Verfahren zur Herstellung von 6a,6a-Dichlor-6,7-methylen- und 6a,6a-Dibrom- 6,7-methylenverbindungen von d 4 -3-Ketosteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Her stellung von d-1-3-Ketosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe, die durch eine Dichlor- oder Dibrom- methylengruppe substituiert sind.
Die Struktur der erfindungsgemäss erhaltenen neuen Verbindungen wurde bis jetzt noch nicht aufgeklärt. Das Kohlen stoffatom der Dihalogenmethylengruppe kann ent weder mit dem Kohlenstoff atom in Stellung 6 über eine Doppelbindung (vgl. Formel 1) oder unter Bildung eines 3gliedrigen Ringes mit den Kohlenstoffatomen 6 und 7 verbunden sein (vgl. Formel II):
EMI0001.0018
In diesen Formeln bedeutet X Chlor oder Brom.
Aus Gründen der Übersichtlichkeit sollen die neuen Verbindungen im folgenden gemäss der For mel I1 als 6a,6a@-Dichlor- und 6a,6a-Dibrom-6,7- methylensteroide bezeichnet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind das 6a,6a-Dichlor- und 6a,6a-Dibrom-6,7-me- thylentestosteron und -progesteron sowie Derivate davon, die verschiedene Substituenten tragen können, z. B. Hydroxylgruppen in Stellung 17 oder 21, die gegebenenfalls beide verestert sind, eine Keto- oder Hydroxylgruppe in Stellung 11 und ein Fluor- oder Chloratom in Stellung 9. Ist eine Hydroxylgruppe in Stellung 11 oder 17 vorhanden, so kann sie a- oder i3-ständig sein.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen. sind bisher in der Literatur nicht beschrieben und zeigen überraschende physiologische Wirkung als solche bzw. in Form ihrer Derivate.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man einen Enoläther oder ein Ketal eines d4-3-Keto- steroids der Androstan- oder Pregnanreihe in Ge genwart eines Katalysators und loder unter Bestrahlung mit einem Tetrahalogenmethan umsetzt, bei dem das Halogen Brom oder Chlor und Brom ist.
Ist die 3-Ketogruppe als Enoläther oder als Ketalgruppe maskiert, so wird die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen 4 und 5 in die Stellung 5, 6 verlagert. Das Tetrahalogenmethan greift die Doppelbindung zwischen den Kohlenstoff atomen 5 und 6 zur Hauptsache unter Bildung eines 6-Trihalogenmethylderivates an. Diese Verbindungen sind mehr oder weniger instabil und wandeln sich langsam in die gewünschten Dihalogenderivate um.
In manchen Fällen ist es möglich, das 6-Trihalogen- methylderivat aus der Reaktionsmischung zu isolie ren. Im allgemeinen verläuft die Umsetzung der in Frage kommenden Steroide mit dem Tetrahalogen- methan langsam bei Zimmertemperatur, zumindest wenn man die Reaktionsmischung diffusem Tages licht aussetzt. Die Reaktion wird beträchtlich be schleunigt mit Licht der Wellenlänge zwischen 2000 und 8000 Angström. Zur Bestrahlung kann eine ge wöhnliche Glühbirne oder eine Quarzquecksilber- iampe geeigneter Grösse verwendet werden.
Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Reak tion durch Säureakzeptoren, wie Collidin oder Pyri- din, durch organische Peroxyde oder mit Hilfe von Magnesiummetall in der Reaktionsmischung kataly- siert werden kann.
Die Reaktion wird vorzugsweise durch Auflösen des Enoläthers oder Ketals der Steroidverbindung im Tetrahalogenmethan oder in einer Mischung des Tetrahalogenomethans mit einem inerten Lösungs mittel geeigneten Siedepunkts, wie Dioxan, durch geführt.
Eine andere Durchführungsform besteht darin, dass man den Säureakzeptor, das heisst die Base, als Lösungsmittel oder in Mischung mit einem inerten Lösungsmittel verwendet.
In beiden Fällen wird die Reaktion, vorzugs weise durch Kochen der Mischung am Rückfluss bei Temperaturen zwischen 50 und 150 C, unter Be strahlung der Reaktionsmischung oder unter Verwen dung einer der erwähnten Katalysator-.n durchgeführt.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Masse im Vakuum zur Trockene eingedampft. In vielen Fällen lässt sich die gewünschte Substanz durch Um kristallisation des Rückstandes rein erhalten. In an dern Fällen ist es zweckmässig, den Rückstand in inerten Lösungsmitteln zu lösen, die Verunreinigungen z. B. durch Adsorption, Chromatographie usw. zu entfern-.n und die gewünschte Verbindung aus dem Eluat zu isolieren.
Einige der 3-Äthyläther der Enolverbindung der d-1-3-Ketosteroide sind bisher in der Literatur nicht beschriebene Verbindungen. Sie können auf die gleiche Weise wie der Androsten-4-dion-3,17-äthy- lenoläther-3- hergestellt werden, dessen Darstellung in Berichten der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 71, 1769 (1938) geschildert ist. <I>Beispiel 1</I> Herstellung von 6-Tribrommethyl-testosteron A. 31,6 g Testosteron-3-äthylenoläther in 250 ml frisch destilliertem 2,4,6-Collidin werden mit 66,4 g Tetrabrommethan versetzt.
Nach 48stündigem Stehen lassen bei Zimmertemperatur wurde die aus Collidin- hydrobromid - CBr4 bestehende Fällung abfiltriert.
Das Filtrat wurde unter Rühren auf eisgekühlte verdünnte Salzsäure gegossen und das hierbei aus fallende kristalline 6-Tribrommethyltestosteron ab filtriert, mit Äther und mit Methanol gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet. Ausbeute 45 g; Fp. 215 bis 216 C (Zers.). Das UV-Spektrum wies ein Absorptionsmaximum bei 238 ml( (s = 12 900) auf. Im IR-Spektrum in Chloroform trat ein Maxi mum bei 1600 und 1672 cm-' auf.
EMI0002.0034
Ber.: <SEP> C <SEP> 44,550/ü <SEP> H <SEP> <B>5,0501o</B> <SEP> Br <SEP> 44,47%
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 44,601/u <SEP> H <SEP> <B>5,19%</B> <SEP> Br <SEP> 44,32% B. 3,16g Testosteron-3-äthylenoläther, in Pro pylenoxyd gelöst, wurden mit 3,32 g Tetrabrom- methan versetzt und die Lösung dem direkten Son nenlicht ausgesetzt. In kurzer Zeit schieden sich aus der Lösung Kristalle ab. Nach 5 Stund--n Stehen bei Zimmertemperatur wurden die Kristalle gesam melt und mit Äther gewaschen. Ausbeute 1,9 g; Fp. 213-216 C. Das Produkt war mit dem nach dem Verfahren A. hergestellten Produkt identisch.
Herstellung von 6a,6a - Dibrom - 6,7 - methylen- testosteron.
5,39 g des obigen 6-Tribrommethyl-testosterons in 100 ml Pyridin wurden auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben und die kristalline Fällung gesam melt und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 4,05 g; Fp. 230-231 C. Ein Analysenpräparat, das nach weiterer Umkristallisation aus Äthanol erhalten wurde, zeigte einen Schmelzpunkt von 232-233 C; aD = - 210 ; 250 m,1@ (@ = 10 400); IR-Spek- trum in KBr: 1578, 1607 und 1660 cm-'.
EMI0002.0054
Ber.: <SEP> C <SEP> 52,42% <SEP> H <SEP> 5,72% <SEP> Br <SEP> 34,88%
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 52,17% <SEP> H <SEP> 5,72% <SEP> Br <SEP> 34,88% <I>Beispiel 2</I> Herstellung von 6a,6a-Dibrom-6,7-methylen- testosteronacetat Zu einer Lösung von 5,7 g aus Testosteron-3- äthylenoläther und Tetrabrommethan erhaltenem 6-Tribrommethyl-testosteron in 65 ml trockenem Pyridin wurden 20 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach dem Stehen über Nacht bei Zimmertemperatur wurde die Mischung auf 500 ml Wasser gegossen.
Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 5,1 g, Fp. 168 bis 169 C; aD = + 180 ; IR-Spektrum: 1570, 1605, 1672 und 1723 cm-'.
EMI0002.0070
Ber.: <SEP> C <SEP> 52,81% <SEP> H <SEP> 5,64% <SEP> Br <SEP> 31,950/0
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 52,991/o <SEP> H <SEP> 5,78% <SEP> Br <SEP> <B>31,9811/b</B> <I>Beispiel 3</I> 9,5 g Testosteron-3-äthylenoläther in 165 ml Chloroform gelöst, werden mit 9,6 g Tetrabrommethan versetzt.
Die Lösung wird 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und während dieser Zeit mit einer 500-W-Glühbirne (3800 Kelvin) bestrahlt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum zur Trockene ver dampft, der Rückstand mit 30 ml Athanol digeriert und die hierbei sich bildenden Kristalle abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute an 6a,6a- Dibrom-6,7-methylentestosteron 5,4 g, Fp.229 bis 2300C; 250 m/s (s = 10 400); a20 = - 2100 (in Chloroform).
EMI0002.0083
Ber.: <SEP> C <SEP> 52,41% <SEP> H <SEP> 5.71% <SEP> Br <SEP> 34,88%
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> 52,371/o <SEP> H <SEP> 5,76()/o <SEP> Br <SEP> 34,8811./o Durch Erhitzen der Reaktionsmischung am Rückfluss für zwei Stunden wurden aus 9,5g Aus gangsmaterial nur 4,9 g Produkt erhalten.
<I>Beispiel 4</I> 3,3 g 3-Äthylendioxytestosteron wurden in 50 ml Chloroform und 3,3g Tetrabrommethan gelöst. Die Lösung wird 20 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und während dieser Zeit mit einer 250-W- Glühbirne bestrahlt. Die Reaktionsmischung wird auf die gleiche Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute an 6a,6a-Dibrom-6,7-methy- lentestosteron 920 mg, Fp. 229-230 C.
<I>Beispiel 5</I> 3,2 g Testosteron - 3 - äthylenoläther in 50 ml Dioxan werden mit 3,3g Tetrabrommethan versetzt und 2 Stunden unter Bestrahlung mit einer 500-W- Lampe (3800 Kelvin) am Rückfluss zum Sieden er hitzt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum zur Trockene verdampft und der Rückstand mit 10 ml Methanol digeriert. Die Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute an 6a,6a-Dibrom-6,7-methylentestosteron 1,6 g, Fp. 228 bis 230 C.
Das im Beispiel 5 beschriebene Verfahren wird mit den gleichen Substanzmengen wiederholt, jedoch statt Dioxan Tetrachlorkohlenstoff verwendet. Es wurden 920 mg der gewünschten Dibromverbindung erhalten.
Die obige Verbindung kann wie folgt in das 6a,6a - Dibrom- 6,7 - methylentestosteron -17 --acetat überführt werden: 3,0 g 6a,6a-Dibrom-6,7-methylentestosteron, in 20 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, werden mit 10 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Hierauf wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand aus Äther-Petroläther umkristalli siert. Ausbeute 2,9 g, Fp. 159-161 C; aD = + 194 (in Chloroform).
<I>Beispiel 6</I> Herstellung von 6-Trichlormethyltestosteron 20 g Testosteron - 3 - äthylenoläther in 60 ml Dioxan und 5 ml Pyridin werden mit 10 ml Tri- chlorbrommethan versetzt und bei Zimmertempera tur 20 Stunden stehengelassen. Nach dem Abfiltrie- ren wird das Filtrat in eine grosse Menge Wasser gegossen. Hierbei schied sich die Substanz als Öl ab, das nach dem Abdekantieren mit Äther digeriert kristallisierte.
Ausbeute 12,5 g; Fp. 212-215"C (Zers.); i...," 242 m,u (e = 12 500).
EMI0003.0046
Ber.: <SEP> C <SEP> 59,19% <SEP> H <SEP> 6,70% <SEP> Cl <SEP> 26,21%
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 59,87% <SEP> H <SEP> 6,84% <SEP> Cl <SEP> 26,90% Herstellung von 6a,6a - Dichlor - 6,7 - methylen- testosteron.
10g Trichlormethyltestosteron in 150 ml Pyridin wurden auf dem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugegeben. Durch Reiben mit einem Glasstab an der Gefäss wand wurde die Substanz schliesslich zur Kristallisa tion gebracht. Nach dem Umkristallisieren wurden 7,6 g Substanz vom Fp. 208-210 C erhalten. a D = + 264 . 2....,y 246 m,u (e <I>=</I> 10 400).
EMI0003.0058
Ber.: <SEP> C <SEP> 65,03 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,08 <SEP> % <SEP> Cl <SEP> 19,19 <SEP> 0/0
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 65,15% <SEP> H <SEP> 7,20% <SEP> Cl <SEP> 19,23% <I>Beispiel 7</I> 3,2 g Testosteron - 3 - äthylenoläther in 50 ml Chloroform und 2,6 g Dichlordibrommethan wurden am Rückfluss 20 Stunden zum Sieden erhitzt und hierbei mit einer 500-W-Lampe (3800 Kelvin) be strahlt.
Hierauf wird die braune Lösung im Vakuum auf dem Dampfbad zur Trockene eingedampft und der fettige Rückstand mit 25 ml Äther digeriert. Nach einstündigem Stehen wurde das feste Material abfiltriert und in einer möglichst geringen Menge Me thanol gelöst. Die Lösung wurde bei 0 C stehen gelassen. Hierbei schieden sich Kristalle aus, die ab filtriert und getrocknet wurden. Ausbeute an 6a,6a- Dichlor-6,7-methylentestosteron 2,0 g; Fp.210 bis 211 C.
Durch Verdampfung der methanolischen Mutter lauge und Umkristallisation des Rückstandes aus Äther konnte Testosteron vom Fp. 150-152 C wiedergewonnen werden.
<I>Beispiel 8</I> 3,3 g 3-Äthylendioxytestosteron in 50 ml Tri- chlorbrommethan wurden 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und hierbei mit einer 250-W- Lampe (2800 Kelvin) bestrahlt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand, wie in Beispiel 7 beschrieben, auf gearbeitet.
Ausbeute an 6a,6a-Dichlor-6,7-methylen- testosteron 2,2 g; Fp. 209-210 C. Etwas Testo- steron konnte aus der Mutterlauge wiedergewonnen werden.
Wurde die Reaktionsmischung 20 Stunden an statt 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, so betrug die Ausbeute aus 3,3g Testosteron-3-ketal 2,4 g.
Aus 3,3g Testosteron-3-ketal in 50 ml Trichlor- brommethan, bei Zimmertemperatur 24 Stunden auf bewahrt, wurden 470 mg der gleichen Verbindung erhalten. Bei Bestrahlung der gleichen Lösung für 24 Stun den bei 18 C mit UV-Licht fielen 800 mg des ge wünschten Produktes an.
<I>Beispiel 9</I> 3,3 g Testosteron-3-äthylenketal in 50 ml Tri- chlorbrommethan wurden mit 250 mg Benzoyl- peroxyd versetzt und die Mischung im Dunkeln 5 Stunden auf l00 C auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung und Aufarbeitung des Rückstandes, wie in Beispiel 7 be schrieben, fielen 1,1 g 6a,6a-Dichlor-6,7-methylen- testosteron vom Fp. 210-2110 C an.
<I>Beispiel 10</I> 3,3 g Testosteron-3-äthylenketal in 50 ml Tri- chlorbrommethan werden mit 200 mg Magnesium spänen (für Grignard-Reaktionen) versetzt und 5 Stunden im Dunkeln unter Rühren auf l00 C er hitzt. Hierauf wird das Magnesium abfiltriert und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der fettige Rückstand wurde, wie in Beispiel 7 beschrieben, aufgearbeitet. Ausbeute an 6a,6a-Dichlor-6,7-methy- lentestosteron 1,1 g; Fp. 209-210 C.
<I>Beispiel 11</I> 12 g des 3-Äthylenoläthers des 17a-Methyltesto- sterons in 65 ml wasserfreiem Dioxan und 4 ml wasserfreiem Pyridin wurden mit 12 g Tetrabrom- methan versetzt und die Lösung unter Bestrahlung mit einer 250-W-Lampe 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird von ungelösten Stoffen abfiltriert und das Filtrat im Va kuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml wasserfreiem Äthanol gelöst, und Hexan wird bis zur Ausfällung des 6a,6a-Dibrom-6,7-methy- len-17a-methyltestosterons zugegeben. Ausbeute 8 g; Fp. 194-195 C. Ä",;,, 251 m/t (a = 10 600).
<I>Beispiel 12</I> Herstellung von 6a,6a-Dibrom-6,7-methylen- 19-nortestosteronacetat Diese Verbindung wurde analog dem 6a,6a-Di- brom-6,7-methylentestosteron erhalten, wobei nach Verfahren A des Beispiels 1 zur Herstellung des intermediären 6-Tribrommethylderivates gearbeitet wurde. Dieses wurde ohne weitere Reinigung in 35%iger Ausbeute durch Erhitzen in Pyridin, wie in Beispiel 2 beschrieben, in die gewünschte Verbin dung umgewandelt.
Nach Umkristallisation aus Me thanol zeigte die Substanz einen Fp. von 146-147 C. A",@, 250 mit (a = 13 900).
EMI0004.0039
Ber.: <SEP> C <SEP> 51,86% <SEP> H <SEP> 5,38% <SEP> Br <SEP> 32,86%
<tb> Gef.:
<SEP> C <SEP> 51,930/a <SEP> H <SEP> 5,38% <SEP> Br <SEP> 32,79% <I>Beispiel 13</I> Herstellung des 6a,6a-Dichlor-6,7-methylen- progesteron 3,4 g Progesteron - 3 - äthylenoläther in 75 ml Chloroform und 2,4g Dichlordibrommethan wurden 4 Stunden unter Bestrahlung mit einer 500-W-Lampe (3800 Kelvin) am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Hierauf wird die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft, der fettige Rückstand in 50 ml Äther gelöst, die Lösung an einer 10 cm langen A1303 Chromatographiersäule (2 cm 0) chromatographiert und mit 500 ml Äther eluiert. Die ätherische Lösung wurde zur Trockene eingedampft und der Rück stand aus Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 1,65 g; Fp. 168-170 C. 246 mu <I>(a =</I><B>11000).</B>
EMI0004.0053
Ber.: <SEP> C <SEP> 66,83% <SEP> H <SEP> 7,11% <SEP> Cl <SEP> 17,900/0
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 67,09% <SEP> H <SEP> 7,21% <SEP> Cl <SEP> 17,860/0 <I>Beispiel 14</I> 4,0 g Progesteron-3,20-diäthylenglycolketal in 7 5 ml Trichlorbrommethan wurden unter Bestrah lung mit einer 500-W-Lampe (3800 Kelvin) 2 Stun den am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Hierauf wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 100 ml Aceton gelöst und zur Abspaltung der Ketalgruppe in Stellung 20 10 ml 8%ige Schwefelsäure zugegeben und die Lö- sung eine Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Hierauf wird der grösste Teil des Acetons abdestil- liert, die Lösung mit 500 ml Äther verdünnt, drei mal mit je 200 ml Wasser gewaschen, mit Natrium sulfat getrocknet und hierauf zur Trockene einge dampft. Nach Umkristallisation aus Methanol wur den 450 mg 6a,6a-Dichlor-6,7-methylenprogesteron mit einem Fp. von 166-170 C erhalten.
<I>Beispiel 15</I> Herstellung von 6a-,6a-Dibrom-6,7-methylen- progesteron 34,2 g Progesteron-3-äthylenoläther in 200 ml wasserfreiem Dioxan und 16,1 ml Pyridin werden mit 66,4 g Tetrabrommethan versetzt und die Lö sung 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Eine kristalline Fällung, die das Additionspro dukt von 1 Mol Pyridinhydrobromid und 1 Mol Tetrabrommethan darstellte, wurde abfiltriert und das Filtrat 3 bis 4 Stunden auf dem Dampfbad er hitzt. Nach dem Abkühlen wurde die zur Hauptsache aus Pyridinhydrobromid bestehende Fällung abfil- triert, das Filtrat mit 500 ml Äther verdünnt, sorg fältig mit Wasser gewaschen, getrocknet und hierauf das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rück stand kristallisierte beim Versetzen mit Methanol.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol fiel das gewünschte Produkt in 36%iger Ausbeute an. Fp. 201-202 C; a D = + 242 ; :t",;I- - 250 mit (E = 9750); Schulter bei 285 m/. (E - 5600).
Das ZR-Spektrum in Chloroform zeigte Banden bei<B>1570,</B> 1622, 1678 und 1700 cm71.
EMI0004.0102
Ber.: <SEP> C <SEP> 54,56% <SEP> H <SEP> 5,830/a <SEP> Br <SEP> 33,010/0
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 54,480/9 <SEP> H <SEP> 5,821/o <SEP> Br <SEP> 32,95% <I>Beispiel 16</I> 12,0 g Progesteron-3-äthylenoläther, in 300 ml Chloroform gelöst und mit 11,5g Tetrabrommethan versetzt, wurden 4 Stunden unter Bestrahlung mit einer 500-W-Lampe (3800 Kelvin) am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Hierauf wird die Lösung im Va kuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Äther aufgenommen, die Lösung an einer A1203 Säule von 15 cm Länge und 3 cm Quer schnitt chromatographiert und mit 1 Liter Äther eluiert. Der Äther wurde abgedampft und der Rück stand aus Äther umkristallisiert. Ausbeute an 6a,6a- Dibrom-6,7-methylenprogesteron 7,0 g; Fp. 195 bis 196 C.
<I>Beispiel 17</I> Herstellung von 6a,6a-Dibrom-6,7-methylen 17a-hydroxyprogesteron 2,87 g 17a-Hydroxyprogesteron-3-äthylenoläther in 20 ml wasserfreiem Dioxan und 2 ml wasser freiem Pyridin gelöst und mit 5,30 g Tetrabrom- methan versetzt, wurden 31/2 Stunden im diffusen Tageslicht bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Die auskristallisierte Fällung, wahrscheinlich eine Additionsverbindung von Tetrabrommethan und Pyridinhydrobromid, wurde abfiltriert und das Filtrat eine Stunde am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren des im wesent lichen aus Pyridinhydrobromid bestehenden Nieder schlags wurde das Filtrat auf eine wässrige Ammon- sulfatlösung gegossen und die Mischung mehrere Male mit Äther ausgeschüttelt.
Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit wässriger Ammonsulfat- lösung gewaschen und getrocknet und hierauf das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Methanol und 1,5 ml 4N Schwefelsäure gelöst und 30 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt und mit Me thanol und nachfolgend mit Äther gewaschen. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Aceton zeigte die gewünschte Substanz einen Fp. von 230,5-231 C.
Nach Umkristallisation aus Methylcellosolve (Äthylenglycolmonomethyläther) fiel die Substanz in einer Modifikation vom Fp. 246-247 C an. a D = + 169 (in Chloroform). 2,"a" 252 my. (E _ <B>10250).</B>
EMI0005.0020
Ber.: <SEP> C <SEP> 52,81% <SEP> H <SEP> 5,64% <SEP> Br <SEP> 31,95%
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 52,64% <SEP> H <SEP> 5,97% <SEP> Br <SEP> 31,79% Aus der auf diese Weise hergestellten Verbin dung wurde das 17a-Acetat wie folgt bereitet:
2,34 g 6a,6a-Dibrom-6,7-methylen-17a-hydroxy- progesteron, in einer Mischung von 20 ml Eisessig und 15 m'1 Essigsäureanhydrid suspendiert, werden nach Zusatz von 2,30 g p-Toluolsulfonsäure 16 Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt. Die er haltene klare Lösung wird in 500 ml Wasser gegos sen und die hierbei gebildete Füllung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd ge trocknet.
Nach Umkristallisation aus Benzol-Hexan wurden 2,48 g (97% der Theorie) der gewünschten Verbindung erhalten, die mit 1 Mol Benzol kristalli- sierte. Fp. 114-117 C. a D = + 143 (in Chloro form).
J",", bei 249 m . (± = 10 200), Schulter bei 280-285 mu. (, = 6200).
EMI0005.0048
Ber.: <SEP> C <SEP> 58,00'% <SEP> H <SEP> 5,85% <SEP> Br <SEP> 25,80%
<tb> Gef.:
<SEP> C <SEP> 58,14% <SEP> H <SEP> 6,06% <SEP> Br <SEP> 25,72%,
<tb> <I>Beispiel <SEP> 18</I>
<tb> Herstellung <SEP> von <SEP> 6a,6a-Dibrom-6,7-methylen 11-desoxycorticosteronacetat Diese Verbindung wurde analog dem 6a,6a-Di- brom-6,7-methylentestosteron aus dem 3-Äthylenol- äther des 11-Desoxycorticosteron-21-acetats unter Anwendung des Verfahrens A des Beispiels 1 zur Herstellung des intermediären 6-Tribrommethyl- derivates erhalten,
welches ohne weitere Reinigung in 45%iger Ausbeute durch Erhitzen in Pyridin, wie in Beispiel 2 beschrieben, in die gewünschte Ver bindung umgewandelt wurde. Nach Umkristallisation aus Methanol zeigte die Substanz einen Fp. von 176 bis 177 ' C; An", 250 mu (, =<B>11</B>400).
EMI0005.0071
Ber.: <SEP> C <SEP> 53,160/a <SEP> H <SEP> 5,58% <SEP> Br <SEP> 29,46%
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 52,91% <SEP> H <SEP> 5,69% <SEP> Br <SEP> 29,31% <I>Beispiel 19</I> Durch Umsetzung von 4,0 g des 3-Äthylenol- äthers des Desoxycorticosteronacetats in 75 ml Chloroform mit 3,3g Tetrabrommethan und Auf arbeitung der Reaktionsmischung, wie in Beispiel 16 beschrieben, wurde ein Rückstand erhalten, aus dem das 6a,6a-Dibrom-6,7-methylendesoxycortico- steronacetat in einer Menge von 1,0 g durch Um kristallisation aus einer Mischung gleicher Volu mina Äther und Methanol erhalten wurde,
Fp. 169 bis 170 C. <I>Beispiel 20</I> Herstellung von 6a,6a-Dibrom-6,7-methylen- 17a-hydroxy-11-desoxycorticosteron-21-acetat 46 g des 3-Äthylenoläthers des 17a-Hydroxy-11- desoxycorticosteron-21-acetats in 200 ml wasser freiem Dioxan und 20 ml Pyridin wurden nach Zu gabe von 73 g Tetrabrommethan 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgeschie dene Fällung wurde abfiltriert und das Filtrat 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Nach dem Abkühlen und Abfiltrieren einer weiteren Fällung wurde die Lösung mit 500 ml Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum ein geengt. Der ölige Rückstand wurde in heissem Me thanol gelöst und nach dem Abkühlen das kristal line Produkt abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Athylenglycolmonomethyläther wurde die Substanz in praktisch reiner Form vom Fp. 228-229,5 C er halten. @""" 251 mu (, = 9950); Schulter bei 280 bis 285 mY (, = 5800).
EMI0005.0098
Ber.: <SEP> C <SEP> 51,630/a <SEP> H <SEP> 5,42% <SEP> Br <SEP> 28,63%,
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 51,61% <SEP> H <SEP> 5,49% <SEP> Br <SEP> 28,70% <I>Beispiel 21</I> Herstellung von 6a,6a-Dibrom-6,7-methylen- cortisonacetat Analog Beispiel 15, jedoch unter Verwendung des 3-Athylenoläthers des Cortisonacetats, wurde das Rohprodukt der gewünschten Substanz erhalten. Es wurde durch Lösen in heissem Methanol gereinigt. Beim Abkühlen schied sich die Verunreinigung, Cortisonacetat, in Kristallnadeln aus. Durch Zugabe von Wasser zum Filtrat fiel die gewünschte Substanz aus.
Nach Umkristallisation aus Athylenglycolmono- methyläther wurde die Substanz in einer Ausbeute von 55 0/a erhalten. Fp. 236-237 C; a D = + 256 (in Chloroform). A",",,; 252 m,u (, = 9650); Schulter bei 275-280 mu. (a = 5250). Im IR Spektrum in Chloroform traten Banden bei 1570,<B>1607,</B> 1668, 1703, 1720 und 1735 cm-' auf.
EMI0005.0118
Ber.: <SEP> C <SEP> 50,37% <SEP> H <SEP> 4,93% <SEP> Br <SEP> 27,94%
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> <B>50,270/a</B> <SEP> H <SEP> <B>5,1211/G</B> <SEP> Br <SEP> <B>27,960/9</B> <I>Beispiel 22</I> 60,0 g des 3-Athylenoläthers des Cortisonacetats in 300 ml wasserfreiem Dioxan, 60,0 g Tetrabrom- methan und 30 ml wasserfreiem Pyridin wurden unter Bestrahlung mit einer 250-W-Lampe (2800 Kelvin) 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Das Pyridin wurde zur Bindung des sich bei der Reaktion entwickelnden Bromwasserstoffs zugege ben.\ Nach dem Abkühlen wird von der Fällung, zur Hauptsache Pyridinhydrobromid, abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, die ätherische Lö sung mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird zur Entfernung von überschüssigem Tetrabrommethan mit Petroläther behandelt und die zurückbleibende feste Substanz, 65 g, in heissem Methanol gelöst. Die Lösung wird über Nacht stehengelassen. Es sind 20,0 g Cortisonacetat aus kristallisiert, die abfiltriert werden. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in heissem Aceton gelöst. Nach dem Abkühlen der Lösung und Abfiltrieren von einer weiteren geringen Menge Cortisonacetat wird Wasser zugegeben.
Hierbei fielen 19,0 g des gewünschten Produktes kristallin aus. Das Rohprodukt zeigte einen Fp. von 226-228 C. Durch Umkristallisation aus Essigsäureäthylester wurden 16,0 g 6a,6a-Di- brom-6,7-methylencortisonacetat vom Fp. 232 bis 234 C erhalten. Nach nochmaliger Umkristallisa tion aus Essigsäureäthylester stieg der Fp. auf 234 bis 235 C.
<I>Beispiel 23</I> Herstellung von 20-Äthylendioxy-6a,6a-dibrom- 6,7-methylencortisonacetat 3,8 g des 3 -Äthylenoläthers des 20 - Äthylen- dioxycortisonacetats in 40 ml wasserfreiem Dioxan und 2,6 g Tetrabrommethan sowie 0,64 ml Pyridin wurden 3 Stunden unter Bestrahlung mit einer 250- W-Lampe (2800 Kelvin) am Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Die hierbei gebildete Fällung wurde abfil- triert und das Filtrat im Vakuum zu einem Sirup eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Äther gelöst, die ätherische Lösung zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol gelöst und an 100 g Silikagel chromatographiert. Zur Eluierung wurde zunächst reines Benzol, hierauf eine Mischung von 1 Volumteil Äthanol und 99 Volumteilen Benzol verwendet.
Die Fraktionen des mit dieser Mischung erhaltenen Eluates, die auf Grund einer papier- chromatographischen Analyse die gewünschte Sub stanz enthielten, wurden vereinigt und die Lösung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther digeriert, worauf die Substanz kristalli sierte. Ausbeute 1,6 g; Fp. 196-200 C.
Nach der Umkristallisation aus Methanol wurden 1,1 g Pro dukt vom Fp. 210-211 C erhalten. A",,, x in Äthanol 252 mcc (E <I>=</I> 9900), Schulter bei 275-280 m/s. (± = 5900).
EMI0006.0057
Ber.: <SEP> C <SEP> <B>50,661/o</B> <SEP> H <SEP> 5,241/o
<tb> Gef.: <SEP> C <SEP> 50,84% <SEP> H <SEP> 5,450/0