Verfahren zur Herstellung eines Tropinonderivates. Es wurde gefunden, dass man zu bisher unbekannten Tropinonderivaten der allgemei nen Formel
EMI0001.0004
worin R, = H, CH3 oder C2H5 bedeutet, und R2 = H, COOCH3 oder COOC2H5 ist, gelan gen kann, indem man auf Äpfelsäure-di- aldehyd Amine der allgemeinen Formel R,
# NH2 und Acetöndicarbonsäure bzw. ihre Monoester der Formel HOOC - CH2C0 - CH2COORi worin R1 die obige Bedeutung hat, einwirken lässt.
Diese Reaktion wird durch das folgende Formelschema illustriert:
EMI0001.0025
Das vorliegende Verfahren betrifft die Herstellung von 6-Oxy-tropinon durch Kon densation von Äpfelsäure-dialdehyd, Methyl- amin und Acetondicarbonsäure.
Die Ausführung dieses Verfahrens wird sehr erschwert durch die hohe Reaktionsfähig keit des Äpfelsäure-dialdehyds, der mit Ami nen auch anders verlaufende Kondensationen eingehen kann. Beispielsweise wird so vorge gangen, dass man eine schwach saure,
wässrige Lösung des Äpfelsäure-dialdehyds bekannten Gehaltes zu einer Lösung von Acetondicarbon- säure und Methylamin gibt, das Reaktions- gemisch mit einem geeigneten Salz, z. B. mit Natriumacetat, puffert und während einigen Tagen bei Zimmertemperatur oder leicht er höhter Temperatur sieh selbst überlässt.
Die Beendigung ,der Reaktion ist in diesem Falle daran zu erkennen, dass keine Kohlensäure- abspaltung mehr stattfindet. Das nach diesem Beispiel gewonnene 6-bxy-tropinon wird aus der alkalisch gestellten Reaktionslösung mit einem geeigneten, mit Wasser nicht misch- baren organischen Lösungsmittel,
wie z. B. Äther, Chloroform, Benzol Toluol und der gleichen, extrahiert und zwecks weiterer Rei- nigung im Hochvakuum destilliert.
Das nach dem vorlhegenden Verfahren her gestellte 6-Oxy tropinon ist bisher in der Literatur nicht beschrieben worden. Es unter scheidet sich von den bisher bekannten Ver bindungen dieser Klasse durch .das Vorliegen. einer Hydroxylgruppe in Stellung 6 und bil det somit eine Brücke zu den interessanten, aber bisher nur sehr wenig bekannten Ab- kömmllnfen des 3,6-Dioxy-tropans.
6-Oxy-tropinon ist farblos und bei Zim- mertemperatur kristallin. Es sublimiert im Hochvakuum bei etwa 100 und lässt sich bei 0,
5 mm Hg bei 110-120 umersetzt destillie- ren. Smp.123 . 6-Oxy-tropinon soll als Zwi- schenprodukt zur Herstellung von Thera- peutika verwendet werden.
Beispiel: Eine schwach saure, wässrige Lösung des Äpfelsäure-dialdehyds (hergestelllt aus 8,8 g 2,5 - Diäthoxy - 3 - oxy- tetrahydro-fiiran und 200 --ms 0,1n Salzsäure) (i/20 112o1) giesst man zueinerLösungvon 14,6 g Acetondicarbonsäure ('/102Zo1) und 6,
75 g 1VTethylamin-chlorhydrat ('/i0 Mol), sowie 34 g Natriumacetat (1/4 Mol) in 1000 cm3 Wasser. Das PH der Kondensations- lösung wird nötigenfalls mit verdünnter Salz säure oder Natronlauge auf 4,0 eingestellt und das Reaktionsgemisch hierauf während drei Tagen bei 25 gehalten.
Nach dieser Zeit ist die Kohlensäureentwickhmg beendet; die Lösung zeigt jetzt ein pg von etwa 4,7.
Zur Aufarbeitung versetzt man mit Ka- liumcarbonat bis zur kräftig alkalischen Reak tion, sättigt mit Kochsalz, und extrahiert das gebildete Kondensationsprodukt in einem Eg traktor während 20 Std. mit Chloroform.
plan dampft die Chloroformlösung vollständig ab und kristallisiert das als Rückstand erhaltene, bräunliche Öl, das nach einigem Stehen oft mals erstarrt, entweder direkt aus Alkohol äther, oder man destilliert den Eindampfrück- stand zunächst bei 110-120010,5 mm und er hält ein noch während der Destillation er starrendes, farbloses Kristallisat.
Die Ausbeute an 6-Oxy-tropinon beträgt 35-5511/o der Theorie. Smp.123 . Die Sub stanz sublimiert bei etwa 100 im Hoch vakuum. Zur Analyse wurde sublimierte Sub stanz verwendet.
C8H13N02 Ber. C 61,90 H 8,45 N 9,03% Gef. 62,12 8,69 9,35% Das 6-Oxy-tropinon-pikrat wurde durch Umsatz von 6-Oxy-tropinon mit der berechne ten Menge gesättigter wässriger Pikrinsäure hergestellt.
Es kristallisiert aus Wasser in feinen Nädelchen vom Zers.-Smp.199-201 . Aus Alkohol: sechseckige Blättchen.
Process for the production of a tropinone derivative. It has been found that hitherto unknown tropinone derivatives of the general formula can be obtained
EMI0001.0004
where R, = H, CH3 or C2H5, and R2 = H, COOCH3 or COOC2H5, can be achieved by using amines of the general formula R, on malic acid-di- aldehyde
# NH2 and acetone dicarboxylic acid or its monoester of the formula HOOC - CH2C0 - CH2COORi where R1 has the above meaning, can act.
This reaction is illustrated by the following equation:
EMI0001.0025
The present process relates to the preparation of 6-oxy-tropinone by condensation of malic acid dialdehyde, methylamine and acetone dicarboxylic acid.
Carrying out this process is made very difficult by the high reactivity of the malic acid dialdehyde, which can also enter into condensations which have a different course with amines. For example, the procedure is that a weakly acidic,
aqueous solution of the malic acid dialdehyde known content to a solution of acetone dicarboxylic acid and methylamine, the reaction mixture with a suitable salt, z. B. with sodium acetate, buffers and leaves for a few days at room temperature or slightly elevated temperature.
In this case, the termination of the reaction can be recognized by the fact that no more carbon dioxide is split off. The 6-bxy-tropinone obtained according to this example is extracted from the alkaline reaction solution with a suitable, water-immiscible organic solvent,
such as B. ether, chloroform, benzene, toluene and the like, extracted and distilled for further purification in a high vacuum.
The 6-oxy tropinone produced by the present process has not yet been described in the literature. It differs from the previously known compounds of this class by its presence. a hydroxyl group in position 6 and thus forms a bridge to the interesting but so far only very little known derivatives of 3,6-dioxy-tropane.
6-Oxy-tropinone is colorless and crystalline at room temperature. It sublimes in a high vacuum at around 100 and can be
5 mm Hg reacted at 110-120 and distilled. Mp.123. 6-Oxy-tropinone is to be used as an intermediate product in the manufacture of therapeutic agents.
Example: A weakly acidic, aqueous solution of malic acid dialdehyde (prepared from 8.8 g of 2,5-diethoxy-3-oxy-tetrahydrofuran and 200 ms 0.1N hydrochloric acid) (1/20 112o1) is poured to a solution of 14.6 g of acetone dicarboxylic acid ('/ 102Zo1) and 6,
75 g of methylamine chlorohydrate (1/10 mol) and 34 g of sodium acetate (1/4 mol) in 1000 cm3 of water. If necessary, the pH of the condensation solution is adjusted to 4.0 with dilute hydrochloric acid or sodium hydroxide solution and the reaction mixture is then kept at 25 for three days.
After this time the evolution of carbonic acid is over; the solution now shows a pg of about 4.7.
For work-up, potassium carbonate is added until the reaction is strongly alkaline, the mixture is saturated with sodium chloride and the condensation product formed is extracted in an eg tractor for 20 hours with chloroform.
the chloroform solution evaporates completely and the brownish oil obtained as residue crystallizes, which often solidifies after standing for a while, either directly from alcohol ether, or the evaporation residue is first distilled at 110-120010.5 mm and it still holds during the distillation it became rigid, colorless crystals.
The yield of 6-oxy-tropinone is 35-5511 / o of theory. 123. The substance sublimates at around 100 in a high vacuum. Sublimated substance was used for analysis.
C8H13N02 Ber. C 61.90 H 8.45 N 9.03% Found 62.12 8.69 9.35% The 6-oxy-tropinone picrate was obtained by reacting 6-oxy-tropinone with the calculated amount of saturated aqueous picric acid manufactured.
It crystallizes from water in fine needles with a decomposition melting point 199-201. From alcohol: hexagonal leaves.