Verfahren zur Herstellung von threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-propandiolen-1, 3 oder von threo-1- (p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-3-acyloxy-propanolen- (1)
Es ist bekannt, eine Kernnitrogruppe in l-Phenyl 2-amino-propandiole- 1,3 (welche wichtige Zwischenprodukte für die synthetische Herstellung des Antibiotikums Chloramphenicol darstellen) dadurch einzuführen, dass man sie in ihre Triacylderivate umwandelt, die triacylierten Verbindungen mit Nitrierungsmitteln behandelt und aus den Nitrierungsprodukten die Acylreste durch Verseifung wieder entfernt.
Ferner sind Verfahren bekannt, bei denen der Umweg des Schutzes der Hydroxylgruppen und der Aminogruppe von 1 -Phenyl-2-amino-propandiolen- 1,3 dadurch vermieden wird, dass man die freien Aminodiole nitriert und die während des Nitrierungsvorganges sekundär durch Veresterung in die Hydroxylgruppen eingetretenen Salpetersäurereste durch besondere Massnahmen wieder entfernt. Hingegen war es bisher nicht möglich, die Nitrierung von l-Phenyl-2-amino-propan- diolen so zu leiten, dass sich der Nitrierungsvorgang auf eine Kernnitrierung ohne Angriff der freien Hy droxylgruppen beschränkt.
Es hat sich nun gezeigt, dass man eine selektive Kernnitrierung von N - acylierten threo-l-Phenyl-2 amino-propandiolen-l,3 oder von entsprechenden 3-Acyloxy-Derivaten solcher Propanole mit guten Ausbeuten durchführen kann, ohne dass ein gleichzeitiger Angriff des Nitriermittels auf die freie oder die freien Hydroxylgruppen stattfindet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von threo 1 -(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-propandiol 1,3 oder von threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-3-acyloxypropanolen-(l) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, im Phenylrest unsubstituiertes Propanol bei Temperaturen unter - 400 C in Gegenwart eines bei der verwendeten Temperatur flüssigen halo- genierten Kohlenwasserstoffes nitriert und das gebildete p-Nitroisomere aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Vorteilhaft nitriert man bei einer Temperatur von - 60 bis - 700 C; der unterhalb dieser Temperatur schmelzende mitverwendete halogenierte Kohlenwasserstoff ist vorzugsweise Methylenchlorid und als Nitrierungsmittel wird vorzugsweise hochkonzentrierte Salpetersäure benutzt. Hierbei wird im überwiegenden Masse die dem Chloramphenicol zugrundeliegende p-Nitrophenyl-Verbindlung erhalten; offenbar ist diese günstige Dirigierung der Kernnitrogruppe auf die Anwesenheit der freien Hydroxylgruppen während des Nitrierungsvorganges zurückzuführen.
Es ist als überraschend zu bezeichnen, dass die N-Acyl-Gruppe sowie die gegebenenfalls vorhandene 3-Acyloxygruppe unter den genannten Bedingungen im Verlauf der Reaktion und bei der Aufarbeitung des Nitrierungsproduktes nicht angegriffen werden.
Es ist also nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung z. B. möglich, Chloramphenicol herzustellen aus einer Verbindung, welche die dem Chloramphenicol eigentümliche N-Dichloracetyl-Oruppe bereits im Molekül enthält.
Zur Herstellung der threo-l-Phenyl-2-acylaminopropandiole-1,3 kann man von threo-5-Acylamino 6-phenyl-dioxanen- 1,3 ausgehen, die z. B. durch das verwendete Nitrierungsmittel vor der Einführung der Nitrogruppe im Phenylrest spontan aufgespalten werden; solche Dioxane, welche ausserdem in 2-Stellung mono- oder disubstituiert sein können, sind leicht zugänglich.
Von den genannten Propanolen können sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.
Beispiele
1. 250 cm3 wasserfreies Methylenchlorid werden in einem Dreihals-Rundkolben auf - 68 bis - 700 C abgekühlt.
Unter kräftigem Rühren (etwa 500 U/Min.) werden 25 g D-(-)-threo- 1 -Phenyl-2-dichloracetamido- propandiol-1,3 so eingetragen, dass keine Klumpen entstehen. Man lässt nun 70 cm3 einer auf 300 C vorgekühlten Salpetersäure der Dichte 1,52 so zulaufen, dass die Temperatur der Aminodiol-Suspension bei -68 bis 700 C gehalten werden kann. Nach guter Durchmischung trägt man weitere 86,2 g Aminodiol (insgesamt also 111,2 g = 0,4 Mol) ebenfalls in kleinen Portionen so ein, dass die Temperatur in den angegebenen Grenzen bleibt. Anschliessend lässt man weitere 210 cms auf 300 C vorgekühlte Salpetersäure (D = 1,52) unter den gleichen Bedingungen zulaufen.
Nach etwa 1 Ostündigem Rühren hellt sich der orangerote Farbton des Nitrierungsgemisches auf und geht allmählich in einen Geibton über (charakteristisches Kennzeichen der Beendigung der Kernnitrierung). Das Nitriergemisch wird nun sofort auf etwa 1 kg Eis gegossen, worauf das Gemisch zunächst mit Soda und gegen Ende mit Bicarbonat neutralisiert wird. Man extrahiert das Reaktionsgemisch (ohne vorherige Abtrennung von Methylenchlorid und der Ausfällung) mit etwa 400 cm3 Essigester und wiederholt die Extraktion noch dreimal mit je 200 cm3 Essigester.
Die vereinigten Essigester-Auszüge werden gewaschen und eingedampft. Der in einer Menge von 129 bis 130 g (= 100 O/a d. Th.) kristallin anfallende Rückstand wird zweimal mit je 150 cm3 Methylenchlorid 30 Minuten lang unter Rühren und Rückfluss erhitzt und noch warm abgesaugt, wobei das o- und m-Isomere in der Mutterlauge verbleiben. Man erhält 76 g Chloramphenicol vom Schmelzpunkt 148 bis 1490 C (etwa 59 ovo d. Th.).
2. 250 cm3 Methylenchlorid werden in einem Dreihals-Rundkolben auf - 600 C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden 127 g D-(-)-threo-2,2-Di methyl-5-dichloracetylamino-6-phenyl- 1,3 -dioxan (0,4 Mol) eingetragen. In einem Vorratsgefäss werden 280 cm3 HNO3 (D 1,52) auf 300 C vorgekühlt.
Man lässt die Salpetersäure so zulaufen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches durch das Kältebad auf etwa - 600 C gehalten wird.
Nach etwa 13 Stunden Reaktionszeit (Farbreaktion wie im Beispiel 1 beschrieben) wird das Nitriergemisch auf etwa 1 kg Eis gegossen und die Mischung mit Soda und Bicarbonat neutralisiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gleichfalls wie in Beispiel 1 angegeben. Ausbeute an rohem Nitrierungsprodukt etwa 129 g (1000/o d. Th.). Aus dem Rohprodukt wird gemäss Beispiel 1 das p-Isomere (Chloramphenicol) abgetrennt; Ausbeute 69,8 g (= 540/0 d. Th.) vom F. 149-150" C.
3. 150 cm3 absol. Methylenchlorid werden in einem 500-cm3-Dreihalskolben auf - 600 C abgekühlt. Unter Rühren werden 6 g D-(-)-threo-l-Phe- nyl-2-dichloracetamino-propan- 1 ,3-diol-3-stearoylglykolat hinzugegeben. In das Gemisch lässt man 14 cm3 auf - 200 C vorgekühlte Salpetersäure (D = 1,52) eintropfen, worauf Lösung eintritt. Nun werden weitere 18,3 g des genannten Stearoylglykolats eingetragen, die bei nachfolgender Zugabe von 42 cm3 Salpetersäure ebenfalls in Lösung gehen. Anschliessend rührt man etwa 50 Minuten nach, wobei die Innentemperatur auf - 600 C gehalten wird.
Nach Beendigung der Kernnitrierung wird die Lösung auf etwa 500 g Eiswasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, worauf die Methylenchloridlösung abgetrennt wird. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 cm3 Essigester ausgeschüttelt.
Durch Einengen der getrockneten Methylenchloridund Essigesterlösungen erhält man 25,8 g (98, 8 /o d. Th.) an nitriertem Rohprodukt, welches nach seinem UV-Spektrum etwa 70 O/o der p-Verbindung enthält und praktisch nitroesterfrei ist (Papierchromato- gramm); Molekulargewicht: 646 (theor. 647).
Zur Reinigung werden 10 g des Rohproduktes in Äther gelöst und mit Petroläther (Sdp. 35 bis 60O C) gefällt. Nach 4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur trennt man die ausgeschiedenen feinen Kristalle durch Zentrifugieren ab. Man erhält 6,2 g der p-Nitroverbindung vom Smp. 67 bis 70O C. Nochmalige Kristallisation aus Benzol-Petroläther ergibt 5,5 g (54,3 O/o d. Th.) D-(-)-threo- 1 -(p-Nitro-phenyl)-2-dichloracet- aminopropan- 1 ,3-diol-3 -stearoylglykolat vom Smp. 73 bis 74,50 C; [a]D = 1,03" C (in Essigester, c = 40/0).