Verfahren zur Herstellung von threo-1-(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-propandiolen-1, 3 oder von threo-1- (p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-3-acyloxy-propanolen- (1)
Es ist bekannt, eine Kernnitrogruppe in l-Phenyl 2-amino-propandiole- 1,3 (welche wichtige Zwischenprodukte für die synthetische Herstellung des Antibiotikums Chloramphenicol darstellen) dadurch einzuführen, dass man sie in ihre Triacylderivate umwandelt, die triacylierten Verbindungen mit Nitrierungsmitteln behandelt und aus den Nitrierungsprodukten die Acylreste durch Verseifung wieder entfernt.
Ferner sind Verfahren bekannt, bei denen der Umweg des Schutzes der Hydroxylgruppen und der Aminogruppe von 1 -Phenyl-2-amino-propandiolen- 1,3 dadurch vermieden wird, dass man die freien Aminodiole nitriert und die während des Nitrierungsvorganges sekundär durch Veresterung in die Hydroxylgruppen eingetretenen Salpetersäurereste durch besondere Massnahmen wieder entfernt. Hingegen war es bisher nicht möglich, die Nitrierung von l-Phenyl-2-amino-propan- diolen so zu leiten, dass sich der Nitrierungsvorgang auf eine Kernnitrierung ohne Angriff der freien Hy droxylgruppen beschränkt.
Es hat sich nun gezeigt, dass man eine selektive Kernnitrierung von N - acylierten threo-l-Phenyl-2 amino-propandiolen-l,3 oder von entsprechenden 3-Acyloxy-Derivaten solcher Propanole mit guten Ausbeuten durchführen kann, ohne dass ein gleichzeitiger Angriff des Nitriermittels auf die freie oder die freien Hydroxylgruppen stattfindet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von threo 1 -(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-propandiol 1,3 oder von threo-l-(p-Nitro-phenyl)-2-acylamino-3-acyloxypropanolen-(l) ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechendes, im Phenylrest unsubstituiertes Propanol bei Temperaturen unter - 400 C in Gegenwart eines bei der verwendeten Temperatur flüssigen halo- genierten Kohlenwasserstoffes nitriert und das gebildete p-Nitroisomere aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Vorteilhaft nitriert man bei einer Temperatur von - 60 bis - 700 C; der unterhalb dieser Temperatur schmelzende mitverwendete halogenierte Kohlenwasserstoff ist vorzugsweise Methylenchlorid und als Nitrierungsmittel wird vorzugsweise hochkonzentrierte Salpetersäure benutzt. Hierbei wird im überwiegenden Masse die dem Chloramphenicol zugrundeliegende p-Nitrophenyl-Verbindlung erhalten; offenbar ist diese günstige Dirigierung der Kernnitrogruppe auf die Anwesenheit der freien Hydroxylgruppen während des Nitrierungsvorganges zurückzuführen.
Es ist als überraschend zu bezeichnen, dass die N-Acyl-Gruppe sowie die gegebenenfalls vorhandene 3-Acyloxygruppe unter den genannten Bedingungen im Verlauf der Reaktion und bei der Aufarbeitung des Nitrierungsproduktes nicht angegriffen werden.
Es ist also nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung z. B. möglich, Chloramphenicol herzustellen aus einer Verbindung, welche die dem Chloramphenicol eigentümliche N-Dichloracetyl-Oruppe bereits im Molekül enthält.
Zur Herstellung der threo-l-Phenyl-2-acylaminopropandiole-1,3 kann man von threo-5-Acylamino 6-phenyl-dioxanen- 1,3 ausgehen, die z. B. durch das verwendete Nitrierungsmittel vor der Einführung der Nitrogruppe im Phenylrest spontan aufgespalten werden; solche Dioxane, welche ausserdem in 2-Stellung mono- oder disubstituiert sein können, sind leicht zugänglich.
Von den genannten Propanolen können sowohl die racemischen als auch die optisch aktiven Verbindungen eingesetzt werden.
Beispiele
1. 250 cm3 wasserfreies Methylenchlorid werden in einem Dreihals-Rundkolben auf - 68 bis - 700 C abgekühlt.
Unter kräftigem Rühren (etwa 500 U/Min.) werden 25 g D-(-)-threo- 1 -Phenyl-2-dichloracetamido- propandiol-1,3 so eingetragen, dass keine Klumpen entstehen. Man lässt nun 70 cm3 einer auf 300 C vorgekühlten Salpetersäure der Dichte 1,52 so zulaufen, dass die Temperatur der Aminodiol-Suspension bei -68 bis 700 C gehalten werden kann. Nach guter Durchmischung trägt man weitere 86,2 g Aminodiol (insgesamt also 111,2 g = 0,4 Mol) ebenfalls in kleinen Portionen so ein, dass die Temperatur in den angegebenen Grenzen bleibt. Anschliessend lässt man weitere 210 cms auf 300 C vorgekühlte Salpetersäure (D = 1,52) unter den gleichen Bedingungen zulaufen.
Nach etwa 1 Ostündigem Rühren hellt sich der orangerote Farbton des Nitrierungsgemisches auf und geht allmählich in einen Geibton über (charakteristisches Kennzeichen der Beendigung der Kernnitrierung). Das Nitriergemisch wird nun sofort auf etwa 1 kg Eis gegossen, worauf das Gemisch zunächst mit Soda und gegen Ende mit Bicarbonat neutralisiert wird. Man extrahiert das Reaktionsgemisch (ohne vorherige Abtrennung von Methylenchlorid und der Ausfällung) mit etwa 400 cm3 Essigester und wiederholt die Extraktion noch dreimal mit je 200 cm3 Essigester.
Die vereinigten Essigester-Auszüge werden gewaschen und eingedampft. Der in einer Menge von 129 bis 130 g (= 100 O/a d. Th.) kristallin anfallende Rückstand wird zweimal mit je 150 cm3 Methylenchlorid 30 Minuten lang unter Rühren und Rückfluss erhitzt und noch warm abgesaugt, wobei das o- und m-Isomere in der Mutterlauge verbleiben. Man erhält 76 g Chloramphenicol vom Schmelzpunkt 148 bis 1490 C (etwa 59 ovo d. Th.).
2. 250 cm3 Methylenchlorid werden in einem Dreihals-Rundkolben auf - 600 C abgekühlt. Unter kräftigem Rühren werden 127 g D-(-)-threo-2,2-Di methyl-5-dichloracetylamino-6-phenyl- 1,3 -dioxan (0,4 Mol) eingetragen. In einem Vorratsgefäss werden 280 cm3 HNO3 (D 1,52) auf 300 C vorgekühlt.
Man lässt die Salpetersäure so zulaufen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches durch das Kältebad auf etwa - 600 C gehalten wird.
Nach etwa 13 Stunden Reaktionszeit (Farbreaktion wie im Beispiel 1 beschrieben) wird das Nitriergemisch auf etwa 1 kg Eis gegossen und die Mischung mit Soda und Bicarbonat neutralisiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgt gleichfalls wie in Beispiel 1 angegeben. Ausbeute an rohem Nitrierungsprodukt etwa 129 g (1000/o d. Th.). Aus dem Rohprodukt wird gemäss Beispiel 1 das p-Isomere (Chloramphenicol) abgetrennt; Ausbeute 69,8 g (= 540/0 d. Th.) vom F. 149-150" C.
3. 150 cm3 absol. Methylenchlorid werden in einem 500-cm3-Dreihalskolben auf - 600 C abgekühlt. Unter Rühren werden 6 g D-(-)-threo-l-Phe- nyl-2-dichloracetamino-propan- 1 ,3-diol-3-stearoylglykolat hinzugegeben. In das Gemisch lässt man 14 cm3 auf - 200 C vorgekühlte Salpetersäure (D = 1,52) eintropfen, worauf Lösung eintritt. Nun werden weitere 18,3 g des genannten Stearoylglykolats eingetragen, die bei nachfolgender Zugabe von 42 cm3 Salpetersäure ebenfalls in Lösung gehen. Anschliessend rührt man etwa 50 Minuten nach, wobei die Innentemperatur auf - 600 C gehalten wird.
Nach Beendigung der Kernnitrierung wird die Lösung auf etwa 500 g Eiswasser gegossen und mit Natriumbicarbonat neutralisiert, worauf die Methylenchloridlösung abgetrennt wird. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 50 cm3 Essigester ausgeschüttelt.
Durch Einengen der getrockneten Methylenchloridund Essigesterlösungen erhält man 25,8 g (98, 8 /o d. Th.) an nitriertem Rohprodukt, welches nach seinem UV-Spektrum etwa 70 O/o der p-Verbindung enthält und praktisch nitroesterfrei ist (Papierchromato- gramm); Molekulargewicht: 646 (theor. 647).
Zur Reinigung werden 10 g des Rohproduktes in Äther gelöst und mit Petroläther (Sdp. 35 bis 60O C) gefällt. Nach 4stündigem Stehen bei Zimmertemperatur trennt man die ausgeschiedenen feinen Kristalle durch Zentrifugieren ab. Man erhält 6,2 g der p-Nitroverbindung vom Smp. 67 bis 70O C. Nochmalige Kristallisation aus Benzol-Petroläther ergibt 5,5 g (54,3 O/o d. Th.) D-(-)-threo- 1 -(p-Nitro-phenyl)-2-dichloracet- aminopropan- 1 ,3-diol-3 -stearoylglykolat vom Smp. 73 bis 74,50 C; [a]D = 1,03" C (in Essigester, c = 40/0).
Process for the production of threo-1- (p-nitro-phenyl) -2-acylamino-propanediols-1, 3 or of threo-1- (p-nitro-phenyl) -2-acylamino-3-acyloxy-propanol- ( 1)
It is known to introduce a core nitro group in l-phenyl 2-amino-propanediols-1,3 (which are important intermediates for the synthetic production of the antibiotic chloramphenicol) by converting them into their triacyl derivatives, treating the triacylated compounds with nitrating agents and the acyl residues are removed again from the nitration products by saponification.
Processes are also known in which the detour of protecting the hydroxyl groups and the amino group of 1-phenyl-2-amino-propanediol-1,3 is avoided by nitrating the free aminodiols and converting them into the secondary by esterification during the nitration process Hydroxyl groups removed nitric acid residues by special measures. In contrast, it has not previously been possible to conduct the nitration of l-phenyl-2-aminopropanediols in such a way that the nitration process is limited to a core nitration without attack by the free hydroxyl groups.
It has now been shown that a selective nuclear nitration of N-acylated threo-1-phenyl-2-amino-propanediol-1,3 or of corresponding 3-acyloxy derivatives of such propanols can be carried out with good yields without simultaneous attack of the nitrating agent takes place on the free or the free hydroxyl groups.
The inventive method for the preparation of threo 1 - (p-nitro-phenyl) -2-acylamino-propanediol 1,3 or of threo-l- (p-nitro-phenyl) -2-acylamino-3-acyloxypropanolen- (l) is characterized in that a corresponding propanol unsubstituted in the phenyl radical is nitrated at temperatures below -400 ° C. in the presence of a halogenated hydrocarbon which is liquid at the temperature used and the p-nitro isomer formed is isolated from the reaction mixture.
It is advantageous to nitride at a temperature of - 60 to - 700 C; the halogenated hydrocarbon used, which melts below this temperature, is preferably methylene chloride, and highly concentrated nitric acid is preferably used as the nitrating agent. The p-nitrophenyl compound on which chloramphenicol is based is predominantly obtained here; this favorable direction of the nuclear nitro group is evidently due to the presence of the free hydroxyl groups during the nitration process.
It can be described as surprising that the N-acyl group and any 3-acyloxy group present are not attacked under the conditions mentioned in the course of the reaction and during the work-up of the nitration product.
It is thus according to the method of the present invention, for. B. possible to produce chloramphenicol from a compound that already contains the chloramphenicol-specific N-dichloroacetyl group in the molecule.
To prepare the threo-l-phenyl-2-acylaminopropanediols-1,3 can start from threo-5-acylamino 6-phenyl-dioxanes-1,3, which z. B. be split spontaneously by the nitrating agent used before the introduction of the nitro group in the phenyl radical; such dioxanes, which can also be mono- or disubstituted in the 2-position, are easily accessible.
Of the propanols mentioned, both the racemic and the optically active compounds can be used.
Examples
1. 250 cm3 of anhydrous methylene chloride are cooled to -68 to -700 ° C. in a three-necked round bottom flask.
With vigorous stirring (about 500 rpm) 25 g of D - (-) - threo-1-phenyl-2-dichloroacetamido-propanediol-1,3 are added in such a way that no lumps are formed. 70 cm3 of nitric acid with a density of 1.52, which has been pre-cooled to 300 ° C., is now run in so that the temperature of the aminodiol suspension can be kept at -68 to 700 ° C. After thorough mixing, a further 86.2 g of aminodiol (a total of 111.2 g = 0.4 mol) are also introduced in small portions so that the temperature remains within the specified limits. A further 210 cms of nitric acid (D = 1.52), precooled to 300 ° C., is then run in under the same conditions.
After stirring for about 1 hour, the orange-red color of the nitration mixture brightens and gradually changes to a yellow color (characteristic sign of the completion of core nitration). The nitration mixture is then immediately poured onto about 1 kg of ice, whereupon the mixture is neutralized first with soda and towards the end with bicarbonate. The reaction mixture is extracted (without prior separation of methylene chloride and the precipitate) with about 400 cm3 of ethyl acetate and the extraction is repeated three times with 200 cm3 of ethyl acetate each time.
The combined ethyl acetate extracts are washed and evaporated. The residue obtained in crystalline form in an amount of 129 to 130 g (= 100 O / a d. Th.) Is heated twice with 150 cm3 of methylene chloride for 30 minutes with stirring and reflux and sucked off while still warm, the o- and m- Isomers remain in the mother liquor. 76 g of chloramphenicol with a melting point of 148 to 1490 ° C. (about 59 ovo of theory) are obtained.
2. 250 cm3 of methylene chloride are cooled to -600 C in a three-necked round bottom flask. 127 g of D - (-) - threo-2,2-dimethyl-5-dichloroacetylamino-6-phenyl-1,3-dioxane (0.4 mol) are introduced with vigorous stirring. 280 cm3 of HNO3 (D 1.52) are pre-cooled to 300 ° C. in a storage vessel.
The nitric acid is allowed to run in so that the temperature of the reaction mixture is kept at about -600 ° C. by the cold bath.
After a reaction time of about 13 hours (color reaction as described in Example 1), the nitration mixture is poured onto about 1 kg of ice and the mixture is neutralized with soda and bicarbonate. Further work-up is also carried out as indicated in Example 1. Yield of crude nitration product about 129 g (1000 / o of theory). The p-isomer (chloramphenicol) is separated from the crude product according to Example 1; Yield 69.8 g (= 540/0 of theory) of the F. 149-150 "C.
3. 150 cm3 absolute Methylene chloride are cooled to -600 C in a 500 cm3 three-necked flask. 6 g of D - (-) - threo-1-phenyl-2-dichloroacetamino-propane 1,3-diol-3-stearoyl glycolate are added with stirring. 14 cm3 of nitric acid (D = 1.52), precooled to - 200 C, are allowed to drip into the mixture, whereupon solution occurs. A further 18.3 g of the stearoyl glycolate mentioned are then added, which likewise dissolve when 42 cm3 of nitric acid are subsequently added. The mixture is then stirred for about 50 minutes, the internal temperature being kept at -600.degree.
After the nuclear nitration has ended, the solution is poured onto about 500 g of ice water and neutralized with sodium bicarbonate, whereupon the methylene chloride solution is separated off. The aqueous phase is extracted twice with 50 cm3 of ethyl acetate each time.
Concentration of the dried methylene chloride and ethyl acetate solutions gives 25.8 g (98.8 / o of theory) of nitrated crude product which, according to its UV spectrum, contains about 70% of the p-compound and is practically free of nitroesters (paper chromatography gram); Molecular weight: 646 (theor. 647).
For purification, 10 g of the crude product are dissolved in ether and precipitated with petroleum ether (boiling point 35 to 60 ° C.). After standing for 4 hours at room temperature, the fine crystals which have separated out are separated off by centrifugation. 6.2 g of the p-nitro compound with a melting point of 67 to 70 ° C. are obtained. Another crystallization from benzene petroleum ether gives 5.5 g (54.3% of theory) of D - (-) - threo-1 - (p-Nitro-phenyl) -2-dichloroacetaminopropane 1,3-diol-3-stearoyl glycolate of melting point 73 to 74.50 C; [a] D = 1.03 "C (in ethyl acetate, c = 40/0).