Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel
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worin Ri einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 einen Kohlenwasserstoffrest und n eine niedere ganze Zahl, mindestens aber 2, bedeuten, oder ihren Salzen.
Besonders sind zu nennen die Verbindungen der Formel
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worin Ri und R2 zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten, und n für eine Zahl von 2-4 steht, und vor allem Verbindungen der Formel
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worin R1 und R2 zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten, und ihre Salze.
Der Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters Rj mit 3-7 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise ein Alkylrest, wie Propyl, Isopropyl, Butyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Heptyl, ein Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder ein ungesättigter Rest, wie Allyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. Der Kohlenwasserstoffrest R2 ist zweckmässig ebenfalls aliphatischen Charakters, vor allem ein-aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1-10, insbesondere 3-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein niederer gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Methallyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl oder Hexyl, oder auch ein Cycloalkylrest, z. B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Das Symbol n steht vorzugsweise für eine Zahl von 2-4, insbeson- dere für 2.
Die neuen Verbindungen, ganz besonders diejenigen der Formel
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worin Rt einen Butyl-oder Pentylrest und R2 einen Propyl-oder Butylrest bedeuten, und ihre Salze besitzen gute lokalanästhetische Eigenschaften und können dementsprechend als Heilmittel verwendet werden. In erster Linie sind hier zu erwähnen das N-[ss-(m-n-Pentyloxy-phenoxy)-äthyl]- isopropylamin, das N-- (m-n-Pentyloxy-phenoxy)-äthyl]-äthyl- isobutylamin und das N-[ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]- n-butylamin und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dal3 man in einer Verbindung der Formel
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worin R'einen an dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom eine Oxogruppe tragenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet, die Carbonylgruppe zur Methylengruppe reduziert.
Die Reduktion kann in üblicher Weise, z. B. mit einem komplexen Leichtmetallhydrid, wie Lithium aluminiumhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, erfolgen.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der
HalogenwasserstoffsÏuren, Schwefelsäure,
SalpetersÏure, PhosphorsÏure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure,
PropionsÏure, OxalsÏure, Malonsäure,
WeinsÏure, BernsteinsÏure, ¯pfelsÏure,
Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder
Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirk samen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Ausgangsstoffe können auch unter den Re- aktionsbedingungen gebildet werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Im folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In einer Suspension von 5, 7 g (0, 15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 150ml wasserfreiem Tetra hydrofuran lässt man unter kräftigem R hren eine Lösung von 27, 9 g (0, 1 Mol) N-[p-(m-n-Butoxy- phenoxy)-äthyl]-butyramid in 250 ml Tetrahydrofuran zuflie¯en,
Anschliessend wird 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach dem Abkühlen versetzt man nacheinander mit 6 ml Wasser, 16 ml 15% iger Natronlauge und schliesslich 18 ml Wasser.
Man dekantiert von den ausgefallenen Metallhydroxyden ab und wäscht sie mit Methylenchlorid gründlich nach. Nach dem Abdampfen des Lösungs- mittels nimmt man nochmals in Methylenchlorid auf und schüttelt mit Wasser aus.
Die Destillation des Rückstandes ergibt das N- [/3- (m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-N-n-butylamin der Formel
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als farbloses 61 vom Kp. 0, t 133-135 .
Das Hydrochlorid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol-Ather bei 157-158 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-[ss-(m-n- Butoxy-phenoxy)-äthyl]-butyramid wurde z. B. durch Umsetzen eines Gemisches von 20, 7 g (0, 1 Mol) /3- (m-n-Butoxy-phenoxy)-äthylamin und 10, 0 g Pyridin in 200 ml Methylenchlorid mit 10, 7 g (0, 1 Mol) Buttersäurechlorid erhalten, wobei das Produkt im Hochvakuum destilliert und als gelbliches hochviskoses bI vom Kp. 0, : 138-143 isoliert wurde.
Das ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äNylamin kann z. B. wie folgt erhalten werden :
50 g (0, 183 Mol) ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl- bromid wird in einem Druckautoklaven mit einer Lösung von 50 g Ammoniak in 250 ml Athanol versetzt und 12 Stunden auf 100-110 erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels und überschüssigen Ammoniaks wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, mit 50 ml 2n Natronlauge ausgeschütteIt, dann mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird abgedampft und der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert.
Das ss-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylamin der Formel
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destilliert als farblose Flüssigkeit vom Kp.0,15: 100 bis 108 . Hydrochlorid : Farblose Schuppen aus Athanol-Essigester vom F. 163-164 .
In analoger Weise kann man die folgenden Verbindungen erhalten : a) N-[ss-(Meta-n-propoxy-phenoxy)-äthyl]- n-propylamin-hydrochlorid,
F. 148-150 (aus Alkohol-Essigester). b) N-[ss-(Meta-n-propoxy-phenoxy)-äthyl]- n-isobutylamin-hydrochlorid,
F. 138-140 (aus Alkohol-Essigester). c) N-[ss-(Meta-n-propoxy-phenoxy)-äthyl]- n-pentylamin-hydrochlorid,
F. 148-150 (aus ¯thanol-Essigester). d) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]- äthylamin-hydrochlorid,
F. 160-162 (aus Alkohol-Essigester). e) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]- n-propylamin-hydrochlorid,
F.
147, 5 . f) N- [/ ?- (Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]- methallylamin,
Kp. 005 : 125-128 , Hydrochlorid : F. 109-111 (aus Alkohol-Essigester). g) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]- isobutylamin-hydrochlorid,
F. 137-138 (aus Essigester). h) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]- tert.-butylamin-hydrochlorid,
F. 108 (aus Essigester-Ather). i) N-[ss-(Meta-n-butoxy-phenoxy)-äthyl]- n-pentylamin-hydrochlorid,
F. 142-144 (aus Essigester). k) N- [- (Meta-isobutoxy-phenoxy)-äthyl]- n-propylamin-hydrochlorid,
F.
138-140 (aus Essigester-Alkohol).
1) N-[ss-(Meta-isobutoxy-phenoxy)-äthyl]- n-butylamin-hydrochlorid,
F. 136-138 (aus Essigester). m) N- [/ ?- (Meta-isobutoxy-phenoxy)-äthyl]- isobutylamin-hydrochlorid,
F. 140-142 (aus Essigester). n) N-[ss-(Meta-n-pentyloxy-phenoxy)-äthyl]- n-propylamin-hydrochlorid,
F. 146-147 (aus Alkohol-Essigester). o) N-[ss-(Meta-n-pentyloxy-phenoxy)-äthyl]- n-butylamin-hydrochlorid,
F. 151-153 (aus Methanol-Essigester). p) N- [jss- (Meta-n-pentyloxy-phenoxy)-äthyl]- isobutylamin-hydrochlorid,
F. 135-136 (aus Alkohol-Essigester).
q) N- [/3- (Meta-allyloxy-phenoxy)-äthyl]- n-butylamin-hydrochlorid,
F. 140-142 (aus Alkohol-Essigester). r) N- [/ ?- (m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]- methylamin, Kp., : 110-112 , Hydrochlorid : F. 138-139 (aus Athanol-Essigester).
Process for the preparation of new secondary amines
The invention relates to a process for the preparation of amines of the formula
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where Ri is a hydrocarbon radical of aliphatic character with 3-7 carbon atoms, R2 is a hydrocarbon radical and n is a lower integer, but at least 2, or their salts.
Particular mention should be made of the compounds of the formula
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wherein Ri and R2 together contain at least 5 carbon atoms, preferably 7-10 carbon atoms, and n is a number from 2-4, and especially compounds of the formula
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wherein R1 and R2 together contain at least 5 carbon atoms, preferably 7-10 carbon atoms, and their salts.
The hydrocarbon radical of aliphatic character Rj with 3-7 carbon atoms is, for example, an alkyl radical such as propyl, isopropyl, butyl, sec. Butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or heptyl, a cycloalkyl radical such as cyclopentyl or cyclohexyl, or an unsaturated radical such as allyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl. The hydrocarbon radical R2 is also expediently of an aliphatic character, especially an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical having 1-10, in particular 3-6 carbon atoms, preferably a lower straight or branched alkyl radical, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, allyl, methallyl, butyl, sec-butyl, pentyl or hexyl, or a cycloalkyl radical, e.g. B. cyclopentyl or cyclohexyl.
The symbol n preferably stands for a number from 2-4, in particular for 2.
The new compounds, especially those of the formula
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where Rt is a butyl or pentyl radical and R2 is a propyl or butyl radical, and their salts have good local anesthetic properties and can accordingly be used as medicaments. First and foremost, the N- [ss- (mn-pentyloxy-phenoxy) -ethyl] -isopropylamine, the N- (mn-pentyloxy-phenoxy) -ethyl] -ethyl-isobutylamine and the N- [ss - (mn-Butoxy-phenoxy) -ethyl] - n-butylamine and their salts.
The process according to the invention for the preparation of the new compounds is characterized in that one in a compound of the formula
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where R 'denotes a hydrocarbon radical bearing an oxo group on the carbon atom adjacent to the nitrogen atom, which reduces the carbonyl group to the methylene group.
The reduction can be carried out in a conventional manner, for. B. with a complex light metal hydride such as lithium aluminum hydride, preferably in the presence of an inert solvent.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the free bases or their salts. The free amine bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter, in turn, salts can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, e.g. B. the
Hydrohalic acids, sulfuric acid,
Nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, acetic acid,
Propionic acid, oxalic acid, malonic acid,
Tartaric acid, succinic acid, ¯ oleic acid,
Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, benzene or
Toluenesulfonic acid or therapeutically active acids.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The starting materials can also be formed under the reaction conditions.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. in the form of pharmaceutical PrÏparate, use which they or their salts in a mixture with a pharmaceutical organic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, topical or parenteral administration.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
A solution of 27.9 g (0.1 mol) of N- [p- (mn-butoxyphenoxy) is left in a suspension of 5.7 g (0.1 mol) of lithium aluminum hydride in 150 ml of anhydrous tetrahydrofuran with vigorous stirring ) -äthyl] -butyramid in 250 ml tetrahydrofuran,
It is then refluxed for 24 hours.
After cooling, 6 ml of water, 16 ml of 15% sodium hydroxide solution and finally 18 ml of water are added in succession.
The metal hydroxides which have precipitated out are decanted off and washed thoroughly with methylene chloride. After the solvent has evaporated, it is taken up again in methylene chloride and extracted with water.
The distillation of the residue gives the N- [/ 3- (m-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -N-n-butylamine of the formula
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as colorless 61 of bp 0, t 133-135.
After recrystallization from ethanol-ether, the hydrochloride melts at 157-158.
The N- [ss- (m-n-butoxyphenoxy) ethyl] butyramide used as starting material was z. B. by reacting a mixture of 20.7 g (0.1 mol) / 3- (mn-butoxyphenoxy) ethylamine and 10.0 g of pyridine in 200 ml of methylene chloride with 10.7 g (0.1 mol) Obtain butyric acid chloride, the product being distilled in a high vacuum and isolated as a yellowish, highly viscous bI of b.p.
The ss- (m-n-butoxy-phenoxy) -äNylamine can, for. B. can be obtained as follows:
A solution of 50 g of ammonia in 250 ml of ethanol is added to 50 g (0.183 mol) of ss- (m-n-butoxyphenoxy) ethyl bromide in a pressure autoclave and the mixture is heated to 100-110 for 12 hours. After the solvent and excess ammonia have evaporated, the residue is taken up in chloroform, poured out with 50 ml of 2N sodium hydroxide solution, then washed neutral with water and dried over sodium sulfate. The chloroform is evaporated and the residue is fractionated in a high vacuum.
The ss- (m-n-butoxyphenoxy) ethylamine of the formula
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distilled as a colorless liquid with a boiling point of 0.15: 100 to 108. Hydrochloride: Colorless flakes from ethanol-ethyl acetate from F. 163-164.
The following compounds can be obtained in an analogous manner: a) N- [ss- (meta-n-propoxyphenoxy) ethyl] - n-propylamine hydrochloride,
F. 148-150 (from alcohol-ethyl acetate). b) N- [ss- (meta-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] - n-isobutylamine hydrochloride,
F. 138-140 (from alcohol / ethyl acetate). c) N- [ss- (meta-n-propoxy-phenoxy) -ethyl] - n-pentylamine hydrochloride,
F. 148-150 (from ethanol / ethyl acetate). d) N- [ss- (meta-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -ethylamine hydrochloride,
F. 160-162 (from alcohol / ethyl acetate). e) N- [ss- (meta-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] - n-propylamine hydrochloride,
F.
147, 5. f) N- [/? - (Meta-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] - methallylamine,
Bp 005: 125-128, hydrochloride: F. 109-111 (from alcohol-ethyl acetate). g) N- [ss- (Meta-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] - isobutylamine hydrochloride,
F. 137-138 (from ethyl acetate). h) N- [ss- (meta-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] - tert-butylamine hydrochloride,
F. 108 (from ethyl acetate-ether). i) N- [ss- (meta-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] - n-pentylamine hydrochloride,
F. 142-144 (from ethyl acetate). k) N- [- (Meta-isobutoxyphenoxy) ethyl] - n-propylamine hydrochloride,
F.
138-140 (from ethyl acetate-alcohol).
1) N- [ss- (Meta-isobutoxy-phenoxy) -ethyl] - n-butylamine hydrochloride,
F. 136-138 (from ethyl acetate). m) N- [/? - (Meta-isobutoxy-phenoxy) -ethyl] - isobutylamine hydrochloride,
F. 140-142 (from ethyl acetate). n) N- [ss- (Meta-n-pentyloxy-phenoxy) -ethyl] - n-propylamine hydrochloride,
F. 146-147 (from alcohol / ethyl acetate). o) N- [ss- (Meta-n-pentyloxy-phenoxy) -ethyl] - n-butylamine hydrochloride,
F. 151-153 (from methanol-ethyl acetate). p) N- [jss- (Meta-n-pentyloxy-phenoxy) -ethyl] - isobutylamine hydrochloride,
F. 135-136 (from alcohol-ethyl acetate).
q) N- [/ 3- (Meta-allyloxy-phenoxy) -ethyl] - n-butylamine hydrochloride,
F. 140-142 (from alcohol-ethyl acetate). r) N- [/? - (m-n-Butoxyphenoxy) ethyl] methylamine, bp: 110-112, hydrochloride: F. 138-139 (from ethanol / ethyl acetate).