Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Aminen der Formel
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worin R4 für einen AthyI-, Propyl-oder Butylrest steht, und ihre Salze.
Die sedative Wirkungskomponente ist besonders ausgeprägt beim N-(o-Methoxyphenoxy-äthyl)-N-n- propylamin und seinen Salzen, das damit auch einen besonderen Gegenstand der Erfindung darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel worin R einen gesättigten niederen Kohlenwasser stoffrest, der in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, und Ri einen niederen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.
Der gegebenenfalls durch Sauerstoff unterbrochene gesättigte niedere Kohlenwasserstoffrest R ist vor allem aliphatischer Natur, z. B. ein niederer Oxaalkylrest, wie der 4-Oxa-pentyl- (l)-rest, oder vorzugsweise ein niederer, gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Sithyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Amyl, Isoamyl oder Hexyl, vor allem aber n-Propyl. Als niedere Kohlenwasserstoffreste RI sind die eben erwähnten, vor allem Alkylreste, wie Methyl, oder Alkenylreste, wie Allyl, anzuführen.
Die neuen Verbindungen und ihre Salize besitzen ausgesprochen sympathicolytische Wirkung mit einer bradykarden und sedativen Wirkungskomponente.
Sie sollen dementsprechend als Medikamente verwen- det werden.
Besonders wertvoll sind die Verbindungen der Formel
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worin R2 und R3 niedere Alkylreste mit insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatomen darstellen, und ihre Salze, und besonders diejenigen der Formel
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worin R'einen am dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom eine Oxogruppe tragenden, gesättigten niederen Kohlenwasserstoffrest, der in der Kohlenstoffkette durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, bedeutet, die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert.
Die Reduktion kann in üblicher Weise, z. B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, wie Lithium aluminiumhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Losungsmifttels, bei gewöhnilicher oder erhöh- ter Temperatur erfolgen.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder ihrer Salze.
Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der HalogenwasserstoffsÅauren, SchwefelsÏure, SalpetersÏure, PhosphorsÏure, Rhodanwasserstoffsäure, EssigsÏure, PropionsÏure, OxalsÏure, MalonsÏure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, MethansulfonsÏure, ¯thansulfonsÏure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol-oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausfüh- rungsformen des Verfahrens, bei denen man die Aus gangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwen- dung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem f r die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen
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als farbloses 01 vom Kp. o, 1 85-86¯. Sein Hydrochlorid kristallisiert aus Isopropanol in feinen farblosen Nadeln vom F. 141.
Das als AusSgangsmaterial verwendete N-Propio- nyl-(o-methoxyphenoxyÏthyl)-amin kann wie folgt hergestellt werden :
Zu 40 g (0, 173 Mol) o-Methoxyphenloxy-ätl- bromid in 200 cm3 Methanol gibt man 40 g flüssigen Ammoniak und erhitzt im Schüttelautoklaven 10
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ist eine farblose Flüssigkeit vom Kp.11 139-141¯.
25 g (0, 15 Mol) ¯-(o-Methoxyphenoxy)-Ïthylamin werden in 100 cm3 wasserfreiem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 11, 9 g (0, 15 Mol) trockenem Pyridin vorsichtig mit 13, 9 g (0, 15 Mol) Propion- säurechlorid versetzt. Nach dem Abklingen der exo thermem Reaktion erwärmt man noch 1/2 Stunde auf dem Wasserbad untt verdampft dann das Lösungs- oder anorganischen, festen oder flüssigen TrÏgermaterial enthalten.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
7, 2 g (0, 18 Mol) Lithiumaluminiumhydrid werden in 150 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran unter kräftigem Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 24, 3 g (0, 12 Mol) N-Propionyl-(o-methoxyphenoxyÏthyl)-amin in 100 cm3 Tetrahydrofuran versetzt.
Anschliessend kocht man das Reaktionsgemisch 12 Stunden unter Rückfluss. Man kühlt auf 0 ab und tropft nacheinander 10 cm3 Wasser, 10 cm3 15%ige Natronlauge und nochmals s 30 cm3 Wasser zu. Nach Zugabe von 5 g Cellite Supercell nutscht man ab und wäscht mit Ather gr ndlich nach. Das Filtrat wird eingedampft, das zurückbleibende C) in 200 cm3 1-n. Salzsäure aufgenommen und die Neutralpro- dukte durch zweimalige Extraktion mit je 50 cms Benzol entfernt. Die wässrige Phase wird mit wenig Aktivkohle behandelt, filtriert und durch Zugabe von 60 cm3 5-n. Natronlauge alkalisch gemacht.
Durch Extraktion mit Chloroform und nachfolgende Destillation erhält man das N- (o-Methoxy-phenoxy äthyl)-n-propylamin der Formel Stunden lang auf 100. Nach dem Abkühlen wird der überschüssige Ammoniak abgeblasen und das s Methanol verdampft. Den Rückstand nimmt man in Chloroform auf, wäscht zweimal mit Wasser aus und trocknet ber wasse, rfreiem Natriumsulfat. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der R ckstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Das #- (o- Methoxyphenoxy)-Ïthylamin der Formel 1 mittel im Wasserstrahlvakuum. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und nacheinander mit 100 cm3 2-nn. Salzsäure und 2 mal 50 cm3 Wasser ausgeschüttelt.
Darauf tracknet man die Chloroformlösung über Natriumsulfat und destill, iert das Lö- sungsmittel ab. Der Rückstand ergibt bei der Destillation das N-Propionyl-ss-(o-methoxyphenoxy)-äthyl- amin der Formel
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als farblose Flüssigkeit vom Kp. 0, 15 115-117 .
In analoger Weise kann man zum Beispiel die folgenden Verbindungen herstellen : N-(o-Methoxy-phenoxyÏthyl)-methylamin-hydro chlorid, F. 134-136¯ (aus Athanol/Essigester).
N- (o-Methoxy-phenoxyäthyl)-isobutyl-amin- hydrochlorid, F. 147-149 (aus Athanol/Essigester).
N-(o-Methoxy-phenoxyÏthyl)-n-butylamin-hydro chlorid, F. 148-150 (aus Essigester).
N-(o-Methoxy-phenoxyäthyl)-äthylamin-hydro- chlorid, F. 105-107 (aus Athanol/Essigester).
N-(o-Methoxy-phenoxyÏthyl)-tert.-butylamin hydrochlorid, F. 131-133 (aus Essigester Äther), Kp. der freien Base 85-90 /0, 04
Torr.
N-(o-Methoxy-phenoxyÏthyl)-isopropylamin hydrochlorid, F. 93-95¯ (aus Essigester/ ¯ther), Kp. der freien Base 145-146 /11
Torr.
N-(o-¯thoxy-phenoxyÏthyl)-n-propylamin-hydro chlorid, F. 111-112 (aus Athanol/Ather),
Kp. der freien Base 92-9611/0, 08 Torr.
N-(o-Äthoxy-phenoxyäthyl)-n-butylamin-hydro- chlorid, F. 122-123¯ (aus Essigester), Kp. der freien Base 98-102 /0, 06 Torr.
N-(o-Amyloxy-phenoxyÏthyl)-methylamin,
Kp. 105-107¯/0, 06 Torr., F. des Hydrochlo- rids 92-93 (aus Essigester).
N-(o-Amyloxy-phlenoxyäthyl)-äthylamin, Kp. 108 bis 112 /0, 07 Torr., F. des Hydrochlorids
101-102¯ (aus Essigester/¯ther).
N-(o-Amyloxy-phenoxyÏthyl)-n-propylamin,
Kp. 112-114¯/0,08 Torr., F. des Hydrochlo nid's 131-132 (aus Eslsigester).
N- (o-Allyloxy-phenoxyäthyl)-n-propylamiin,
Kp. 98-102 /0, 1 Torr., F. des Hydrochlorids 45 (aus Essigester/Ather).
N-(o-Allyloxy-phenoxyÏthyl)-n-butylamin,
Kp. 106-108¯/0, 1 Torr.
N- (o-Methoxy-phenoxyäthyl)- (y-methoxypropyl)- amin, Kp. 115-120 /0, 05 Torr., F. des Hy drochlorids 81-83 (aus Essigester).
Process for the preparation of new secondary amines
The invention relates to a process for the preparation of secondary amines of the formula
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where R4 is an ethyl, propyl or butyl radical, and their salts.
The sedative active component is particularly pronounced in the case of N- (o-methoxyphenoxy-ethyl) -N-n-propylamine and its salts, which therefore also represent a special subject of the invention.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds consists in that in a compound of the formula in which R is a saturated lower hydrocarbon radical, which can be interrupted in the carbon chain by oxygen, and Ri is a lower hydrocarbon radical.
The saturated lower hydrocarbon radical R, optionally interrupted by oxygen, is above all aliphatic in nature, e.g. B. a lower oxaalkyl radical, such as the 4-oxa-pentyl (l) radical, or preferably a lower, straight or branched alkyl radical, e.g. B. methyl, sithyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, amyl, isoamyl or hexyl, but especially n-propyl. The lower hydrocarbon radicals RI mentioned above, especially alkyl radicals, such as methyl, or alkenyl radicals, such as allyl, are to be cited.
The new compounds and their sality have a pronounced sympathicolytic effect with a bradycardic and sedative component.
Accordingly, they should be used as medication.
The compounds of the formula are particularly valuable
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wherein R2 and R3 represent lower alkyl radicals having a total of at least 3 carbon atoms, and their salts, and especially those of the formula
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where R 'denotes a saturated lower hydrocarbon radical which carries an oxo group on the carbon atom adjacent to the nitrogen atom and which can be interrupted in the carbon chain by oxygen, the carbonyl group is reduced to the methylene group.
The reduction can be carried out in a conventional manner, for. B. with a complex light metal hydride, such as lithium aluminum hydride, preferably in the presence of an inert Solungsmifttels, at ordinary or elevated temperature.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the bases or their salts.
The free amine bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter, in turn, salts can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, e.g. B. the hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ¯thanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, or therapeutic benzenesulfonic or toluenesulfonic acids.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The invention also relates to those embodiments of the process in which the starting materials are formed under the reaction conditions.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical preparations, find use which they or their salts in a mixture with an organic pharmaceutical suitable for enteral or parenteral administration
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as colorless 01 from Kp. o, 1 85-86¯. Its hydrochloride crystallizes from isopropanol in fine, colorless needles of F. 141.
The N-propionyl- (o-methoxyphenoxyÏthyl) -amine used as starting material can be prepared as follows:
40 g of liquid ammonia are added to 40 g (0.173 mol) of o-methoxyphenloxy-ätlbromid in 200 cm3 of methanol and heated in the shaking autoclave 10
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is a colorless liquid of Bp 11 139-141¯.
25 g (0.15 mol) of ¯- (o-methoxyphenoxy) ethylamine are dissolved in 100 cm3 of anhydrous dioxane and, after adding 11.9 g (0.15 mol) of dry pyridine, carefully with 13.9 g (0.15 mol) Mol) propionic acid chloride added. After the exothermic reaction has subsided, the mixture is heated for 1/2 hour on the water bath and then the solvent or inorganic, solid or liquid carrier material is evaporated.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
7.2 g (0.18 mol) of lithium aluminum hydride are added dropwise to 150 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran with vigorous stirring with a solution of 24.3 g (0.12 mol) of N-propionyl- (o-methoxyphenoxyÏthyl) amine in 100 cm3 of tetrahydrofuran offset.
The reaction mixture is then refluxed for 12 hours. It is cooled to 0 and 10 cm3 of water, 10 cm3 of 15% sodium hydroxide solution and another 30 cm3 of water are added dropwise one after the other. After adding 5 g of Cellite Supercell, suction filter and wash thoroughly with ether. The filtrate is evaporated, the remaining C) in 200 cm3 1-n. Hydrochloric acid was added and the neutral products were removed by extracting twice with 50 cms of benzene each time. The aqueous phase is treated with a little activated charcoal, filtered and, by adding 60 cm3 of 5-n. Caustic soda made alkaline.
Extraction with chloroform and subsequent distillation gives N- (o-methoxy-phenoxy-ethyl) -n-propylamine of the formula at 100 hours. After cooling, the excess ammonia is blown off and the methanol is evaporated. The residue is taken up in chloroform, washed twice with water and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent has evaporated, the residue is distilled in a water jet vacuum. The # - (o-methoxyphenoxy) -thylamine of the formula 1 medium in a water jet vacuum. The residue is taken up in chloroform and successively with 100 cm3 2-nm. Hydrochloric acid and 2 times 50 cm3 water shaken out.
The chloroform solution is then tracked over sodium sulphate and the solvent is distilled off. The residue gives the N-propionyl-ss- (o-methoxyphenoxy) -äthyl- amine of the formula in the distillation
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as a colorless liquid of bp 0.15 115-117.
The following compounds, for example, can be prepared in an analogous manner: N- (o-methoxyphenoxyÏthyl) methylamine hydrochloride, F. 134-136¯ (from ethanol / ethyl acetate).
N- (o-Methoxyphenoxyethyl) isobutylamine hydrochloride, F. 147-149 (from ethanol / ethyl acetate).
N- (o-MethoxyphenoxyÏthyl) -n-butylamine hydro chloride, F. 148-150 (from ethyl acetate).
N- (o-methoxyphenoxyethyl) ethylamine hydrochloride, F. 105-107 (from ethanol / ethyl acetate).
N- (o-MethoxyphenoxyÏthyl) -tert-butylamine hydrochloride, F. 131-133 (from ethyl acetate ether), boiling point of the free base 85-90 / 0.04
Torr.
N- (o-MethoxyphenoxyÏthyl) -isopropylamine hydrochloride, F. 93-95¯ (from ethyl acetate / ¯ther), Kp. Of the free base 145-146 / 11
Torr.
N- (o-¯thoxy-phenoxyÏthyl) -n-propylamine hydrochloride, F. 111-112 (from ethanol / ether),
Bp of the free base 92-9611 / 0.08 torr.
N- (o-ethoxy-phenoxyethyl) -n-butylamine hydrochloride, F. 122-123¯ (from ethyl acetate), boiling point 98-102 / 0.06 Torr.
N- (o-amyloxy-phenoxyÏthyl) -methylamine,
Kp. 105-107¯ / 0.06 Torr., F. des Hydrochloride 92-93 (from ethyl acetate).
N- (o-amyloxy-phenoxyethyl) -ethylamine, bp. 108 to 112/0, 07 Torr., F. des Hydrochlorids
101-102¯ (from ethyl acetate / ¯ther).
N- (o-amyloxy-phenoxyÏthyl) -n-propylamine,
Kp. 112-114¯ / 0.08 Torr., F. des Hydrochlo nid's 131-132 (from Eslsigester).
N- (o-allyloxy-phenoxyethyl) -n-propylamine,
Bp 98-102 / 0, 1 Torr., F. des hydrochloride 45 (from ethyl acetate / ether).
N- (o-allyloxyphenoxyÏthyl) -n-butylamine,
Bp 106-108¯ / 0.1 Torr.
N- (o-Methoxyphenoxyethyl) - (y-methoxypropyl) - amine, bp. 115-120 / 0.05 Torr., F. des Hydrochlorids 81-83 (from ethyl acetate).