CH359447A - Verfahren zur Herstellung von threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-propandiolen-1,3 oder von threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-3-acyloxy-propanolen-(1) - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung von   threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-propandiolen-1,      3    oder von threo-1- (p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-3-acyloxy-propanolen- (1)
Es ist bekannt, eine Kernnitrogruppe in l-Phenyl  2-amino-propandiole-    1,3 (welche wichtige Zwischenprodukte für die synthetische Herstellung des Antibiotikums Chloramphenicol darstellen) dadurch einzuführen, dass man sie in ihre Triacylderivate umwandelt, die triacylierten Verbindungen mit Nitrierungsmitteln behandelt und aus den Nitrierungsprodukten die Acylreste durch Verseifung wieder entfernt.

   Ferner sind Verfahren bekannt, bei denen der Umweg des Schutzes der Hydroxylgruppen und der Aminogruppe von   1 -Phenyl-2-amino-propandiolen-    1,3 dadurch vermieden wird, dass man die freien Aminodiole nitriert und die während des Nitrierungsvorganges sekundär durch Veresterung in die Hydroxylgruppen eingetretenen Salpetersäurereste durch besondere Massnahmen wieder entfernt. Hingegen war es bisher nicht möglich, die Nitrierung von   l-Phenyl-2-amino-propan-    diolen so zu leiten, dass sich der Nitrierungsvorgang auf eine Kernnitrierung ohne Angriff der freien Hy  droxylgruppen    beschränkt.



   Es hat sich nun gezeigt, dass man eine selektive Kernnitrierung von   N - acylierten    threo-l-Phenyl-2  amino-propandiolen-l,3    oder von entsprechenden 3-Acyloxy-Derivaten solcher Propanole mit guten Ausbeuten durchführen kann, ohne dass ein gleichzeitiger Angriff des Nitriermittels auf die freie oder die freien Hydroxylgruppen stattfindet.

   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von threo  1 -(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-propandiol 1,3    oder von threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-3-acyloxypropanolen-(l) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, im Phenylrest unsubstituiertes Propanol bei Temperaturen   unter - 400    C in Gegenwart eines bei der verwendeten Temperatur flüssigen   halo-    genierten Kohlenwasserstoffes nitriert und das gebildete p-Nitroisomere aus dem Reaktionsgemisch isoliert.



   Vorteilhaft nitriert man bei einer Temperatur von   - 60      bis - 700    C; der unterhalb dieser Temperatur schmelzende mitverwendete halogenierte Kohlenwasserstoff ist vorzugsweise Methylenchlorid und als Nitrierungsmittel wird vorzugsweise hochkonzentrierte Salpetersäure benutzt. Hierbei wird im überwiegenden Masse die dem Chloramphenicol zugrundeliegende   p-Nitrophenyl-Verbindlung    erhalten; offenbar ist diese günstige Dirigierung der Kernnitrogruppe auf die Anwesenheit der freien Hydroxylgruppen während des Nitrierungsvorganges zurückzuführen.



   Es ist als überraschend zu bezeichnen, dass die N-Acyl-Gruppe sowie die gegebenenfalls vorhandene 3-Acyloxygruppe unter den genannten Bedingungen im Verlauf der Reaktion und bei der Aufarbeitung des   Nitrierungsproduktes    nicht angegriffen werden.



  Es ist also nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung z. B. möglich, Chloramphenicol herzustellen aus einer Verbindung, welche die dem Chloramphenicol eigentümliche   N-Dichloracetyl-Oruppe    bereits im Molekül enthält.



   Zur Herstellung der threo-l-Phenyl-2-acylaminopropandiole-1,3 kann man von threo-5-Acylamino  6-phenyl-dioxanen- 1,3    ausgehen, die z. B. durch das verwendete Nitrierungsmittel vor der Einführung der Nitrogruppe im Phenylrest spontan aufgespalten werden; solche Dioxane, welche ausserdem in 2-Stellung   mono- oder    disubstituiert sein können, sind leicht zugänglich.



   Von den genannten Propanolen können sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.  



   Beispiele
1. 250   cm3    wasserfreies Methylenchlorid werden in einem Dreihals-Rundkolben   auf - 68      bis - 700    C abgekühlt.



   Unter kräftigem Rühren (etwa 500 U/Min.) werden 25 g   D-(-)-threo- 1 -Phenyl-2-dichloracetamido-      propandiol-1,3    so eingetragen, dass keine Klumpen entstehen. Man lässt nun 70   cm3    einer   auf 300 C    vorgekühlten Salpetersäure der Dichte 1,52 so zulaufen, dass die Temperatur der Aminodiol-Suspension   bei -68    bis   700 C    gehalten werden kann. Nach guter Durchmischung trägt man weitere 86,2 g Aminodiol (insgesamt also 111,2 g   =    0,4 Mol) ebenfalls in kleinen Portionen so ein, dass die Temperatur in den angegebenen Grenzen bleibt. Anschliessend lässt man weitere 210   cms      auf 300 C    vorgekühlte Salpetersäure (D = 1,52) unter den gleichen Bedingungen zulaufen.



   Nach etwa   1 Ostündigem    Rühren hellt sich der orangerote Farbton des Nitrierungsgemisches auf und geht allmählich in einen   Geibton    über (charakteristisches Kennzeichen der Beendigung der Kernnitrierung). Das Nitriergemisch wird nun sofort auf etwa 1 kg Eis gegossen, worauf das Gemisch zunächst mit Soda und gegen Ende mit Bicarbonat neutralisiert wird. Man extrahiert das Reaktionsgemisch (ohne vorherige Abtrennung von Methylenchlorid und der Ausfällung) mit etwa 400   cm3    Essigester und wiederholt die Extraktion noch dreimal mit je 200   cm3    Essigester.



   Die vereinigten Essigester-Auszüge werden gewaschen und eingedampft. Der in einer Menge von 129 bis 130 g (=   100 O/a    d. Th.) kristallin anfallende Rückstand wird zweimal mit je 150   cm3    Methylenchlorid 30 Minuten lang unter Rühren und Rückfluss erhitzt und noch warm abgesaugt, wobei das o- und m-Isomere in   der    Mutterlauge verbleiben. Man erhält 76 g Chloramphenicol vom Schmelzpunkt 148 bis   1490 C    (etwa   59 ovo    d. Th.).



   2. 250   cm3    Methylenchlorid werden in einem Dreihals-Rundkolben   auf - 600 C    abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden 127 g D-(-)-threo-2,2-Di  methyl-5-dichloracetylamino-6-phenyl- 1,3 -dioxan    (0,4 Mol) eingetragen. In einem Vorratsgefäss werden 280   cm3      HNO3    (D 1,52) auf 300 C   vorgekühlt.   



  Man lässt die Salpetersäure so zulaufen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches durch das Kältebad auf   etwa - 600    C gehalten wird.



   Nach etwa 13 Stunden Reaktionszeit (Farbreaktion wie im Beispiel 1 beschrieben) wird das Nitriergemisch auf etwa 1 kg Eis gegossen und die Mischung mit Soda und Bicarbonat neutralisiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gleichfalls wie in Beispiel 1 angegeben. Ausbeute an rohem   Nitrierungsprodukt    etwa 129 g (1000/o d. Th.). Aus dem Rohprodukt wird gemäss Beispiel 1 das p-Isomere (Chloramphenicol) abgetrennt; Ausbeute   69,8    g (=   540/0    d. Th.) vom F.   149-150"    C.



   3. 150   cm3    absol. Methylenchlorid werden in einem 500-cm3-Dreihalskolben auf   - 600 C    abgekühlt. Unter Rühren werden 6 g   D-(-)-threo-l-Phe-      nyl-2-dichloracetamino-propan- 1    ,3-diol-3-stearoylglykolat hinzugegeben. In das Gemisch lässt man 14   cm3    auf   - 200 C    vorgekühlte Salpetersäure (D = 1,52) eintropfen, worauf Lösung eintritt. Nun werden weitere 18,3 g des genannten Stearoylglykolats eingetragen, die bei nachfolgender Zugabe von 42 cm3 Salpetersäure ebenfalls in Lösung gehen. Anschliessend rührt man etwa 50 Minuten nach, wobei die Innentemperatur auf   -      600    C gehalten wird.



   Nach Beendigung der Kernnitrierung wird die Lösung auf etwa 500 g Eiswasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, worauf die Methylenchloridlösung abgetrennt wird. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 50   cm3    Essigester ausgeschüttelt.



  Durch Einengen der getrockneten Methylenchloridund Essigesterlösungen erhält man 25,8 g   (98, 8 /o    d. Th.) an nitriertem Rohprodukt, welches nach seinem UV-Spektrum etwa   70 O/o    der p-Verbindung enthält und praktisch nitroesterfrei ist   (Papierchromato-    gramm); Molekulargewicht: 646 (theor. 647).



   Zur Reinigung werden 10 g des Rohproduktes in Äther gelöst und mit Petroläther (Sdp. 35 bis   60O    C) gefällt. Nach 4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur trennt man die ausgeschiedenen feinen Kristalle durch Zentrifugieren ab. Man erhält 6,2 g der p-Nitroverbindung vom Smp. 67 bis   70O    C. Nochmalige Kristallisation aus Benzol-Petroläther ergibt 5,5 g (54,3   O/o    d. Th.)   D-(-)-threo- 1      -(p-Nitro-phenyl)-2-dichloracet-      aminopropan- 1 ,3-diol-3 -stearoylglykolat    vom Smp. 73 bis   74,50    C;   [a]D    =   1,03"    C (in Essigester, c =   40/0).      

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von threo-l-(p-Nitro phenyl)-2-acylamino-propandiolen-l 3 oder von threol-(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-3-acyloxy-propano- len-(l), dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, im Phenylrest unsubstituiertes Propanol bei Temperaturen unter - 400 C in Gegenwart eines bei der verwendeten Temperatur flüssigen halogenierten Kohlenwasserstoffes nitriert und das gebildete p-Nitroisomere aus dem Reaktionsgemisch isoliert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man zwecks Herstellung von Chloramphenicol von D-(-)-threo-l-Phenyl-2-dichloracet amino-propandiol- 1,3 ausgeht.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man D-(-)-threo- 1 -Phenyl-2-di- chloracetamino-propan-l ,3-diol-3 -stearoylglykolat verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nitrierung bei einer Temperatur von - 60 bis - 700 C durchführt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der halogenierte Kohlenwasserstoff Methylenchlorid ist.