkalisch gemacht und mehrere Male mit Chloroform extrahiert. Die mit wasser freiem Natriumsulfat getrockneten Chloroformaus- z ge hinterlassen nach dem Abd'ampfen des Lösungs- mittels ein farbloses Öl'. Das auf diese Weise gewonnene N- (o-Methoxy-phenoxyäthyl)-methylamin der Formel
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wird in Essigester gelöst, mit einer 2-n. Lösung von Chlorwasserstoff in Essigester neutralisiert, die L¯sung eingedampft und das erhaltene Hydrochlorid aus Athanol-Essigester umkristallisiert.
Farblose Nadeln vom F. 134-136 .
Beispiel 2
10 g (0, 04 Mol) N-Acetyl-N-(o-methoxyphenoxyäthyl)-propylamin vom Kp.0.05: 132-134¯, welches durch Umsetzen des Gujakol-natriumsalzes mit N-Acetyl-N-propyl-N-(¯-chlorÏthyl)-amin gewonnen wird, kocht man 12 Stunden mit je 25 cm3 2-n. Natronlauge und Methanol. Nach dem Erkalten säuert man mit 50 cm3 2-n. Salzsäure an und extrahiert die Neutralprodukte mit Ather. Die wässrige Phase sch ttelt man mit Aktivkohle und macht sie nach der Filtration durch Zugabe von verdünnter Natronlauge stark alkalisch. Die sich abscheidende Base nimmt man in Chloroform auf, wäscht sie mit Wasser neutral und trocknet sie ber Natriumsulfat.
Der R ckstand, welcher nach dem Verdampfen des Lösungs- mittels zurückbleibt, wird im Hochvakuum destil- liert. Die Fraktion mit dem KP.0.05:82-84¯, ein farbloses 01, ist das N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-n-pro- pylamin der Formel
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Sein Hydrochlorid kristallisiert aus Äthanol-Essigester in farblosen Kristallen vom F. 140-142 .
In analoger Weise kann man z. B. die folgenden Verbindungen herstellen : N-(o-Methoxy-phenoxyÏthyl)-isobutylamin-hydro chlorid, F. 147-149 (aus Athanol/Essigester), N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl-n-butylamin-hydlro- chlorid, F. 148-150 aus Essigester), N- (o-Methoxy-phenoxyäthyl)-äthylamin-hydro- chlorid, F. 105-107 (aus Abhanol/Essigester), N- (o-Methoxy-phenoxyÏthyl)-tert.-butylamin-hydro ch-lorid, F. 131-133 (aus Essigester/Äther).
Kp. der freien Base 85-90 /0, 04 Torr., N-(o-Methoxy-phenoxyÏthyl)-isopropylamin-hydro chlorid, F. 93-95 (aus Essigester/Ather). Kp. der freien Base 145-146 /11 Torr., N-(o-Äthoxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin-hydro- chlorid, F. 111-112 (aus Äthanol/Äther). Kp. der freien Base 92-96 /0, 08 Torr., N-(o-Athoxy-phenoxyäthyl)-n-'butylamin-hydro- chlorid, F. 122-123 (aus Essigester).
Kp. der freien Base 98-102¯/0, 06 Torr., N- (o-Amyloxy-phenoxyäthyl)-methylamin, Kp. 105 bis 107 /0, 06 Torr., F. des Hydrochlorids 92 bis 93 (aus Essigester), N- (o-Amyloxy-phenoxyäthyl)-äthylamin, Kp. 108 bis 112 /0, 07 Torr., F. des Hydrochlorids 101 bis
102 (aus Essigester/Ather), N- (o-Amyloxy-phenoxyäthyl)-n-propylamin, Kp. 112 bis 114 /0, 08 Torr., F. des Hydrochlorids 131 bis 132 (aus Essigester).
Process for the preparation of new secondary amines
The invention relates to a process for the preparation of secondary amines of the formula
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where R is a saturated lower hydrocarbon radical and Ri is a lower alkyl radical.
The saturated lower hydrocarbon radical R should above all be of an aliphatic nature, e.g. B. a lower straight or branched alkyl radical, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, amyl or hexyl. The lower alkyl radicals Ri are those mentioned above, but especially methyl.
The new compounds and their salts have a pronounced sympathicolytic effect with a bradycardic and sedative component. Accordingly, they should be used as drugs.
The compounds of the formula I in which Rt and R are lower alkyl radicals with a total of at least 3 carbon atoms, and their salts and especially those of the formula, are particularly valuable
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where R is a lower alkyl radical, in particular an ethyl, propyl or butyl radical, and their salts. The sedative effect component is particularly pronounced with N- (o-methoxy-phenoxy-ethyl) -n-propylamine.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that compounds of the formula
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wherein X is a group which can be split off by hydrolysis or hydrogenolysis, e.g. B. represents an acyl, such as acetyl or carbobenzyloxy radical, or a benzyl radical, or in salts of these compounds the radical X is split off by hydrolysis or hydrogenolysis.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of their bases or salts. From the salts are then still, z. B. in a known manner to win the free amine bases. From the latter, in turn, salts can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, e.g. B. the hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ¯thanesulfonsÏure, oxyÏthanesulfonic acid, benzene or toluenesulfonic acid effective.
The starting materials can be obtained by methods known per se.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, parenteral or topical application.
In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1
Production of N- (o-methoxyphenoxyethyl) methylamine a) Production of the starting material
62 g (0.5 mol) of gujakol dissolved in 100 ml of absolute ethanol are added to a solution of 11.5 g (0.5 mol) of sodium in 250 cm3 of absolute ethanol. After the contents of the flask have been cooled to 0¯, 282 g (1.5 mol) of ethylene bromide are added. The reaction mixture is refluxed with vigorous stirring until it reacts neutrally (about 4 hours). After cooling, the sodium bromide formed is filtered off and concentrated in a water jet vacuum. The residue is taken up in 200 cm3 of chloroform, twice with 50 cm3 of 2-n each time.
Sodium hydroxide solution extracted, then washed neutral with water and finally dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, the residue is cooled in ice and the 1,2-di (o-methoxyphenoxy) ethane (mp 148-150) formed as a by-product is filtered off. The filtrate is distilled in vacuo.
The o-methoxyphenoxyethyl bromide is a colorless liquid with a boiling point of 10 mm 141-142¯, which solidifies crystalline after some time and then has a melting point of 40-420. 8.0 g (0.035 mol) of o-methoxyphenoxyethyl bromide and 4.2 g (0.035 mol) of N-methylbenzylamine are then heated to 150 ° in an oil bath for 30 minutes. b) Production of the end product
The N-methyl-N- (o-methoxy-phenoxyethyl) -benzylamine-hydrobromide formed in the above reaction is dissolved in 50 cm3 of ethanol after cooling and, after the addition of 1.0 g of 10% paltadium carbon, is added 40-45 catalytically debenzylated.
After uptake of 795 cm3 of hydrogen (theory: 800 cm3), the catalyst is filtered off and the solvent is removed in a water jet vacuum. The residue is in 50 cm3 2-n. Dissolved hydrochloric acid, extracted once with 50 cm3 of ether, finally with conc. Made ammonia alkaline and extracted several times with chloroform. The chloroform extracts dried with anhydrous sodium sulfate leave behind a colorless oil after the solvent has evaporated. The N- (o-methoxyphenoxyethyl) methylamine of the formula obtained in this way
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is dissolved in ethyl acetate, with a 2-n. Solution of hydrogen chloride in ethyl acetate neutralized, the solution evaporated and the hydrochloride obtained recrystallized from ethanol / ethyl acetate.
Colorless needles from F. 134-136.
Example 2
10 g (0.04 mol) of N-acetyl-N- (o-methoxyphenoxyethyl) propylamine with a boiling point of 0.05: 132-134¯, which is obtained by reacting the gujakol sodium salt with N-acetyl-N-propyl-N- ( ¯-chloroethyl) amine is obtained, it is boiled for 12 hours with 25 cm3 2-n each. Caustic soda and methanol. After cooling, it is acidified with 50 cm3 2-n. Hydrochloric acid and extracted the neutral products with ether. The aqueous phase is shaken with activated charcoal and, after filtration, made strongly alkaline by adding dilute sodium hydroxide solution. The base which separates out is taken up in chloroform, washed neutral with water and dried over sodium sulfate.
The residue that remains after the solvent has evaporated is distilled in a high vacuum. The fraction with KP.0.05: 82-84¯, a colorless 01, is N- (o-methoxyphenoxyethyl) -n-propylamine of the formula
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Its hydrochloride crystallizes from ethanol / ethyl acetate in colorless crystals with a temperature of 140-142.
In an analogous way you can z. B. produce the following compounds: N- (o-methoxyphenoxyÏthyl) -isobutylamine hydro chloride, F. 147-149 (from ethanol / ethyl acetate), N- (o-methoxyphenoxyethyl-n-butylamine hydrochloride , F. 148-150 from ethyl acetate), N- (o-methoxyphenoxyethyl) ethylamine hydrochloride, F. 105-107 (from ethanol / ethyl acetate), N- (o-methoxyphenoxyÏthyl) tert. -butylamine-hydrochloride, F. 131-133 (from ethyl acetate / ether).
Bp. Of the free base 85-90 / 0.04 Torr., N- (o-MethoxyphenoxyÏthyl) -isopropylamine hydrochloride, F. 93-95 (from ethyl acetate / ether). Kp. Of the free base 145-146 / 11 Torr., N- (o-ethoxyphenoxyethyl) -n-propylamine hydrochloride, m.p. 111-112 (from ethanol / ether). Kp. Of the free base 92-96 / 0.08 Torr., N- (o-ethoxy-phenoxyethyl) -n-'butylamine hydrochloride, mp 122-123 (from ethyl acetate).
Bp. Of the free base 98-102¯ / 0.06 Torr., N- (o-amyloxyphenoxyethyl) methylamine, b.p. 105 to 107 / 0.06 Torr., F. of the hydrochloride 92 to 93 (from ethyl acetate ), N- (o-amyloxyphenoxyethyl) -ethylamine, bp. 108 to 112/0, 07 Torr., F. des Hydrochlorids 101 bis
102 (from ethyl acetate / ether), N- (o-amyloxyphenoxyethyl) -n-propylamine, bp 112 to 114/0.08 Torr., F. des hydrochloride 131 to 132 (from ethyl acetate).