DE954424C

DE954424C - Process for the preparation of alkylaminoalkyl esters of aminooxybenzoic acids

Info

Publication number: DE954424C
Application number: DEG6776A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Heinrich Schmitz
Original assignee: Rheinpreussen AG fuer Bergbau und Chemie
Current assignee: Rheinpreussen AG fuer Bergbau und Chemie
Priority date: 1951-08-17
Filing date: 1951-08-17
Publication date: 1956-12-20

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkylaminoalkylestern von Aminooxybenzoesäuren Es ist aus der schweizerischen Patentschrift 270 986 bekannt, q.-Aminosalicylsäureester basischer Alkohole dadurch herzustellen, daß man q.-Aminosalicylsäure oder ein Metallsalz derselben mit einem Halogenalkylamin zweckmäßig in Gegenwart eines Alkohols umsetzt.A process for preparing Alkylaminoalkylestern of Aminooxybenzoesäuren It is known Q. Aminosalicylsäureester basic alcohols to be made of Swiss Patent 270 986 characterized in that Q-aminosalicylic acid or a metal salt thereof, suitably reacted with a halo alkyl amine in the presence of an alcohol.

Es wurde nun gefunden, daß man Alkylaminoalkylester von Aminooxybenzoesäuren herstellen kann, indem man Nitrooxybenzoesäuren zunächst in ihre Halogenalkylester überführt, diese Ester anschließend nach an sich bekannten Methoden zu den entsprechenden Aminooxybenzoesäurehalogenalkylestern reduziert und durch Umsatz derselben mit einem substituierten Amin, das noch ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom trägt, das Halogenatom gegen eine Aminogruppe austauscht. Hierbei ist es meist nicht erforderlich, nach der Reduktion den Aminooxybenzoesäurehalogenalkylester zu isolieren, da man bei Verwendung eines indifferenten Lösungsmittels dessen Umsetzung mit einem substituierten Amin unmittelbar durchführen kann.It has now been found that alkylaminoalkyl esters of aminooxybenzoic acids can be obtained can be prepared by first converting nitrooxybenzoic acids into their haloalkyl esters transferred, these esters then by methods known per se to the corresponding Aminooxybenzoesäurehalogenalkylestern reduced and by reacting the same with a substituted amine, which still carries a reactive hydrogen atom, the halogen atom exchanged for an amino group. It is usually not necessary to do this the reduction to isolate the aminooxybenzoic acid haloalkyl ester, since one is at Use of an indifferent solvent, its reaction with a substituted one Amin can perform immediately.

Es können substituierte aliphatische, aralipha tische, aromatische oder gemischt aliphatisch-aromatische primäre bzw. sekundäre Amine, heterocyclische, hydrierte aromatische oder hydrierte heterocyclische Amine zur Anwendung kommen.Substituted aliphatic, araliphatic, aromatic or mixed aliphatic-aromatic primary or secondary amines, heterocyclic, hydrogenated aromatic or hydrogenated heterocyclic amines are used.

Die Reduktion von Halogenalkylestern der Nitrooxybenzoesäuren zu den Halogenalkylestern der Aminooxybenzoesäuren erfolgt in Wasser und bzw. oder einem geeigneten organischen Lösungsmittel. Die Reduktion kann bei normalen oder erhöhten Temperaturen sowie bei gewöhnlichem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden.The reduction of haloalkyl esters of nitrooxybenzoic acids to the Haloalkyl esters of aminooxybenzoic acids are carried out in water and / or a suitable organic solvents. The reduction can be at normal or elevated temperatures and carried out at ordinary or elevated pressure will.

Die Umsetzung der Aminooxybenzoesäurehalogenalkylester mit einem substituierten Amin erfolgt mit oder ohne Anwendung eines Lösungsmittels bei normalen oder erhöhten Temperaturen. Gegebenenfalls kann diese Umsetzung auch unter Druck durchgeführt werden.The implementation of the aminooxybenzoic acid haloalkyl ester with a substituted one Amine is done with or without the use of a solvent at normal or elevated levels Temperatures. If appropriate, this reaction can also be carried out under pressure will.

Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestellten Ester stellen zum Teil wertvolle Lokalanästhetica dar.The esters produced by the present process provide for Part of valuable local anesthetics.

Die Erfindung sei an Hand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. Beispiel 1 4-Nitro-2-oxy-benzoesäurechloräthylester io g 4-Nitro-2-oxybenzoesäure, iooccm Äthylenchlorhydrin und 5o ccm konzentrierte Schwefelsäure werden i2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Äthylenchlorhydrins im Vakuum gießt man den öligen Rückstand auf Eis und extrahiert den gebildeten Ester mit Äthylacetat. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat wird die Äthylacetatlösung im Vakuum eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man den Ester in Nadeln vom Schmelzpunkt 86°. 4-Amino-2-oxy-benzoesäurechloräthy lester 5 g 4-Nitro-2-oxy-benzoesäurechloräthylester -werden in ioo ccm Äthanol gelöst und nach Zugabe von o,5 g Platinoxyd als Katalysator bei 2o° mit Wasserstoff reduziert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert, im Vakuum. eingedampft -und der Ester aus sek.-Butylchlorid umkristallisiert. Blättchen. F. 118'.The invention is explained in more detail with reference to the following examples. Example 1 4-nitro-2-oxy-benzoic acid chloroethyl ester 10 g of 4-nitro-2-oxybenzoic acid, 10 ounces of ethylene chlorohydrin and 50 cc. of concentrated sulfuric acid are used for 12 hours heated on the steam bath. After distilling off the excess ethylene chlorohydrin The oily residue is poured onto ice in vacuo and the ester formed is extracted with ethyl acetate. After washing with water and drying over sodium sulfate, it becomes the ethyl acetate solution evaporated in vacuo. After recrystallization from ethanol the ester is obtained in needles with a melting point of 86 °. 4-Amino-2-oxy-benzoic acid chloroethy Lester 5 g of 4-nitro-2-oxy-benzoic acid chloroethyl ester are dissolved in 100 cc of ethanol and after adding 0.5 g of platinum oxide as a catalyst, it is reduced with hydrogen at 20 °. After the uptake of hydrogen has ended, the catalyst is filtered off in vacuo. evaporated and the ester recrystallized from sec-butyl chloride. Leaflets. F. 118 '.

4-Amino-2-oxy-benzoesäurediäthylaminoäthylester 59 4-Amino-2-oxy-benzoesäurechloräthylester werden in 2o ccm Benzol suspendiert und nach Zugabe von 6 g Diäthylamin io Stunden auf i fo° im Autoklav erhitzt. Man löst das Reaktionsprodukt in verdünnter Salzsäure, trennt die Benzolschicht ab und gibt zur sauren wässerigen Lösung Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion. Der gebildete ölige Diäthylaminoäthylester der 4 Amino-2-oxy-benzoesäure wird mit Chloroform extrahiert. Die Lösung wird mit Calci,umchlorid .getrocknet' und im Vakuum eingedampft. Man erhält 4,49 ölige Esterbase (740/0 der Theorie). Das Hydrochlorid bildet nach dem Umkristallisleren aus Äthanol Nadeln vom Schmelzpunkt 154°. 4-Ami.no-2-oxy-benzoesäurepiperidinoäthylester 5 g 4-Amino-2-oxybenzoesäurechloräthylester werden mit io g Piperidin 24 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abdestillieren des überschüssigen Piperidins im Vakuum wird das Reaktionsgut mit Wasser aufgenommen, die wässerige Lösung filtriert und mit Soda alkalisch gemacht. Der gebildete Piperidinoäthvlester wird mit sek.-Butylchlorid isoliert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das Monohydrat des Esters vom Schmelzpunkt 73° erhalten. Die wasserfreie Verbindung schmilzt bei 68°. Hydrochlorid: Nadeln aus Wasser. F. 227° (Zersetzung). Beispiel e 5-Nitro-2-oxy-benzoesäurechloräthy lester 2o g 5-Nitro-2-oxy-benzoesäure werden mit 150 CCM Äthylenchlorhydrin und ioo ccm konzentrierter Schwefelsäure 8 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Man destilliert den überschuß des Äthylenchlorhydr.ins .im Vakuum ab, gießt das zurückbleibende C51 auf Eis und extrahiert mehrmals mit Benzol. Die benzolische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Ester wird aus absolutem Isopropanol umkristal'li.siert. Nadeln vom F. g2°. 5-Amino-2-oxy-benzoesäurediäthylaminoäthylester io.g 5-Nitro-2-oxy-b-enzoesäurechloräthylester werden in ioo ccm Benzol gelöst und nach Zugabe von i g Palladiumschwarz bei Raumtemperatur mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab und gibt zur benzolischen Lösung, welche den gebildeten 5-Amino-2-oxybenzoesäurechloräthylester enthält, 30 g Diäthylamin und erhitzt mehrere Stunden im Autoklav auf i2o°. Man löst das Reaktionsgemisch in verdünnter Salzsäure, trennt die Benzolschicht ab und gibt zur sauren Lösung Kaliumcarbonat bis zur stark alkalischen Reaktion. Nach dem Ausschütteln mit Benzol wird der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet -und das Benzol im Vakuum abgedampft. Der Ester wird in öliger Form erhalten. Sein Hydrochlorid bildet nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol Kristalle vom Schmelzpunkt 163o.4-Amino-2-oxy-benzoic acid diethylaminoethyl ester 59 4-Amino-2-oxy-benzoic acid chloroethyl ester are suspended in 20 cc of benzene and, after addition of 6 g of diethylamine, heated for 10 hours in the autoclave. The reaction product is dissolved in dilute hydrochloric acid, the benzene layer is separated off and potassium carbonate is added to the acidic aqueous solution until the reaction is strongly alkaline. The oily diethylaminoethyl ester of 4 amino-2-oxy-benzoic acid formed is extracted with chloroform. The solution is "dried" with calcium chloride and evaporated in vacuo. 4.49 oily ester base (740/0 of theory) is obtained. After recrystallization from ethanol, the hydrochloride forms needles with a melting point of 154 °. Piperidinoethyl 4-amino-2-oxy-benzoate 5 g of chloroethyl 4-amino-2-oxybenzoate are heated with 10 g of piperidine on the steam bath for 24 hours. After the excess piperidine has been distilled off in vacuo, the reaction mixture is taken up in water, the aqueous solution is filtered and made alkaline with soda. The piperidino ethyl ester formed is isolated with sec-butyl chloride. After evaporation of the solvent, the monohydrate of the ester with a melting point of 73 ° is obtained. The anhydrous compound melts at 68 °. Hydrochloride: needles made from water. M.p. 227 ° (decomposition). Example e 5-nitro-2-oxy-benzoic acid chloroethyl ester 20 g of 5-nitro-2-oxy-benzoic acid are heated on the steam bath for 8 hours with 150 cc of ethylene chlorohydrin and 100 cc of concentrated sulfuric acid. The excess of Äthylenchlorhydr.ins is distilled off in vacuo, the remaining C51 is poured onto ice and extracted several times with benzene. The benzene solution is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The ester obtained is recrystallized from absolute isopropanol. Needles of F. g2 °. 5-Amino-2-oxy-benzoic acid diethylaminoethyl ester io.g of 5-nitro-2-oxy-b-enzoic acid chloroethyl ester are dissolved in 100 cc of benzene and, after addition of ig palladium black, shaken with hydrogen at room temperature until hydrogen uptake is complete. The catalyst is filtered off and 30 g of diethylamine are added to the benzene solution, which contains the chloroethyl 5-amino-2-oxybenzoate, and the mixture is heated to 120 ° in the autoclave for several hours. The reaction mixture is dissolved in dilute hydrochloric acid, the benzene layer is separated off and potassium carbonate is added to the acidic solution until the reaction is strongly alkaline. After shaking with benzene, the extract is dried over sodium sulfate and the benzene is evaporated off in vacuo. The ester is obtained in oily form. Its hydrochloride forms crystals with a melting point of 163o after recrystallization from isopropanol.

Claims

PATENT CLAIMS: i. Process for the preparation of alkylaminoalkyl esters of aminooxybenzoic acids, characterized in that one haloalkyl esters of Nitrooxybenzoic acids to the corresponding haloalkyl esters by methods known per se of the aminooxybenzoic acids and then substituted with a Amine converts.

2. The method according to claim i, characterized in that .die Reduction in water and / or a suitable organic solvent normal or elevated temperatures, optionally under pressure.

3. The method according to claim i and 2, characterized in that the reaction of the aminooxybenzoic acid haloalkyl ester with the amine with or without the use of a solvent is carried out at normal or elevated temperatures and optionally under pressure. Considered publications: German Patent Nos. 179 627, 180 291, I 9P4 748; Swiss Patent No. 270986; journal of Pharmacy and Pharmacology [19491, Vol. I, p.784; Journal of the Chemical Society 1949, p. 1498, 1502; Journal of the American Chemical Society, Vol. 73 [19511. P.3674ff; Chemical Reports, Vol. 84 [I951], p. 736 to 744.