Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen von Tetrahydrofuranen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tertiären Aminen von Tetrahydrofuranen der Formel
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in welchen R, l 1 bis 4 gleiche oder verschiedene, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder O-heterocyclische Reste, Rl und R2 aliphatische oder araliphatische Reste, z. B. niedermolekulare Alkyl- oder Alkenylreste oder Aralkylreste, bedeuten, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung quaternärer Ammoniumverbindungen mit neurophysiologischen Eigenschaften darstellen. Teilweise üben sie auch selber neurophysiologische Wirkungen aus und können als solche oder insbesondere in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren als Arzneimittel Verwendung finden.
Die Reste Rn der Formel I können insbesondere Alkyl-, Halogenalkenyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste sowie Hydroxyalkylreste, Acyloxyalkylreste, Tetrahydropyranyloxyalkylreste und Alkylidendioxyalkylreste, Benzyloxyalkylreste, Alkanoyl- und Alkanonylreste bzw. Alkenylreste sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man auf 3-Oxo-tetrahydrofuran oder auf ein 3-Oxo-tetrahydrofuran der Formel
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in Gegenwart von Ameisensäure ein sekundäres aliphatisches oder araliphatisches Amin oder ein aliphatisch oder araliphatisches N,N-disubstituiertes Formamid einwirken lässt.
Zu als Ausgangsstoffen benötigten Tetrahydrofuranonen der Formel II gelangt man beispielsweise durch Hydratisierung von gegebenenfalls substituierten Butin- 1 ,4diolen, insbesondere 1, 1, 4, 4-Tetraalkyl- butin-1,4-diolen, in mineralsaurer, wässriger Lösung in Gegenwart eines Mercurisalzes, wobei zusätzlich zur Wasseranlagerung an die Dreifachbindung und Umlagerung zur entsprechenden Ketoverbindung meist auch bereits der Ringschluss zum gewünschten Tetrahydrofuranon, insbesondere 2,2,5,5-Tetraalkyl- tetrahydrofuranon-(3) erfolgt.
Im Tetrahydrofuranring nicht weiter substituierte tertiäre Amino-tetrahydrofurane der Formel I liegen naturgemäss in zwei enantiomorphen Formen vor; die Einführung eines Substituenten in den Tetrahydrofuranring hat das Auftreten zweier Stereoisomerenpaare mit verschiedenen physikalischen Eigenschaften zur Folge. Wenn man von optisch aktiven Verbindungen wie z. B. Asparaginsäureestern ausgeht, kann man unter Umständen auch zu optisch aktiven Endstoffen gelangen. Anderseits können Racemate tertiärer Aminotetrahydrofurane in an sich bekannter Weise, z. B. durch Überführung in Salze optisch aktiver Säuren, in die optisch aktiven Stereoisomeren aufgelöst werden.
In dem folgenden Beispiel sind die Temperaturen in Centigraden angegeben.
Beispiel
18,3 g destilliertes Dimethylformamid und 4,6 g Ameisensäure (wasserfrei) werden unter Rühren in einem Ölbad erhitzt, dessen Temperatur 1600 beträgt.
Dazu werden innert 20 Minuten 17 g 2,5-Dimethyl- 2,5-diäthyl-tetrahyrofuranon-(3) in 15 g Ameisensäure getropft. Nach Steigerung der Badtemperatur auf 1800 setzt die Kohlendioxydentwicklung ein.
Diese Temperatur wird etwa 14 Stunden beibehalten.
Nach dem Abkühlen auf etwa 100 werden zum Reaktionsgemisch 30 cm Salzsäure, 1:1 verdünnt, zugegeben und zur Hydrolyse des überschüssigen Dimethylformamids 3 Stunden auf 1300 erhitzt. Die saure Lösung wird erkalten gelassen und hierauf mit Äther geschüttelt zur Entfernung von unverändertem 2, 5-Dimethyl-2, 5-diäthyl-tetrahydrofuranon-(3).
Hierauf wird die saure Lösung mit 50 O/oiger Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und ausgeäthert. Der Atherextrakt wird nach dem Waschen mit konzentrierter Natriumchloridlösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das rohe 2, 5-Dimethyl-2, 5-diäthyl-3-dimethylamino-tetra- hydrofuran als hellbraune Flüssigkeit von basischem Geruch zuriickbleibt.
Process for the preparation of tertiary amines from tetrahydrofurans
The present invention relates to a process for the preparation of tertiary amines of tetrahydrofurans of the formula
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in which R, l 1 to 4 identical or different, aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic, aromatic or O-heterocyclic radicals, Rl and R2 aliphatic or araliphatic radicals, e.g. B. low molecular weight alkyl or alkenyl radicals or aralkyl radicals, which are valuable intermediates for the preparation of quaternary ammonium compounds with neurophysiological properties. Some of them also exert neurophysiological effects themselves and can be used as medicaments as such or in particular in the form of their salts with inorganic or organic acids.
The radicals Rn of the formula I can in particular be alkyl, haloalkenyl, alkoxyalkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl radicals and also hydroxyalkyl radicals, acyloxyalkyl radicals, tetrahydropyranyloxyalkyl radicals and alkylidenedioxyalkyl radicals, benzyloxyalkyl radicals, alkanoyl and alkanonyl radicals or alkenyl radicals.
The process according to the invention is characterized in that one uses 3-oxo-tetrahydrofuran or a 3-oxo-tetrahydrofuran of the formula
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allows a secondary aliphatic or araliphatic amine or an aliphatic or araliphatic N, N-disubstituted formamide to act in the presence of formic acid.
Tetrahydrofuranones of the formula II required as starting materials are obtained, for example, by hydration of optionally substituted 1,4-butyne diols, in particular 1,1,4,4-tetraalkyl-1,4-butyne diols, in an aqueous mineral acid solution in the presence of a mercury salt In addition to the addition of water to the triple bond and rearrangement to the corresponding keto compound, the ring closure to the desired tetrahydrofuranone, in particular 2,2,5,5-tetraalkyl-tetrahydrofuran- (3), usually also takes place.
Tertiary amino-tetrahydrofurans of the formula I which are not further substituted in the tetrahydrofuran ring are naturally present in two enantiomorphic forms; the introduction of a substituent on the tetrahydrofuran ring results in the appearance of two pairs of stereoisomers with different physical properties. If you think of optically active compounds such. B. runs out of aspartic acid esters, one can possibly get to optically active end products. On the other hand, racemates of tertiary aminotetrahydrofurans can be used in a manner known per se, eg. B. by conversion into salts of optically active acids, are dissolved in the optically active stereoisomers.
In the example below, temperatures are in centigrades.
example
18.3 g of distilled dimethylformamide and 4.6 g of formic acid (anhydrous) are heated in an oil bath, the temperature of which is 1,600, with stirring.
To this end, 17 g of 2,5-dimethyl-2,5-diethyl-tetrahyrofuranone- (3) in 15 g of formic acid are added dropwise within 20 minutes. After increasing the bath temperature to 1800, the development of carbon dioxide begins.
This temperature is maintained for about 14 hours.
After cooling to about 100, 30 cm of hydrochloric acid, diluted 1: 1, are added to the reaction mixture and the mixture is heated to 1300 for 3 hours to hydrolyze the excess dimethylformamide. The acidic solution is allowed to cool and then shaken with ether to remove unchanged 2,5-dimethyl-2,5-diethyl-tetrahydrofuran- (3).
The acidic solution is then made alkaline to phenolphthalein with 50% sodium hydroxide solution and extracted with ether. The ether extract is washed with concentrated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated, the crude 2,5-dimethyl-2,5-diethyl-3-dimethylamino-tetrahydrofuran remaining as a light brown liquid with a basic odor.