Verfahren zur Herstellung neuer Amine
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Aminen der Formel
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oder ihrer Salze, worin Rt einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen darstellt, R2 einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, und n eine ganze, niedere Zahl, mindestens aber 2 bedeutet.
Die Erfindung betrifft besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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worin RL und R2 die oben gegebene Bedeutung besitzen, wobei sie zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten, und n für eine Zahl von 2-4 steht, oder ihren Salzen, und vor allem von Verbindungen der Formel
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oder ihren Salzen, worin Rt und R2 die oben gegebene Bedeutung haben, wobei sie zusammen mindestens 5 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 7-10 Kohlenstoffatome, enthalten.
Der Kohlenwasserstoffrest Rl mit 3-7 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise ein Alkylrest, wie Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl oder Heptyl, ein Cycloalkylrest, wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl, oder ein ungesättigter Rest, wie Allyl, Cyclopentenyl oder Cyclohexenyl. R2 ist vor allem ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1-10, insbesondere 3-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise ein niederer gerader oder verzweigter Alkylrest, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Methallyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl oder Hexyl, oder auch ein Cycloalkylrest, z. B.
Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Die neuen Verbindungen, ganz besonders diejenigen der Formel
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worin Rt einen Butyl- oder Pentylrest und R2 Methyl oder Äthyl oder einen Propyl- oder Butylrest bedeuten, und ihre Salze besitzen gute lokalanästhetische Eigenschaften und können dementsprechend als Heilmittel verwendet werden. In erster Linie sind hier zu erwähnen das N-[p-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl] - methylamin, das N- [ss-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl] - isobutylamin, das N-[B- (m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl] -n- butylamin, und das N-[ss-(m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl] äthylamin und ihre Salze.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Amine ist dadurch gekennzeichnet, dass man Ester der Formel
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worin Rl, R2 und n die oben gegebene Bedeutung haben, oder Salze-davon unter Abspaltung von Kohlensäure erhitzt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Aminbasen gewonnen werden. Von letzteren wiederum lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Das Verfahren kann auch so durchgeführt werden, dass man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, topicale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In eine eisgekühlte Lösung von etwa 150 g (1,5 Mol) Phosgen in 600 ml trockenem Benzol lässt man unter Rühren langsam eine Mischung von 166 g (1,0 Mol) m-n-Butoxy-phenol und 121 g (1,0 Mol) Dimethylanilin einfliessen, wobei die Reaktionstemperatur 100 nicht übersteigen soll. Man rührt anschlie ssend 12 Stunden weiter und extrahiert dann mit 400 ml 2n Salzsäure und ebensoviel Wasser. Die benzolische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum bei 50 abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält so das m-n-Butoxy-phenoxy-ameisensäurechlorid als farblose Flüssigkeit.
Zu einer Lösung von 114 g (0,5 Mol) m-n-Butoxy-phenoxy-ameisensäurechlorid in 500 ml Methylenchlorid tropft man unter Rühren und guter Eiskühlung 96,5 g (0,5 Mol) in 300 ml Methylenchlorid gelöstes N-Benzyl-N-propyl- (ss-hydroxyäthyl)-amin zu. Hierauf lässt man die klare Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nach Extraktion mit 500 ml eiskalter in Natronlauge und zwei 500-ml Portionen Wasser trocknet man die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft dann das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 500 ml Feinsprit gelöst und in Gegenwart von 2 g 10 i iger Palladiumkohle bei 40-45 katalytisch entbenzyliert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff filtriert man vom Katalysator ab und entfernt das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum.
Der Rückstand, der die Verbindung der Formel
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enthält, wird decarboxyliert, indem man ihn während einer Stunde auf 180-1900 erhitzt. Nach dem Abkühlen rührt man das Produkt in 500 ml 2n Salzsäure ein, extrahiert die Neutralprodukte mit Äther und macht die saure wässerige Lösung durch Zugabe von 250 ml 5n Natronlauge alkalisch. Extraktion mit Methylenchlorid liefert das N-[ss-(m-n-Butoxy-phenoxy)-äthyl]-n-propylamin der Formel
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das nach der Destillation im Hochvakuum als farbloses öl erhalten wird. Das Hydrochlorid schmilzt nach einmaligem Umkristallisieren aus Äthanol-Äther bei 147,50.
In gleicher Weise erhält man z. B. das N-[ss-(m-n Butoxyphenoxy) - äthyl] - n - butylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Äther, F. 157-1580); das N-[ss-(m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-n-propyl- amin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 148 bis 1500); das N - [ss - (m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-isobutylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 139 bis 1400); das N - - (m-n-Propoxyphenoxy)-äthyl]-pentylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 148 bis 1500);
das N - [ss - (m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-äthylamin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 160-1620); das N- [ss -(m-n-Butoxyphenoxy)-äthylj-methallyl- amin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 109 bis 1110); das N - [fl - (m - n-Butoxyphenoxy)-äthyl]4sobutyl- amin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 137-138 ) ; das N-{.Ä(m-n-Butoxyphenoxy)-äffiyl]-tert.-butyl- amin (Hydrochlorid aus Essigester-Äther, F. 1080);
das N- {ss- (m-n-Butoxyphenoxy)-äthyl]-n-pentyl- amin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 142-1440); das N-[ss-(m-Isobutoxyphenoxy)-äthyl]-n-propylamin (Hydrochlorid aus Essigester-Äthanol, F. 138 bis 1400); das N- [ss - (m - Isobutoxyphenoxy)- äthyl]-n-butyl- amin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 136-1380); das N- [ss-(m-n-Pentyloxyphenoxy) -äthyl] -n-propyl- amin (Hydrochlorid aus Äthanol-Essigester, F. 146 bis 1470); das N-[ss-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-n-butyl- amin (Hydrochlorid aus Methanol-Essigester, F. 151 bis 1530); das N-[p-(m-n-Pentyloxyphenoxy)-äthyl]-isobutyl- amin (Hydrochlorid aus Athanol-Essigester, F. 135 bis 1360);
das N - [ss - (m - Isobutoxyphenoxy)-äthyl]4sobutyl- amin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 140-1420); das N-[ss-(m-Allyloxyphenoxy)-äthyl]-n-butylamin (Hydrochlorid aus Essigester, F. 140-1420).
Process for the production of new amines
The invention relates to a process for the preparation of amines of the formula
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or their salts, in which Rt is an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical having 3-7 carbon atoms, R2 is a hydrocarbon radical, and n is an integer, lower number, but at least 2.
The invention particularly relates to a process for the preparation of compounds of the formula
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wherein RL and R2 have the meaning given above, where they together contain at least 5 carbon atoms, preferably 7-10 carbon atoms, and n stands for a number from 2-4, or their salts, and especially of compounds of the formula
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or their salts, in which Rt and R2 have the meanings given above, where they together contain at least 5 carbon atoms, preferably 7-10 carbon atoms.
The hydrocarbon radical Rl with 3-7 carbon atoms is, for example, an alkyl radical such as propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl or heptyl, a cycloalkyl radical such as cyclopentyl or cyclohexyl, or an unsaturated radical such as allyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl. R2 is above all an aliphatic or cycloaliphatic hydrocarbon radical with 1-10, especially 3-6 carbon atoms, preferably a lower straight or branched alkyl radical, e.g. B. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, allyl, methallyl, butyl, sec-butyl, pentyl or hexyl, or a cycloalkyl radical, e.g. B.
Cyclopentyl or cyclohexyl.
The new compounds, especially those of the formula
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where Rt is a butyl or pentyl radical and R2 is methyl or ethyl or a propyl or butyl radical, and their salts have good local anesthetic properties and can accordingly be used as medicaments. First and foremost, the N- [p- (mn-pentyloxyphenoxy) ethyl] methylamine, the N- [ss- (mn-pentyloxyphenoxy) ethyl] isobutylamine, the N- [B- (mn- Butoxyphenoxy) ethyl] n-butylamine, and N- [ss- (mn-butoxyphenoxy) ethyl] ethylamine and their salts.
The process according to the invention for preparing the new amines is characterized in that esters of the formula
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in which Rl, R2 and n have the meaning given above, or salts thereof heated with elimination of carbonic acid.
Depending on the procedure, the new compounds are obtained in the form of the free bases or their salts. The free amine bases can be obtained from the salts in a manner known per se. From the latter, in turn, salts can be obtained by reaction with acids which are suitable for the formation of therapeutically useful salts, e.g. B. the hydrohalic acids, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, tartaric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, oxyethanesulfonic acid, benzene or toluenesulfonic acid or therapeutically active acids.
The starting materials are known or can be obtained by methods known per se.
The process can also be carried out in such a way that the starting materials are formed under the reaction conditions.
The new compounds can be used as remedies, e.g. B. can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain them or their salts in a mixture with a pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier material suitable for enteral, topical or parenteral administration.
In the following example the temperatures are given in degrees Celsius.
example
A mixture of 166 g (1.0 mol) of mn-butoxyphenol and 121 g (1.0 mol) is slowly added to an ice-cold solution of about 150 g (1.5 mol) of phosgene in 600 ml of dry benzene, while stirring Flow in dimethylaniline, the reaction temperature should not exceed 100. The mixture is then stirred for a further 12 hours and then extracted with 400 ml of 2N hydrochloric acid and the same amount of water. The benzene solution is dried over sodium sulphate, the solvent is evaporated off in a water jet vacuum at 50 and the residue is distilled. The m-n-butoxy-phenoxy-formic acid chloride is thus obtained as a colorless liquid.
96.5 g (0.5 mol) of N-benzyl-N dissolved in 300 ml of methylene chloride are added dropwise to a solution of 114 g (0.5 mol) of mn-butoxy-phenoxy-formic acid chloride in 500 ml of methylene chloride, while stirring and cooling with good ice propyl (ss-hydroxyethyl) amine too. The clear solution is then left to stand at room temperature overnight. After extraction with 500 ml of ice-cold sodium hydroxide solution and two 500 ml portions of water, the methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is then evaporated off. The residue is dissolved in 500 ml of fine spirits and catalytically debenzylated in the presence of 2 g of 10% palladium carbon at 40-45. After the calculated amount of hydrogen has been taken up, the catalyst is filtered off and the solvent is removed in a water-jet vacuum.
The residue that is the compound of formula
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is decarboxylated by heating it to 180-1900 for one hour. After cooling, the product is stirred into 500 ml of 2N hydrochloric acid, the neutral products are extracted with ether and the acidic aqueous solution is made alkaline by adding 250 ml of 5N sodium hydroxide solution. Extraction with methylene chloride yields the N- [ss- (m-n-butoxy-phenoxy) -ethyl] -n-propylamine of the formula
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which is obtained as a colorless oil after distillation in a high vacuum. After recrystallizing once from ethanol-ether, the hydrochloride melts at 147.50.
In the same way you get z. B. N- [ss- (m-n butoxyphenoxy) - ethyl] - n - butylamine (hydrochloride from ethanol-ether, F. 157-1580); N- [ss- (m-n-propoxyphenoxy) -ethyl] -n-propylamine (hydrochloride from ethanol / ethyl acetate, mp 148 to 1500); the N - [ss - (m-n-propoxyphenoxy) ethyl] isobutylamine (hydrochloride from ethanol / ethyl acetate, mp 139 to 1400); the N - - (m-n-propoxyphenoxy) ethyl] pentylamine (hydrochloride from ethanol-ethyl acetate, mp 148 to 1500);
the N - [ss - (m-n-butoxyphenoxy) ethyl] ethylamine (hydrochloride from ethanol / ethyl acetate, mp 160-1620); the N- [ss - (m-n-butoxyphenoxy) -äthylj-methallylamine (hydrochloride from ethanol / ethyl acetate, mp 109 to 1110); the N - [fl - (m - n-butoxyphenoxy) ethyl] 4sobutylamine (hydrochloride from ethyl acetate, mp 137-138); the N - {. Ä (m-n-Butoxyphenoxy) -affiyl] -tert-butyl-amine (hydrochloride from ethyl acetate-ether, mp 1080);
the N- {ss- (m-n-butoxyphenoxy) -ethyl] -n-pentylamine (hydrochloride from ethyl acetate, mp 142-1440); N- [ss- (m-isobutoxyphenoxy) -ethyl] -n-propylamine (hydrochloride from ethyl acetate-ethanol, m.p. 138 to 1400); the N- [ss - (m - isobutoxyphenoxy) - ethyl] -n-butylamine (hydrochloride from ethyl acetate, mp 136-1380); N- [ss- (m-n-pentyloxyphenoxy) -ethyl] -n-propylamine (hydrochloride from ethanol / ethyl acetate, mp 146 to 1470); N- [ss- (m-n-pentyloxyphenoxy) ethyl] -n-butylamine (hydrochloride from methanol / ethyl acetate, mp 151 to 1530); the N- [p- (m-n-pentyloxyphenoxy) ethyl] isobutylamine (hydrochloride from ethanol / ethyl acetate, mp 135 to 1360);
the N - [ss - (m - isobutoxyphenoxy) ethyl] 4sobutylamine (hydrochloride from ethyl acetate, mp 140-1420); N- [ss- (m-allyloxyphenoxy) -ethyl] -n-butylamine (hydrochloride from ethyl acetate, mp 140-1420).