Verfahren zur Herstellung von Lysin
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Lysin.
Im amerikanischen Patent Nr. 2564649 wird ein Verfahren für die Synthese von Lysin beschrieben, gemäss welchem 5- (4'-Chlor-butyl)-hydantoin mit Ammoniak aminiert wird unter Bildung von 5- (4'- Amino-butyl)-hydantoin, welches sich zu Lysin hydrolysieren lässt. Im besagten Patent wird die Verwendung von 10-100 Mol Ammoniak pro Mol Chlorbutylhydantoin und die Anwendung einer vorzugsweisen Temperatur von 30-70 C für die Aminierung geoffenbart, wobei man unter diesen Reaktionsbedingungen eine Reaktionsdauer von 6-8 Stunden benötigt. Es wird auch erwähnt, dal3 höhere Temperaturbereiche und niedrigere Zugaben von Ammoniak sich nachteilig erweisen sollen, indem dadurch in vermehrtem Mal3e unerwünschte Nebenprodukte anfallen,.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, dass man vorteilhafterweise Chlorbutylhydantoin mit Ammoniak bei Temperaturen von wesentlich mehr als 70 C zur Umsetzung bringen kann und dies auch dann, wenn man weniger als 10 Mol Ammoniak pro Mol Chlorbutylhydantoin verwendet.
Es wurde überdies gefunden, dass bei der Durch- führung der Reaktion unter den weiter unten beschriebenen Bedingungen die Umsetzung in wenigen Minuten beendet ist und dass man ein Gemisch von Hydantoinen, erhält, welches sich leicht unter Bildung von Lysin in hohen Ausbeuten hydrolysieren lässt.
Erfindungsgemäss wird somit ein Verfahren zur Herstellung von Lysin geschaffen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man 5- (4'-Chlor-butyl)-hy- dantoin oder 5- (4'-Brom-butyl)-hydantoin bei einer Temperatur von mindestens 100 C mit Ammoniak zur Umsetzung bringt, um ein Gemisch von Lysin liefernden Hydantoinen zu erhalten, welches mindestens 2 Hydantoine der folgenden Formeln
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5- (4'-Amino-butyl)-hydantoin
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enthäIt, und dass man dieses Gemisch unter Bildung von Lysin hydrolysiert.
Es wurde unerwarteterweise festgestellt, dass bei Anwendung von Temperaturen von mindestens 100 C die Umsetzung innert weniger Minuten vollständig verläuft, wobei man eine Mischung von Hydantoinen erhält, welche durch Hydrolyse Lysin liefert. Es wurde ferner festgestellt, dal3 bei derartig hohen Temperaturen und selbst bei Verwendung von verhältnismässig niedrigen Molverhältnissen von Ammoniak zu Halobutylhydantoin keine unerwünschten Nebenprodukte in erheblichem Masse anfallen, so dass man bei der Hydrolyse eines solchen Gemisches von Hydantoinprodukten gute Ausbeuten an Lysin erhalten kann.
Das Chlorbutylhydantoin löst sich leicht in Ammoniak bei Zimmertemperatur unter Bildung des mutmasslichen Ammoniumsalzes (I) der folgenden Formel
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Bei Temperaturen von 100 C und mehr entsteht ein Gemisch von Hydantoinen unter Einschluss der folgenden Verbindungen :
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5- (4'-Amino-butyl)-hydantoin
EMI2.3
EMI2.4
5- (4'-Oxy-butyl)-hydantoin
Der Nachweis des Entstehens der obigen Produkte wurde auf Grund eines Experimentes erbracht, gemäss welchem man 9,5 g (50 Millimol) Chlorbutylhydantoin und 27,0 cm3 (400 Millimol) 281/oignes wässriges Ammoniak in Gegenwart von 19,2 g (200 Millimol) Ammoniumcarbonat während 5 Minuten bei 135 C zur Umsetzung brachte.
Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abdampfen des überschüssigen Ammoniaks durch eine Kolonne hindurch geleitet, welche mit einem Kationenaustauschharz vom Sulfonsäuretypus in dessen Ammoniumform beschickt war. Auf diese Weise wurden die Verbindungen II und III auf dem Harz zurückgehalten, während die Verbindungen IV und V hindurchgingen. Die Verbindungen II und III wurden dann mittels wässrigem Ammoniak aus dem Harz eluiert.
Nach dem Abdestillieren des Ammoniaks aus der die Verbindungen II und III enthaltenden Flüssigkeit brauchte man zur Titration des Rückstandes auf einen pue-vert von 5,15 (die Hydrochloridstufe) 22,95 Millimol 1, On HCl. Durch saure Hydrolyse der Verbindungen II und III erhielt man jedoch 27,70 Millimol Lysin oder 4,75 Millimol mehr als möglich wäre, wenn die Verbindung II allein vorhanden gewesen wäre. Somit mussten 4,75 X 2 bzw. 9,5 Millimol Lysin aus der Verbindung III erhalten worden sein, während 4,75 Millimol der Verbindung III und 18,2 Millimol der Verbindung II ursprünglich zugegen waren. Somit entsprechen die Verbindungen II bzw. III 18,2 bzw.
9,5 Millimol des verwendeten Chlorbutylhydantoins.
Durch saure Hydrolyse der die Verbindungen IV und V enthaltenden Fraktion erhielt man 4,3 Millimol Lysin. Dadurch wird ein ursprünglicher Gehalt von 4,3 Millimol der Verbindung IV angezeigt, was 8,6 Millimol Chlorbutylhydantoin entspricht.
Die obigen Werte wurden berechnet auf 36,3 Millimol des verwendeten Chlorbutylhydantoins.
Nimmt man an, dass der aus 13,7 Millimol bestehende Rest auf die Verbindung V entfällt, so wurde die Zusammensetzung des Gemisches der Reaktionsprodukte wie folgt sein :
Gew. 0/0
Verbindung II 37,1
Verbindung III 18,5
Verbindung IV 16,7
Verbindung V 27,7 100, 0
Aus diesen Formeln geht hervor, dass bei der Hydrolyse jedes Mol der Verbindungen II, III und IV ein, zwei bzw. ein Mol Lysin gebildet würde, während die Verbindung V kein Lysin liefern würde.
Die Bildung der Verbindung III ist besonders wün- schenswert, weil sie die Bildung von unerwünschten sekundären und tertiären Aminoverbindungen und überdies die Bildung von Ammoniumchlorid während der salzsauren Hydrolyse des Hydantoingemisches zu Lysin verringert. Die Anwesenheit von Ammoniumchlorid ist unerwünscht, wenn man Kationenaustauschmethoden zur Anwendung bringt für das Isolieren des letztendlich gewünschten Lysinproduktes.
Durch Verminderung der bei der Umsetzung mit Chlorbutylhydantoin verwendeten Ammoniakmenge und durch Eliminieren des Ammoniumcarbonats aus dem Reaktionsgemisch wird in gewissem Masse die Bildung der Verbindung III gegenüber der Verbindung II begünstigt. Somit konnte man in zwei identi- schen Versuchen, in welchen das Molverhältnis von Ammoniak zu Chlorbutylhydantoin nur 4 : 1 betrug und kein Ammoniumcarbonat zugegen war, zwei verschiedene Werte erhalten, indem der eine Versuch 33,5 Millimol Lysin lieferte, nachdem das erzielte Gemisch von Hydantoinen hydrolysiert worden war.
Der Parallelversuch hingegen lieferte nur 17,5 Millimol an Verbindungen II und III im Gemisch. Diese Resultate zeigen, dass eine beträchtlich grössere Menge an Verbindung III gebildet wurde als an Verbindung II.
Das als Reaktionsmittel verwendete Ammoniak kann sowohl wasserfreies als auch wässriges Ammoniak sein. Das Molverhältnis von Ammoniak zu Halobutylhydantoin kann bis auf 1 : 1 gesenkt werden, doch wird man im allgemeinen ein Verhältnis von 4 bis 20 : 1 und vorzugsweise von 4 bis 8 : 1 anwenden.
Auch grössere Mengen an Ammoniak können verwendet werden. Von besonderem Interesse ist der Umstand, dass hinsichtlich der Ausbeute an Lysin mit Hilfe des vorliegenden Verfahrens gute Resultate erzielt werden können und dies ungeachtet des Umstandes, dass das Verhältnis von Ammoniak zu Halobutylhydantoin wesentlich niedriger ist und unterhalb dem bis anhin als Minimalwert bezeichneten Wert liegt.
Überdies ist die Umsetzung mit Ammoniak innert weniger Minuten vollendet.
Es ist wünschenswert, dass man im Reaktionsgemisch etwa 0,1-4 Mol Ammoniumcarbonat pro Mol Halobutylhydantoin verwendet und dies ungeachtet des Umstandes, dass dieses Carbonat die Bildung der Verbindung III möglicherweise zu verringern vermag. Dieses Carbonat hat jedoch die nutzbringende Wirkung, dass eine übertriebene Bildung g von unerwünschten sekundären und tertiären Aminonebenprodukten verhindert wird. Vorzugsweise wird man 0,5-1,5 Mol des Carbonats bei 4-8 Mol Ammoniak pro Mol Halobutylhydantoin verwenden.
Die Umsetzung wird man vorzugsweise bei Temperaturen von 100 bis etwa 175 C oder auch bei höheren Temperaturen durchführen. Man wird jedoch Temperaturen von 100-150 C vorziehen, da bei höheren Temperaturen die Ausbeute an Lysin verschlechtert wird, was vermutlich auf die vermehrte Bildung von unerwünschten sekundären und tertiären Aminoverbindungen zurückzuführen ist. Es wurde gefunden, dass die Umsetzung mit Ammoniak nach etwa 10 Minuten bei 100 C und nach etwa 5 Minuten beim Arbeiten bei 135 C beendet ist. Ein länge- res Erhitzen nach beendeter Umsetzung scheint nicht besonders nachteilig zu sein. Von Vorteil ist dies jedoch nicht. Gewöhnlich wird die Gesamtdauer bei der Reaktionstemperatur ungefähr 30 Minuten nicht überschreiten.
Die Beendigung der Umsetzung kann dadurch festgestellt werden, dass man durch Analyse die gesamthafte I7berführung des organisch gebundenen Chlors in Chloridionen bestimmt.
In den folgenden Beispielen sind sämtliche Teile und Prozentgehalte gewichtsmässig angegeben. Die Bezeichnung CBH bedeutet jeweils 5- (4'-Chlor- butyl)-hydantoin. Alle Ausbeuten der Produkte beziehen sich auf das verwendete CBH.
Beispiel 1
Man beschickt einen rostfreien Stahlautoklaven, welcher mit einem Rührer versehen ist, mit 143 Teilen CBH, Smp. 127,5-129,5 C, 370 Teilen 28"tigern wässrigem Ammoniak und 72 Teilen Ammoniumcarbonat, was einem Molverhältnis von 1 : 8 : 1 entspricht. Das Gemisch wird unter Rühren während 20 Minuten auf 100 C erhitzt und hierauf nach Erreichung dieser Temperatur noch während weiteren 10 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt.
Nach dem Kühlen auf Zimmertemperatur wird über- schüssiges Ammoniak und Kohlendioxyd abdestilliert.
Ein einem Fünfzehntel des verwendeten Chlorbutyl- hydantoin enstprechender Teil wurde mit 29,7 Teilen 37 figer Salzsäure hydrolysiert, wobei man 6,8 Teile DL-Lysin-Chlorhydrat (74,5',,'0 Ausbeute) erhält.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 9,5 g (0,05 Mol) CBH, Smp.
129 C, 7,5 g (0,05 Mol) Ammoniumcarbonat und 27 cm3 (0,4 Mol) 2 8 böiges wässriges Ammoniak wird während einer Stunde in einem verschlossenen Carius-Rohr auf 100 C erhitzt. Dann wird das Gemisch bei Atmosphärendruck zum Sieden gebracht, um überschüssiges Ammoniak zu entfernen, worauf das zurückbleibende Gemisch mit 30 cm3 37 /oiger Salzsäure in einem verschlossenen Carius-Rohr wäh- rend 4 Stunden bei 180 C hydrolysiert wird. Die Ausbeute an DL-Lysin-Chlorhydrat beträgt 82,2 /o.
Der Chlorgehalt des Produktes beträgt 19,4 /o (Theorie = 19,45"/.).
Beispiel 3
In der folgenden Tabelle werden die Resultate wiedergegeben, welche auf Grund von verschiedenen Experimenten erzielt wurden, bei denen Gemische von CBH, Smp. 115119 C, 28 /0igem wässrigem Ammoniak und Ammoniumcarbonat in verschiedenen Mengenverhältnissen in verschlossenen Carius Rohren bei 100 bzw. 135 C zur Umsetzung gebracht wurden ; hierauf wurde der Inhalt der Röhren zur Trockne eingedampft und hierauf mit 37 /oiger Salzsäure hydrolysiert.
Tabelle 1
Reaktionsbedingungen Molverhaltnis von Ausbeute in /0 Temperatur Dauer DL-Lysin HCI
CBH c Min.
1 : 4 : 0 100 10 54,1 1 : 4 : 1 135 5 58,0
1 6 : 1 135 5 59,5 1 : 8 : 1 100 10 59,5 1 : 8 : 1 135 5 60,8
1 : 8 : 2 135 5 60,8
1 : 12 : 1 135 5 61,5
1 : 12 : 4 135 5 59,5
1 : 16 : 4 135 5 61,9
1 20 : 4* 100 15 64,3 * Teil einer Mischung aus einem in einem 4-Gallonen-Reaktionsgefäss durchgeführten
Ansatz.
Beispiel 4
Die in Tabelle II gezeigten Resultate lassen erkennen, dass die Umsetzung von CBH mit Ammoniak bei Temperaturen von 100 C oder mehr ausser- ordentlich rasch vor sich geht. Diese Werte wurden erhalten durch Umsetzung von CBH (Smp. 127 bis 129 C) mit 28 /o igem wässrigem Ammoniak bei einem molaren Verhältnis von 1 : 4 in verschlossenen Carius-Röhren, welche in einem Ölbade auf der gewünschten Temperatur gehalten wurden. Jedes Rohr wurde, nachdem es während der angegebenen Minutenzahl im Ölbade gehalten worden war, daraus entfernt und sofort in einem Wasserbade und hierauf in einem aus festem Kohlendioxyd und Trichlor äthylen bestehenden Bad abgeschreckt.
Der Inhalt jedes Rohres wurde nach der Volhard-Methode auf Chloridionen analysiert, um festzustellen, ob die Umsetzung beendet ist. Der Rückstand wurde dann zur Trockne eingedampft, worauf er mit konzentrierter Salzsäure unter Bildung von Lysin hydrolysiert wurde, welches durch die Pyrridinfällungsmethode nach Eck and Marvel (Org. Syn. 19,61 [1939]) als DL Lysin HCI isoliert wurde.
Tabelle 2
Temperatur Dauer Umfang der /o Ausbeute C Min. Umsetzung in /0 DL-Lysin HCI
100 5 60 34,6
100 10 100 54,1*
120 3 76 42,2
120 10 100 63,4
135 5 100 68,3 * Unter Verwendung von CBH vom Smp. 115-119 C.
Beispiel 5
Man erhitzt ein mit 9,5 g CBH (Smp. 127 bis 129 C) und etwa 10 cm3 wasserfreiem flüssigem Ammoniak beschicktes Carius-Rohr während 20 Minuten auf 120 C, worauf man das Gemisch eindampft und den Rückstand in der oben allgemein erläuterten Weise hydrolysiert. Auf diese Weise isoliert man 6,63 g (73 I/o Ausbeute) DL-Lysin-HCI.
Der Reinheitsgrad des Chlorbutylhydantoins hat eine direkte Einwirkung auf die Ausbeute des Lysins.
So besteht praktisch ein geradliniges Verhältnis zwischen dem Schmelzpunkt des Chlorbutylhydantoins und der Ausbeute des Lysins. Die besten Ausbeuten werden selbstverständlich mit reinem Chlorbutyl- hydantoin vom Smp. 130-132 C erhalten.
Die obigen Beispiele veranschaulichen die Verwendung von Chlorbutylhydantoin. Man kann, wie eingangs bereits erwähnt, ähnliche Resultate erhalten, wenn man 5- (4'-Brom-butyl)-hydantoin verwendet.
Im allgemeinen wird jedoch die Verwendung der Chlorverbindung aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt.
Die Hydrolyse des Gemisches von Lysin liefernden Hydantoinen, welches bei der Umsetzung des Halobu, tylhydantoins mit Ammoniak erhalten wird, lässt sich leicht mit wässrigen Lösungen von Säuren oder Basen durchführen. Zu diesem Zwecke eignen sich besonders Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure, sowie Basen, wie z. B. die Alkali-und Erdalkalimetallhydroxyde. Im all- gemeinen wird man bei Temperaturen von 80-300 C einen Überschuss, z. B. 10100 /o oder mehr, an Säure oder Base verwenden.
Die im amerikanischen Patent Nr. 2564649 beschriebenen Bedingungen für die Durchführung der Hydrolyse von 5- (4'-Amino- butyl)-hydantoin lassen sich generell für die Hydrolyse des hier in Frage stehenden Gemisches von Lysin liefernden Hydantoinen anwenden.
Die vorliegende Methode der Umsetzung von Halobutylhydantoin mit Ammoniak stellt gegenüber den bereits bekannten Methoden erhebliche Vorteile dar, weil die Umsetzung nicht mehrere Stunden, sondern bloss einige Minuten benötigt. Eine derartige kurze Reaktionsdauer gestaltet die neue Methode für einen kontinuierlichen Arbeitsgang nach bestbekannten Massnahmen für die Durchführung chemischer Reaktionen in kontinuierlicher Weise unter Einhal- tung der damit verbundenen wirtschaftlichen Vorteile besonders interessant. Ein weiterer Vorteil der neuen Methode ist darin zu erblicken, dal3 Lysin in guten Ausbeuten erhalten werden kann, selbst wenn man weniger Ammoniak und Ammoniumcarbonat verwendet, als dies nach den bekannten Methoden erforderlich ist.
Process for the production of lysine
The present invention relates to a process for the production of lysine.
American Patent No. 2564649 describes a process for the synthesis of lysine, according to which 5- (4'-chloro-butyl) -hydantoin is aminated with ammonia to form 5- (4'-amino-butyl) -hydantoin, which can be hydrolyzed to lysine. The said patent discloses the use of 10-100 mol of ammonia per mol of chlorobutylhydantoin and the use of a preferred temperature of 30-70 ° C. for the amination, a reaction time of 6-8 hours being required under these reaction conditions. It is also mentioned that higher temperature ranges and lower additions of ammonia should prove to be disadvantageous in that undesirable by-products are produced more frequently.
It has now been found, surprisingly, that chlorobutylhydantoin can advantageously be reacted with ammonia at temperatures significantly above 70 ° C., and this even when less than 10 mol of ammonia are used per mol of chlorobutylhydantoin.
It has also been found that when the reaction is carried out under the conditions described below, the reaction is completed in a few minutes and that a mixture of hydantoins is obtained which can easily be hydrolyzed in high yields with the formation of lysine.
According to the invention, a process for the production of lysine is thus created, which is characterized in that 5- (4'-chloro-butyl) -hydantoin or 5- (4'-bromo-butyl) -hydantoin at a temperature of at least 100 C with ammonia to react to obtain a mixture of lysine-supplying hydantoins, which contains at least 2 hydantoins of the following formulas
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5- (4'-amino-butyl) hydantoin
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contains, and that this mixture is hydrolyzed to form lysine.
It was unexpectedly found that when temperatures of at least 100 ° C. are used, the reaction proceeds to completion within a few minutes, a mixture of hydantoins being obtained which gives lysine by hydrolysis. It was also found that at such high temperatures and even when using relatively low molar ratios of ammonia to halobutylhydantoin, no undesirable by-products are produced to a considerable extent, so that good yields of lysine can be obtained when such a mixture of hydantoin products is hydrolyzed.
The chlorobutylhydantoin easily dissolves in ammonia at room temperature to form the presumed ammonium salt (I) of the following formula
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At temperatures of 100 C and more, a mixture of hydantoins is formed including the following compounds:
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5- (4'-amino-butyl) hydantoin
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5- (4'-oxy-butyl) hydantoin
Evidence of the formation of the above products was provided on the basis of an experiment according to which 9.5 g (50 millimoles) of chlorobutylhydantoin and 27.0 cm3 (400 millimoles) of 281 / oignes aqueous ammonia were added in the presence of 19.2 g (200 millimoles) ) Ammonium carbonate was brought to reaction at 135 ° C. for 5 minutes.
After the excess ammonia had been evaporated off, the reaction mixture was passed through a column which was charged with a cation exchange resin of the sulfonic acid type in its ammonium form. In this way, Compounds II and III were retained on the resin while Compounds IV and V passed through. Compounds II and III were then eluted from the resin using aqueous ammonia.
After the ammonia had been distilled off from the liquid containing the compounds II and III, titration of the residue to a pue-vert of 5.15 (the hydrochloride level) required 22.95 millimoles 1, On HCl. However, acid hydrolysis of compounds II and III gave 27.70 millimoles of lysine, or 4.75 millimoles more than would be possible if compound II had been present alone. Thus, 4.75 X 2 or 9.5 millimoles of lysine must have been obtained from compound III, while 4.75 millimoles of compound III and 18.2 millimoles of compound II were originally present. Thus, the compounds II and III correspond to 18.2 and
9.5 millimoles of the chlorobutylhydantoin used.
Acid hydrolysis of the fraction containing compounds IV and V gave 4.3 millimoles of lysine. This indicates an original content of 4.3 millimoles of compound IV, which corresponds to 8.6 millimoles of chlorobutylhydantoin.
The above values were calculated on 36.3 millimoles of the chlorobutylhydantoin used.
Assuming that the remainder of 13.7 millimoles is accounted for by compound V, the composition of the mixture of reaction products would be as follows:
Weight 0/0
Compound II 37.1
Compound III 18.5
Compound IV 16.7
Compound V 27.7 100, 0
These formulas show that on hydrolysis each mole of compounds II, III and IV would form one, two and one mole of lysine, respectively, while compound V would not provide any lysine.
The formation of compound III is particularly desirable because it reduces the formation of undesired secondary and tertiary amino compounds and, moreover, the formation of ammonium chloride during the hydrochloric acid hydrolysis of the hydantoin mixture to lysine. The presence of ammonium chloride is undesirable when using cation exchange techniques to isolate the ultimate desired lysine product.
By reducing the amount of ammonia used in the reaction with chlorobutylhydantoin and by eliminating the ammonium carbonate from the reaction mixture, the formation of compound III is favored to a certain extent compared to compound II. Thus, in two identical experiments, in which the molar ratio of ammonia to chlorobutylhydantoin was only 4: 1 and no ammonium carbonate was present, two different values could be obtained in that one experiment yielded 33.5 millimoles of lysine after the mixture obtained from Hydantoins had been hydrolyzed.
The parallel experiment, however, only delivered 17.5 millimoles of compounds II and III in a mixture. These results show that a considerably larger amount of compound III was formed than that of compound II.
The ammonia used as the reactant can be either anhydrous or aqueous ammonia. The molar ratio of ammonia to halobutylhydantoin can be reduced to 1: 1, but a ratio of from 4 to 20: 1 and preferably from 4 to 8: 1 will generally be used.
Larger amounts of ammonia can also be used. Of particular interest is the fact that good results can be achieved with the aid of the present method with regard to the yield of lysine, regardless of the fact that the ratio of ammonia to halobutylhydantoin is significantly lower and below the value previously designated as the minimum value.
In addition, the reaction with ammonia is completed within a few minutes.
It is desirable that about 0.1-4 moles of ammonium carbonate per mole of halobutylhydantoin be used in the reaction mixture, regardless of the fact that this carbonate may be able to reduce the formation of compound III. However, this carbonate has the beneficial effect of preventing the excessive formation of undesirable secondary and tertiary amino byproducts. Preferably, 0.5-1.5 moles of the carbonate will be used with 4-8 moles of ammonia per mole of halobutylhydantoin.
The reaction will preferably be carried out at temperatures from 100 to about 175 ° C. or else at higher temperatures. Temperatures of 100-150 ° C. are preferred, however, since the lysine yield is impaired at higher temperatures, which is presumably due to the increased formation of undesirable secondary and tertiary amino compounds. It was found that the reaction with ammonia is complete after about 10 minutes at 100.degree. C. and after about 5 minutes when working at 135.degree. Prolonged heating after the reaction has ended does not appear to be particularly disadvantageous. However, this is not an advantage. Usually the total time at the reaction temperature will not exceed about 30 minutes.
The completion of the reaction can be determined by analyzing the total conversion of the organically bound chlorine into chloride ions.
In the following examples, all parts and percentages are given by weight. The designation CBH means 5- (4'-chlorobutyl) hydantoin in each case. All yields of the products are based on the CBH used.
Example 1
A stainless steel autoclave equipped with a stirrer is charged with 143 parts of CBH, melting point 127.5-129.5 ° C., 370 parts of 28 "aqueous ammonia and 72 parts of ammonium carbonate, in a molar ratio of 1: 8: 1 The mixture is heated to 100 ° C. for 20 minutes with stirring and then, after this temperature has been reached, stirred for a further 10 minutes at the same temperature.
After cooling to room temperature, excess ammonia and carbon dioxide are distilled off.
A part corresponding to one fifteenth of the chlorobutylhydantoin used was hydrolyzed with 29.7 parts of 37% hydrochloric acid, 6.8 parts of DL-lysine chlorohydrate (74.5 parts) being obtained.
Example 2
A mixture of 9.5 g (0.05 mol) of CBH, m.p.
129 ° C., 7.5 g (0.05 mol) ammonium carbonate and 27 cm3 (0.4 mol) 28 gusty aqueous ammonia are heated to 100 ° C. in a closed Carius tube for one hour. The mixture is then brought to the boil at atmospheric pressure in order to remove excess ammonia, whereupon the remaining mixture is hydrolyzed with 30 cm3 of 37% hydrochloric acid in a closed Carius tube for 4 hours at 180.degree. The yield of DL-lysine chlorohydrate is 82.2 / o.
The chlorine content of the product is 19.4 / o (theory = 19.45 "/.).
Example 3
The following table shows the results that were obtained on the basis of various experiments in which mixtures of CBH, melting point 115119 C, 28/0 aqueous ammonia and ammonium carbonate in various proportions in closed Carius tubes at 100 and 135 ° C. Implementation were brought; the contents of the tubes were then evaporated to dryness and then hydrolyzed with 37% hydrochloric acid.
Table 1
Reaction conditions molar ratio of yield in / 0 temperature duration DL-lysine HCI
CBH c min.
1: 4: 0 100 10 54.1 1: 4: 1 135 5 58.0
1 6: 1 135 5 59.5 1: 8: 1 100 10 59.5 1: 8: 1 135 5 60.8
1: 8: 2 135 5 60.8
1: 12: 1 135 5 61.5
1: 12: 4 135 5 59.5
1: 16: 4 135 5 61.9
1 20: 4 * 100 15 64.3 * part of a mixture from one carried out in a 4 gallon reaction vessel
Approach.
Example 4
The results shown in Table II show that the conversion of CBH with ammonia at temperatures of 100 ° C. or more is extremely rapid. These values were obtained by reacting CBH (melting point 127 to 129 ° C.) with 28% strength aqueous ammonia at a molar ratio of 1: 4 in closed Carius tubes which were kept at the desired temperature in an oil bath. After each tube had been kept in the oil bath for the specified number of minutes, it was removed from it and immediately quenched in a water bath and then in a bath consisting of solid carbon dioxide and trichlorethylene.
The contents of each tube were analyzed for chloride ions by the Volhard method to determine whether the reaction had ended. The residue was then evaporated to dryness, whereupon it was hydrolyzed with concentrated hydrochloric acid to form lysine, which was isolated as DL lysine HCI by the pyridine precipitation method according to Eck and Marvel (Org. Syn. 19, 61 [1939]).
Table 2
Temperature Duration Extent of the / o Yield C Min. Conversion into / O DL-Lysine HCl
100 5 60 34.6
100 10 100 54.1 *
120 3 76 42.2
120 10 100 63.4
135 5 100 68.3 * Using CBH of m.p. 115-119 C.
Example 5
A Carius tube charged with 9.5 g of CBH (melting point 127 to 129 ° C.) and about 10 cm3 of anhydrous liquid ammonia is heated to 120 ° C. for 20 minutes, whereupon the mixture is evaporated and the residue is hydrolyzed in the manner generally explained above . In this way, 6.63 g (73 I / o yield) DL-lysine-HCl are isolated.
The degree of purity of the chlorobutylhydantoin has a direct effect on the yield of the lysine.
There is practically a straight relationship between the melting point of chlorobutylhydantoin and the yield of lysine. The best yields are of course obtained with pure chlorobutylhydantoin with a melting point of 130-132 ° C.
The above examples illustrate the use of chlorobutyl hydantoin. As already mentioned at the outset, similar results can be obtained if 5- (4'-bromo-butyl) hydantoin is used.
In general, however, the use of the chlorine compound is preferred for economic reasons.
The hydrolysis of the mixture of lysine-yielding hydantoins, which is obtained in the reaction of halobutylhydantoin with ammonia, can easily be carried out with aqueous solutions of acids or bases. For this purpose, acids such as. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, and bases such as. B. the alkali and alkaline earth metal hydroxides. In general, at temperatures of 80-300 C, an excess, e.g. B. 10100 / o or more, use an acid or base.
The conditions described in American Patent No. 2564649 for carrying out the hydrolysis of 5- (4'-aminobutyl) hydantoin can generally be used for the hydrolysis of the mixture of lysine-yielding hydantoins in question here.
The present method of converting halobutylhydantoin with ammonia represents considerable advantages over the methods already known because the conversion does not take several hours, but only a few minutes. Such a short reaction time makes the new method particularly interesting for a continuous operation according to the best known measures for carrying out chemical reactions in a continuous manner while maintaining the associated economic advantages. Another advantage of the new method can be seen in the fact that lysine can be obtained in good yields even if less ammonia and ammonium carbonate are used than is required by the known methods.