Verfahren zur Herstellung von Lysin
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Lysin.
Im amerikanischen Patent Nr. 2564649 wird ein Verfahren für die Synthese von Lysin beschrieben, gemäss welchem 5- (4'-Chlor-butyl)-hydantoin mit Ammoniak aminiert wird unter Bildung von 5- (4'- Amino-butyl)-hydantoin, welches sich zu Lysin hydrolysieren lässt. Im besagten Patent wird die Verwendung von 10-100 Mol Ammoniak pro Mol Chlorbutylhydantoin und die Anwendung einer vorzugsweisen Temperatur von 30-70 C für die Aminierung geoffenbart, wobei man unter diesen Reaktionsbedingungen eine Reaktionsdauer von 6-8 Stunden benötigt. Es wird auch erwähnt, dal3 höhere Temperaturbereiche und niedrigere Zugaben von Ammoniak sich nachteilig erweisen sollen, indem dadurch in vermehrtem Mal3e unerwünschte Nebenprodukte anfallen,.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man vorteilhafterweise Chlorbutylhydantoin mit Ammoniak bei Temperaturen von wesentlich mehr als 70 C zur Umsetzung bringen kann und dies auch dann, wenn man weniger als 10 Mol Ammoniak pro Mol Chlorbutylhydantoin verwendet.
Es wurde überdies gefunden, dass bei der Durch- führung der Reaktion unter den weiter unten beschriebenen Bedingungen die Umsetzung in wenigen Minuten beendet ist und dass man ein Gemisch von Hydantoinen, erhält, welches sich leicht unter Bildung von Lysin in hohen Ausbeuten hydrolysieren lässt.
Erfindungsgemäss wird somit ein Verfahren zur Herstellung von Lysin geschaffen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 5- (4'-Chlor-butyl)-hy- dantoin oder 5- (4'-Brom-butyl)-hydantoin bei einer Temperatur von mindestens 100 C mit Ammoniak zur Umsetzung bringt, um ein Gemisch von Lysin liefernden Hydantoinen zu erhalten, welches mindestens 2 Hydantoine der folgenden Formeln
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5- (4'-Amino-butyl)-hydantoin
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enthäIt, und dass man dieses Gemisch unter Bildung von Lysin hydrolysiert.
Es wurde unerwarteterweise festgestellt, dass bei Anwendung von Temperaturen von mindestens 100 C die Umsetzung innert weniger Minuten vollständig verläuft, wobei man eine Mischung von Hydantoinen erhält, welche durch Hydrolyse Lysin liefert. Es wurde ferner festgestellt, dal3 bei derartig hohen Temperaturen und selbst bei Verwendung von verhältnismässig niedrigen Molverhältnissen von Ammoniak zu Halobutylhydantoin keine unerwünschten Nebenprodukte in erheblichem Masse anfallen, so dass man bei der Hydrolyse eines solchen Gemisches von Hydantoinprodukten gute Ausbeuten an Lysin erhalten kann.
Das Chlorbutylhydantoin löst sich leicht in Ammoniak bei Zimmertemperatur unter Bildung des mutmasslichen Ammoniumsalzes (I) der folgenden Formel
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Bei Temperaturen von 100 C und mehr entsteht ein Gemisch von Hydantoinen unter Einschluss der folgenden Verbindungen :
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5- (4'-Amino-butyl)-hydantoin
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5- (4'-Oxy-butyl)-hydantoin
Der Nachweis des Entstehens der obigen Produkte wurde auf Grund eines Experimentes erbracht, gemäss welchem man 9,5 g (50 Millimol) Chlorbutylhydantoin und 27,0 cm3 (400 Millimol) 281/oignes wässriges Ammoniak in Gegenwart von 19,2 g (200 Millimol) Ammoniumcarbonat während 5 Minuten bei 135 C zur Umsetzung brachte.
Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abdampfen des überschüssigen Ammoniaks durch eine Kolonne hindurch geleitet, welche mit einem Kationenaustauschharz vom Sulfonsäuretypus in dessen Ammoniumform beschickt war. Auf diese Weise wurden die Verbindungen II und III auf dem Harz zurückgehalten, während die Verbindungen IV und V hindurchgingen. Die Verbindungen II und III wurden dann mittels wässrigem Ammoniak aus dem Harz eluiert.
Nach dem Abdestillieren des Ammoniaks aus der die Verbindungen II und III enthaltenden Flüssigkeit brauchte man zur Titration des Rückstandes auf einen pue-vert von 5,15 (die Hydrochloridstufe) 22,95 Millimol 1, On HCl. Durch saure Hydrolyse der Verbindungen II und III erhielt man jedoch 27,70 Millimol Lysin oder 4,75 Millimol mehr als möglich wäre, wenn die Verbindung II allein vorhanden gewesen wäre. Somit mussten 4,75 X 2 bzw. 9,5 Millimol Lysin aus der Verbindung III erhalten worden sein, während 4,75 Millimol der Verbindung III und 18,2 Millimol der Verbindung II ursprünglich zugegen waren. Somit entsprechen die Verbindungen II bzw. III 18,2 bzw.
9,5 Millimol des verwendeten Chlorbutylhydantoins.
Durch saure Hydrolyse der die Verbindungen IV und V enthaltenden Fraktion erhielt man 4,3 Millimol Lysin. Dadurch wird ein ursprünglicher Gehalt von 4,3 Millimol der Verbindung IV angezeigt, was 8,6 Millimol Chlorbutylhydantoin entspricht.
Die obigen Werte wurden berechnet auf 36,3 Millimol des verwendeten Chlorbutylhydantoins.
Nimmt man an, dass der aus 13,7 Millimol bestehende Rest auf die Verbindung V entfällt, so wurde die Zusammensetzung des Gemisches der Reaktionsprodukte wie folgt sein :
Gew. 0/0
Verbindung II 37,1
Verbindung III 18,5
Verbindung IV 16,7
Verbindung V 27,7 100, 0
Aus diesen Formeln geht hervor, dass bei der Hydrolyse jedes Mol der Verbindungen II, III und IV ein, zwei bzw. ein Mol Lysin gebildet würde, während die Verbindung V kein Lysin liefern würde.
Die Bildung der Verbindung III ist besonders wün- schenswert, weil sie die Bildung von unerwünschten sekundären und tertiären Aminoverbindungen und überdies die Bildung von Ammoniumchlorid während der salzsauren Hydrolyse des Hydantoingemisches zu Lysin verringert. Die Anwesenheit von Ammoniumchlorid ist unerwünscht, wenn man Kationenaustauschmethoden zur Anwendung bringt für das Isolieren des letztendlich gewünschten Lysinproduktes.
Durch Verminderung der bei der Umsetzung mit Chlorbutylhydantoin verwendeten Ammoniakmenge und durch Eliminieren des Ammoniumcarbonats aus dem Reaktionsgemisch wird in gewissem Masse die Bildung der Verbindung III gegenüber der Verbindung II begünstigt. Somit konnte man in zwei identi- schen Versuchen, in welchen das Molverhältnis von Ammoniak zu Chlorbutylhydantoin nur 4 : 1 betrug und kein Ammoniumcarbonat zugegen war, zwei verschiedene Werte erhalten, indem der eine Versuch 33,5 Millimol Lysin lieferte, nachdem das erzielte Gemisch von Hydantoinen hydrolysiert worden war.
Der Parallelversuch hingegen lieferte nur 17,5 Millimol an Verbindungen II und III im Gemisch. Diese Resultate zeigen, dass eine beträchtlich grössere Menge an Verbindung III gebildet wurde als an Verbindung II.
Das als Reaktionsmittel verwendete Ammoniak kann sowohl wasserfreies als auch wässriges Ammoniak sein. Das Molverhältnis von Ammoniak zu Halobutylhydantoin kann bis auf 1 : 1 gesenkt werden, doch wird man im allgemeinen ein Verhältnis von 4 bis 20 : 1 und vorzugsweise von 4 bis 8 : 1 anwenden.
Auch grössere Mengen an Ammoniak können verwendet werden. Von besonderem Interesse ist der Umstand, dass hinsichtlich der Ausbeute an Lysin mit Hilfe des vorliegenden Verfahrens gute Resultate erzielt werden können und dies ungeachtet des Umstandes, dass das Verhältnis von Ammoniak zu Halobutylhydantoin wesentlich niedriger ist und unterhalb dem bis anhin als Minimalwert bezeichneten Wert liegt.
Überdies ist die Umsetzung mit Ammoniak innert weniger Minuten vollendet.
Es ist wünschenswert, dass man im Reaktionsgemisch etwa 0,1-4 Mol Ammoniumcarbonat pro Mol Halobutylhydantoin verwendet und dies ungeachtet des Umstandes, dass dieses Carbonat die Bildung der Verbindung III möglicherweise zu verringern vermag. Dieses Carbonat hat jedoch die nutzbringende Wirkung, dass eine übertriebene Bildung g von unerwünschten sekundären und tertiären Aminonebenprodukten verhindert wird. Vorzugsweise wird man 0,5-1,5 Mol des Carbonats bei 4-8 Mol Ammoniak pro Mol Halobutylhydantoin verwenden.
Die Umsetzung wird man vorzugsweise bei Temperaturen von 100 bis etwa 175 C oder auch bei höheren Temperaturen durchführen. Man wird jedoch Temperaturen von 100-150 C vorziehen, da bei höheren Temperaturen die Ausbeute an Lysin verschlechtert wird, was vermutlich auf die vermehrte Bildung von unerwünschten sekundären und tertiären Aminoverbindungen zurückzuführen ist. Es wurde gefunden, dass die Umsetzung mit Ammoniak nach etwa 10 Minuten bei 100 C und nach etwa 5 Minuten beim Arbeiten bei 135 C beendet ist. Ein länge- res Erhitzen nach beendeter Umsetzung scheint nicht besonders nachteilig zu sein. Von Vorteil ist dies jedoch nicht. Gewöhnlich wird die Gesamtdauer bei der Reaktionstemperatur ungefähr 30 Minuten nicht überschreiten.
Die Beendigung der Umsetzung kann dadurch festgestellt werden, dass man durch Analyse die gesamthafte I7berführung des organisch gebundenen Chlors in Chloridionen bestimmt.
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Teile und Prozentgehalte gewichtsmässig angegeben. Die Bezeichnung CBH bedeutet jeweils 5- (4'-Chlor- butyl)-hydantoin. Alle Ausbeuten der Produkte beziehen sich auf das verwendete CBH.
Beispiel 1
Man beschickt einen rostfreien Stahlautoklaven, welcher mit einem Rührer versehen ist, mit 143 Teilen CBH, Smp. 127,5-129,5 C, 370 Teilen 28"tigern wässrigem Ammoniak und 72 Teilen Ammoniumcarbonat, was einem Molverhältnis von 1 : 8 : 1 entspricht. Das Gemisch wird unter Rühren während 20 Minuten auf 100 C erhitzt und hierauf nach Erreichung dieser Temperatur noch während weiteren 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nach dem Kühlen auf Zimmertemperatur wird über- schüssiges Ammoniak und Kohlendioxyd abdestilliert.
Ein einem Fünfzehntel des verwendeten Chlorbutyl- hydantoin enstprechender Teil wurde mit 29,7 Teilen 37 figer Salzsäure hydrolysiert, wobei man 6,8 Teile DL-Lysin-Chlorhydrat (74,5',,'0 Ausbeute) erhält.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 9,5 g (0,05 Mol) CBH, Smp.
129 C, 7,5 g (0,05 Mol) Ammoniumcarbonat und 27 cm3 (0,4 Mol) 2 8 böiges wässriges Ammoniak wird während einer Stunde in einem verschlossenen Carius-Rohr auf 100 C erhitzt. Dann wird das Gemisch bei Atmosphärendruck zum Sieden gebracht, um überschüssiges Ammoniak zu entfernen, worauf das zurückbleibende Gemisch mit 30 cm3 37 /oiger Salzsäure in einem verschlossenen Carius-Rohr wäh- rend 4 Stunden bei 180 C hydrolysiert wird. Die Ausbeute an DL-Lysin-Chlorhydrat beträgt 82,2 /o.
Der Chlorgehalt des Produktes beträgt 19,4 /o (Theorie = 19,45"/.).
Beispiel 3
In der folgenden Tabelle werden die Resultate wiedergegeben, welche auf Grund von verschiedenen Experimenten erzielt wurden, bei denen Gemische von CBH, Smp. 115119 C, 28 /0igem wässrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat in verschiedenen Mengenverhältnissen in verschlossenen Carius Rohren bei 100 bzw. 135 C zur Umsetzung gebracht wurden ; hierauf wurde der Inhalt der Röhren zur Trockne eingedampft und hierauf mit 37 /oiger Salzsäure hydrolysiert.
Tabelle 1
Reaktionsbedingungen Molverhaltnis von Ausbeute in /0 Temperatur Dauer DL-Lysin HCI
CBH c Min.
1 : 4 : 0 100 10 54,1 1 : 4 : 1 135 5 58,0
1 6 : 1 135 5 59,5 1 : 8 : 1 100 10 59,5 1 : 8 : 1 135 5 60,8
1 : 8 : 2 135 5 60,8
1 : 12 : 1 135 5 61,5
1 : 12 : 4 135 5 59,5
1 : 16 : 4 135 5 61,9
1 20 : 4* 100 15 64,3 * Teil einer Mischung aus einem in einem 4-Gallonen-Reaktionsgefäss durchgeführten
Ansatz.
Beispiel 4
Die in Tabelle II gezeigten Resultate lassen erkennen, dass die Umsetzung von CBH mit Ammoniak bei Temperaturen von 100 C oder mehr ausser- ordentlich rasch vor sich geht. Diese Werte wurden erhalten durch Umsetzung von CBH (Smp. 127 bis 129 C) mit 28 /o igem wässrigem Ammoniak bei einem molaren Verhältnis von 1 : 4 in verschlossenen Carius-Röhren, welche in einem Ölbade auf der gewünschten Temperatur gehalten wurden. Jedes Rohr wurde, nachdem es während der angegebenen Minutenzahl im Ölbade gehalten worden war, daraus entfernt und sofort in einem Wasserbade und hierauf in einem aus festem Kohlendioxyd und Trichlor äthylen bestehenden Bad abgeschreckt.
Der Inhalt jedes Rohres wurde nach der Volhard-Methode auf Chloridionen analysiert, um festzustellen, ob die Umsetzung beendet ist. Der Rückstand wurde dann zur Trockne eingedampft, worauf er mit konzentrierter Salzsäure unter Bildung von Lysin hydrolysiert wurde, welches durch die Pyrridinfällungsmethode nach Eck and Marvel (Org. Syn. 19,61 [1939]) als DL Lysin HCI isoliert wurde.
Tabelle 2
Temperatur Dauer Umfang der /o Ausbeute C Min. Umsetzung in /0 DL-Lysin HCI
100 5 60 34,6
100 10 100 54,1*
120 3 76 42,2
120 10 100 63,4
135 5 100 68,3 * Unter Verwendung von CBH vom Smp. 115-119 C.
Beispiel 5
Man erhitzt ein mit 9,5 g CBH (Smp. 127 bis 129 C) und etwa 10 cm3 wasserfreiem flüssigem Ammoniak beschicktes Carius-Rohr während 20 Minuten auf 120 C, worauf man das Gemisch eindampft und den Rückstand in der oben allgemein erläuterten Weise hydrolysiert. Auf diese Weise isoliert man 6,63 g (73 I/o Ausbeute) DL-Lysin-HCI.
Der Reinheitsgrad des Chlorbutylhydantoins hat eine direkte Einwirkung auf die Ausbeute des Lysins.
So besteht praktisch ein geradliniges Verhältnis zwischen dem Schmelzpunkt des Chlorbutylhydantoins und der Ausbeute des Lysins. Die besten Ausbeuten werden selbstverständlich mit reinem Chlorbutyl- hydantoin vom Smp. 130-132 C erhalten.
Die obigen Beispiele veranschaulichen die Verwendung von Chlorbutylhydantoin. Man kann, wie eingangs bereits erwähnt, ähnliche Resultate erhalten, wenn man 5- (4'-Brom-butyl)-hydantoin verwendet.
Im allgemeinen wird jedoch die Verwendung der Chlorverbindung aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt.
Die Hydrolyse des Gemisches von Lysin liefernden Hydantoinen, welches bei der Umsetzung des Halobu, tylhydantoins mit Ammoniak erhalten wird, lässt sich leicht mit wässrigen Lösungen von Säuren oder Basen durchführen. Zu diesem Zwecke eignen sich besonders Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, sowie Basen, wie z. B. die Alkali-und Erdalkalimetallhydroxyde. Im all- gemeinen wird man bei Temperaturen von 80-300 C einen Überschuss, z. B. 10100 /o oder mehr, an Säure oder Base verwenden.
Die im amerikanischen Patent Nr. 2564649 beschriebenen Bedingungen für die Durchführung der Hydrolyse von 5- (4'-Amino- butyl)-hydantoin lassen sich generell für die Hydrolyse des hier in Frage stehenden Gemisches von Lysin liefernden Hydantoinen anwenden.
Die vorliegende Methode der Umsetzung von Halobutylhydantoin mit Ammoniak stellt gegenüber den bereits bekannten Methoden erhebliche Vorteile dar, weil die Umsetzung nicht mehrere Stunden, sondern bloss einige Minuten benötigt. Eine derartige kurze Reaktionsdauer gestaltet die neue Methode für einen kontinuierlichen Arbeitsgang nach bestbekannten Massnahmen für die Durchführung chemischer Reaktionen in kontinuierlicher Weise unter Einhal- tung der damit verbundenen wirtschaftlichen Vorteile besonders interessant. Ein weiterer Vorteil der neuen Methode ist darin zu erblicken, dal3 Lysin in guten Ausbeuten erhalten werden kann, selbst wenn man weniger Ammoniak und Ammoniumcarbonat verwendet, als dies nach den bekannten Methoden erforderlich ist.