Procédé pour la préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine La. présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de nouvelles amines racémiques et optiquement actives, dérivées de la phénothiazine, de formule
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Dans la formule ci-dessus et dans les formules suivantes, Y représente un radical alcoyle ou alcoyloxy comportant au plus 4 atomes de carbone, Rl un radical méthyle ou éthyle et -N(R)
2 un radical dialcoyl- amino dont les restes alcoyles comportent chacun dei 2 à 8 atomes de carbone, ou un radical hétérocyclique, tel que pyrrolidino, pipéridino ou morpholino.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule HN(R)2 avec une phénothiazine de formule
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dans laquelle X représente un reste d'ester réactif, tel qu'un atome d'halogène ou reste d'ester sulfurique ou sulfonique.
La réaction. peut être effectuée avec ou sans solvant, en présence ou non, d'agent de condensation appar tenant au groupe des métaux alcalins et de leurs dérivés, par exemple hydroxydes, hydrures,, amidures ou alcoolates, et plus particulièrement hydroxyde ou amidure de sodium.
Les amines obtenues au moyen du procédé selon l'invention sont douées de propriétés pharmacodyna miques précieuses.. Elles ont en particulier une action remarquable sur les spasmes, rigidités et contractu- res d'origines diverses.
Cette action peut être mise en évidence au laboratoire par l'abolition du réflexe chimique de la grenouille spinale (Gautrelet, Techni que physiologique, p.
387, Masson ed., Paris (1932)) ou par la réduc'don de la sommation algébrique réflexe des extenseurs et des fléchisseurs ou tonus de posture chez le lapin. (Gautrelet, loc. cit. p. 3l5). A cet égard, un composé particulièrement actif est l'éthyl-3-(diméthylamino-3'-butyl)-10-phénothiazine.
Ces nouvelles amines possèdent également des propriétés freinatrices hypophysaires très intéressan tes que l'on peut mettre en évidence, pàr exemple, par l'action antagoniste sur la croissance des ovaires du rat sous l'influence de l'hormone gonadotrope (Bure, Biologische Auswertungsmethode, p. 137, Julius Springer ed., Berlin 1937).
A cet égard, un composé particulièrement actif est, par exemple, la méthyl - 3-(diméthylamino-3'-butyl)-10-phénothiazine. Lesdites amines peuvent également trouver emploi comme potentialisateurs des anesthésiques et des analgésiques, comme antichoc, antiémétiques, s6da- tifs, hypothermisants, anti-inflammatoires et antihis- taminiques.
Les bases répondant à la formule 1 peuvent être converties en sels; dérivés ammonium quaternaire et composés, d'addition avec les halogéno-8-xanthines. Comme ces produits sont destinés à des emplois thé- rapeutiques, ils ne doivent naturellement pas conte- nir de groupements toxiques.
Comme exemples de sels non toxiques, on peut citer les chlorhydrates, phosphates, nitrates, sulfates, maléates, fumarates, tartrates:, oxalates, méthane sulfonates et éthane di- sulfonates. Comme exemples de dérivés d'ammonium quaternaire thérapeutiquement acceptables, on peut citer les chloro-, bromo- et iodométhylates,
les chloro-, brome- et iodoéthylates, les chloro- et bromobenzylates, et les chloro- et bromoallylates. Enfin, comme exemples de sels d'halogéno-8 xanthi- nes, on peut citer les chloro-8 théophyllinates et bromo-8 théophyllin.ates.
Dans les exemples suivants, les points de fusion ont été déterminés au banc Kofler. Toutes les tem pératures sont indiquées en degrés centigrades:. <I>Exemple 1</I> On chauffe à 1500 C pendant 5 heures 1/2 dans un, autoclave en acier inoxydable, 17,4 g de méthyl- 3-(chloro-3'-butyl)-10-phénothiazine avec 17,9g de diméthylamine en, solution dans 100 cm-3 d'alcool éthylique. Après refroidissement,
on évapore à sec en chauffant au bain-marie. On ajoute au résidu 100cm3 d'eau et 10 cm3 de soude (d = 1,33). On extrait la base avec 2 fois 100 cm.3 d'éther. Les solu tions éthérées réunies sont épuisées avec 2 fois 50 cm3 d'acide chlorhydrique N.
Les solutions chlor hydriques sont lavées avec 50 cm3 d'éther puis, trai- tées par de la soude<B>(</B>d = 1,3.3) jusqu'à alcalinité à la phénolphtaléine. On extrait avec 2 fois 50 em3 d'éther, sèche les solutions éthérées réunies sur du sulfate de sodium et évapore le solvant.
Le résidu pesant 13 g est distillé sous vide et l'on recueille 9,2g de méthyl-3-(dim6thylamino-3'-butyl)-10-phé- nothiazine (Ebo,2, = 195 - 200,1). Le chlorhydrate de cette base, obtenu par action de gaz chlorhydrique sur la base en solution dans l'acétone, fond à 198 200o.
La méthyl - 3 - (chloro -3'-butyl)-10-phénothiazine est obtenue par action du chlorure de thionyle dans le benzène en présence de pyridine, sur la méthyl-3- (hydroxy-3'-butyl)-10-ph6notlùazine (Ebo,, = 200 2060) obtenue elle-même par action du chloro-1- tétrahydropyrannyloxy-3-butane (Eb2 = 79 - 810 sur la méthyl-3-phénothiazine, dans le xylène,
en présence d'amidure de sodium, le dérivé pyrannylé obtenu étant hydrolysé par l'acide chlorhydrique dilué.
Le chloro-1-tétrahydropyrannyloxy-3-butane est préparé par action du dihydropyranne sur le chloro- 1-butanol-3. <I>Exemple 2</I> En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 18,2g d'éthyl- 3 - (chloro- 3'-butyl)-10-ph6nothia- zine et de 17,9 g de diméthylamine en solution dans 100 cms d'alcool éthylique, on obtient 10,05 g d'éthyl-3 - (diméthylamino-3'-butyl)
-10-phén.othiazine (Ebo,3 = 195 - 200o). Le chlorhydrate de cette base, obtenu par action de gaz chlorhydrique en solution dans l'éther sur la base en solution dans l'acétate d'éthyle, fond vers 138 - 1410. L'iodométhylate, ob tenu par action de l'iodure de méthyle sur la base dans, l'acétone, fond vers 169 - 170e.
L'éthyl- 3 - (chloro- 3'-butyl)-10-phénothiazine est préparée par analogie avec la méthyl-3-(chloro-3'- butyl)-10-phénothiazin.e (exemple 1).
<I>Exemple 3</I> En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de 17 g d'éthyl-3-(chloro-3'-pentyl)-10-phénothiazine et de 17,9 g de diméthylamine en solution dans 100 cm3 d'alcool éthylique, on obtient 6,03 g d'éthyl- 3-(dim6thylamino-3'-pentyl)-10-phénothiazine (Ebo,,# = 195 - 2050. Le chlorhydrate de cette base obtenu par action. de gaz chlorhydrique en solution dans l'éther sur la base dans l'acétate d'éthyle fond à 128 130o.
L'éthyl-3-(chloro.3'-pentyl)-10-phénothiazine est obtenue par action du chlorure de thionyle, dans le benzène, en présence de pyridine, sur l'éthyl-3-(hy- droxy-3'-pentyl)-10-phénothiazine (Ebo,3 = 215 2250), laquelle est obtenue par action du chloro-l- t6trahydropyra.nnyloxy-3 -pentane (Eb2 <I>=</I> 86 - 880) sur l'éthyl-3-phénothiazine dans le xylène, en,
pré sence d'amidure de sodium, le dérivé pyrannylé ob tenu étant hydrolysé par l'acide chlorhydrique dilué.
Le chloro-1-tétrahydropyrannyloxy-3-pentane est préparé par action du dihydropyranne sur le chloro- 1-pentanol-3.
Process for the preparation of novel amines derived from phenothiazine The present invention relates to a process for the preparation of novel racemic and optically active amines, derived from phenothiazine, of formula
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In the above formula and in the following formulas, Y represents an alkyl or alkyloxy radical comprising at most 4 carbon atoms, Rl a methyl or ethyl radical and -N (R)
2 a dialkylamino radical in which the alkyl radicals each contain from 2 to 8 carbon atoms, or a heterocyclic radical, such as pyrrolidino, piperidino or morpholino.
The process according to the invention is characterized in that a compound of formula HN (R) 2 is reacted with a phenothiazine of formula
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in which X represents a residue of a reactive ester, such as a halogen atom or a residue of a sulfuric or sulphonic ester.
The reaction. can be carried out with or without a solvent, in the presence or absence of a condensing agent belonging to the group of alkali metals and their derivatives, for example hydroxides, hydrides, amides or alcoholates, and more particularly sodium hydroxide or amide.
The amines obtained by means of the process according to the invention are endowed with valuable pharmacodynamic properties. They have in particular a remarkable action on spasms, rigidities and contractures of various origins.
This action can be demonstrated in the laboratory by the abolition of the chemical reflex of the spinal frog (Gautrelet, Techni que physiologique, p.
387, Masson ed., Paris (1932)) or by the reduction of the reflex algebraic summation of the extensors and flexors or postural tone in the rabbit. (Gautrelet, loc. Cit. P. 3l5). In this regard, a particularly active compound is ethyl-3- (dimethylamino-3'-butyl) -10-phenothiazine.
These new amines also have very interesting pituitary braking properties which can be demonstrated, for example, by the antagonistic action on the growth of rat ovaries under the influence of the gonadotropic hormone (Bure, Biologische Auswertungsmethode , p. 137, Julius Springer ed., Berlin 1937).
In this connection, a particularly active compound is, for example, methyl - 3- (dimethylamino-3'-butyl) -10-phenothiazine. Said amines can also find use as potentiators of anesthetics and analgesics, as shock absorbers, antiemetics, sedatives, hypothermic agents, anti-inflammatories and antihistamines.
The bases of formula 1 can be converted into salts; quaternary ammonium derivatives and compounds, addition with halo-8-xanthines. As these products are intended for therapeutic uses, they should naturally not contain toxic groups.
Examples of non-toxic salts that may be mentioned are hydrochlorides, phosphates, nitrates, sulphates, maleates, fumarates, tartrates :, oxalates, methanesulphonates and ethanesulphonates. As examples of therapeutically acceptable quaternary ammonium derivatives, mention may be made of chloro-, bromo- and iodomethylates,
chloro-, bromine- and iodoethylates, chloro- and bromobenzylates, and chloro- and bromoallylates. Finally, as examples of salts of 8-halo xanthines, there may be mentioned 8-chloro theophyllinates and 8-bromo theophyllin.ates.
In the following examples, the melting points were determined on the Kofler bench. All temperatures are indicated in degrees centigrade :. <I> Example 1 </I> Are heated at 1500 C for 5 1/2 hours in a stainless steel autoclave, 17.4 g of methyl- 3- (chloro-3'-butyl) -10-phenothiazine with 17.9g of dimethylamine in solution in 100 cm-3 of ethyl alcohol. After cooling,
it is evaporated to dryness by heating in a water bath. 100cm3 of water and 10cm3 of sodium hydroxide (d = 1.33) are added to the residue. The base is extracted with 2 times 100 cm.3 of ether. The combined ethereal solutions are exhausted with 2 times 50 cm3 of N hydrochloric acid.
The hydrochloric solutions are washed with 50 cm3 of ether and then treated with <B> (</B> d = 1.3.3) sodium hydroxide until alkalinity with phenolphthalein. Extracted with 2 times 50 em3 of ether, the combined ethereal solutions are dried over sodium sulfate and the solvent evaporated.
The residue weighing 13 g is distilled under vacuum and 9.2 g of methyl-3- (dim6thylamino-3'-butyl) -10-phenhiazine (Ebo, 2, = 195-200.1) are collected. The hydrochloride of this base, obtained by the action of hydrochloric gas on the base in solution in acetone, melts at 198,200 °.
Methyl - 3 - (chloro -3'-butyl) -10-phenothiazine is obtained by the action of thionyl chloride in benzene in the presence of pyridine, on methyl-3- (hydroxy-3'-butyl) -10- ph6notlùazine (Ebo ,, = 200 2060) obtained itself by the action of chloro-1-tetrahydropyrannyloxy-3-butane (Eb2 = 79 - 810 on methyl-3-phenothiazine, in xylene,
in the presence of sodium amide, the pyranyl derivative obtained being hydrolyzed with dilute hydrochloric acid.
Chloro-1-tetrahydropyranyloxy-3-butane is prepared by the action of dihydropyran on chloro-1-butanol-3. <I> Example 2 </I> By operating as in Example 1, but starting with 18.2 g of ethyl- 3 - (chloro-3'-butyl) -10-ph6nothia- zine and 17.9 g of dimethylamine in solution in 100 cms of ethyl alcohol, 10.05 g of ethyl-3 - (3'-dimethylamino-butyl) are obtained
-10-Phen.othiazine (Ebo, 3 = 195-200o). The hydrochloride of this base, obtained by the action of hydrochloric gas in solution in ether on the base in solution in ethyl acetate, melts around 138 - 1410. Iodomethylate, obtained by the action of iodide of methyl based in, acetone, melts around 169 - 170e.
Ethyl- 3 - (chloro-3'-butyl) -10-phenothiazine is prepared by analogy with methyl-3- (chloro-3'-butyl) -10-phenothiazine (Example 1).
<I> Example 3 </I> By operating as in Example 1, but starting with 17 g of ethyl-3- (chloro-3'-pentyl) -10-phenothiazine and 17.9 g of dimethylamine dissolved in 100 cm3 of ethyl alcohol, 6.03 g of ethyl- 3- (dim6thylamino-3'-pentyl) -10-phenothiazine (Ebo ,, # = 195 - 2050) are obtained. The hydrochloride of this base obtained by the action of hydrochloric gas dissolved in ether on the base in ethyl acetate melts at 128,130 °.
Ethyl-3- (chloro.3'-pentyl) -10-phenothiazine is obtained by the action of thionyl chloride, in benzene, in the presence of pyridine, on ethyl-3- (hydroxy-3 ' -pentyl) -10-phenothiazine (Ebo, 3 = 215 2250), which is obtained by the action of chloro-l-t6trahydropyra.nnyloxy-3 -pentane (Eb2 <I> = </I> 86 - 880) on the ethyl-3-phenothiazine in xylene, in,
presence of sodium amide, the resulting pyrannyl derivative being hydrolyzed with dilute hydrochloric acid.
Chloro-1-tetrahydropyranyloxy-3-pentane is prepared by the action of dihydropyran on chloro-1-pentanol-3.