Procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine.
Ces nouvelles amines racémiques, ou optiquement actives, ont pour formule générale
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Dans la formule ci-dessus, X représente un atome de soufre ou un radical - SO - ou - S02 -, Rl et R2 sont identiques ou différents et représentent des ato mes d'hydrogène ou des radicaux alcoyle renfermant au maximum 4 atomes de carbone ; en outre, le groupe
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peut représenter un radical hétérocyclique tel que pyrrolidino, pipéridino ou morpholino.
On sait que certaines aminoalcoyl-10-phénothia- zines substituées en position (1) ou (3) du noyau de la phénothiazine (numérotation de Beilstein) par des atomes ou radicaux divers (et en particulier par des atomes d'halogène, des radicaux alcoyles ou alcoyl- oxy, aryles ou aryloxy, aralcoyles ou aralcoyloxy) possèdent des propriétés potentialisatrices des analgé siques, des hypnotiques ou des anesthésiques,
tandis que les dérivés correspondants non substitués sur le noyau ne les possèdent qu'à un degré notablement plus faible. Ceci conduisait à penser que les proprié tés potentialisatrices des dérivés de la phénothiazine étaient liées à la présence de tels substituants.
Il a maintenant été trouvé que, contrairement à ce que laissaient prévoir les résultats antérieurs, les amines définies ci-dessus, comportant un groupe
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fixé sur l'atome' d'azote de la phénothiazine, pos sèdent ces propriétés potentialisatrices à un degré . très élevé. Elles présentent en outre, par rapport aux produits antérieurement connus, l'avantage d'un rap port plus favorable entre leurs propriétés th6rapeu- tiques et leurs actions secondaires. Ces composés pos sèdent également des propriétés antihistaminiques et spasmolytiques remarquables.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule
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dans laquelle Hal représente un atome d'halogène. La cyclisation est effectuée de préférence dans un sol vant du type des amides aliphatiques inférieures, en présence d'un agent de condensation alcalin tel qu'un hydroxyde ou un carbonate, et, si on le désire, en présence d'un catalyseur tel que la poudre de cuivre.
Lorsque X représente un atome de soufre ou un groupe - SO -, la cyclisation peut être suivie d'une oxydation transformant X en groupe - SO - ou -SO2-. Cette oxydation peut être faite au moyen d'eau oxygénée en milieu acétique ou au moyen d'acide nitrique.
On peut en outre convertir l'amine obtenue en sel d'addition d'acide, en sel d'ammonium quaternaire ou en composé d'addition, par exemple avec la chloro-8- ou la bromo-8-théophylline.
Les isomères optiquement actifs peuvent être pré parés par dédoublement des racémiques correspon- dants ou en partant de composés optiquement actifs.
L'exemple suivant montre comment le procédé de l'invention peut être mis en pratique. Sauf indication spéciale, les points de fusion ont été déterminés au bloc Kofler.
<I>Exemple</I> On chauffe au reflux pendant 56 heures, en agi tent, le mélange suivant [(Diméthylamino-3"-méthyl-2"-propyl)- amino]-2'-bromo-2-diphénylsulfure . . 14,5 g Diméthylformamide . . . . . . . . . . . . . . . . 130 cm3 Carbonate de potassium . . . . . . . . . . . . 8 g Cuivre en poudre . . . . . . . . . . .<B>.......</B> 0,7 g Après refroidissement, on filtre l'insoluble miné ral et verse le filtrat dans 350 cm3 d'eau ;
on extrait la base huileuse qui précipite, par deux fois 100 cm3 puis deux fois 50 cm3 d'éther, lave les extraits éthé rés réunis par 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de so dium et distille l'éther au bain-marie.
On obtient 12,5 g de (phénothiazinyl-10')-3- méthyl-2-dirnéthylamino-1-propane brut que l'on pu rifie par passage au tartrate neutre dans l'alcool éthylique.
On recueille ainsi 4,05 g de tartrate neutre de (phénothiazinyl-10') - 3 -méthyl-2-diméthylamino-1- propane fondant à 162 - 1630.
Le [(diméthylamino-3"-méthyl-2"-propyl)-amino]- 2'-bromo-2-diphénylsulfure est obtenu en chauffant au reflux pendant une heure et demie, en agitant, le mélange suivant Bromo-2-amino-2'-diphénylsulfure 20 g Xylène anhydre . . . . . . . . . . . . . . 125 - cm3 Amidure de sodium à 96 o/o . . . . . . . .
3,16 g et en coulant en 25 minutes dans ce mélange bouil- lant 35 cm3 d'une solution xylénique à 31 % de di- méthylamino-3-méthyl-2-chloro-1-propane ; on pour suit le chauffage au reflux pendant 5 heures.
Après refroidissement on lave le mélange réac tionnel par 50 cm3 d'eau et extrait la solution xylé- nique par deux fois 75 cm3 d'acide chlorhydrique normal ; les extraits chlorhydriques réunis sont lavés par 30 cm3 d'éther puis alcalinisés par 16 cm3 de lessive de soude (d = 1,33).
On extrait la base hui- leuse qui précipite par trois fois 50 cm3 d'éther, lave les extraits éthérés réunis par 50 cm3 d'eau, les sè che sur sulfate de sodium et distille l'éther au bain- marie. Le résidu huileux est distillé sous vide.
On obtient ainsi 15,5 g de [(diméthylamino-3"- méthyl- 2" -propyl) - amino] - 2'-bromo-2-diphénylsul- fure bouillant entre 1790 et 1870 sous 0,25 mm de mercure.
L'amine obtenue dans l'exemple ci-dessus peut être convertie en sel d'ammonium quaternaire en procédant comme suit 5,96 g de (diméthylamino-3'-méthyl-2'-propyl-l')- 10-phénothiazine et 2,5 cm3 d'iodure d'éthyle sont dissous dans 5 cm3 d'acétone. On laisse séjournerpen- dant 24 heures à température ordinaire; par amor çage, la masse cristallise.
On essore, lave à l'acétone et à l'éther et sèche sous vide sulfurique. On ob tient ainsi 7,9 g d'iodure de [(phénothiazinyl-10')-3- méthyl-2-propyl-1]-diméthyléthylammonium fondant à 180 - 190o (peu net).
L'amine obtenue dans l'exemple ci-dessus peut être oxydée en procédant de la manière suivante a) On dissout en agitant 19,35 g de (diméthyl- amino-3'-méthyl-2'-propyl-1')-10-phénothiazine dans 120 cm-' d'acide acétique cristallisable ; on ajoute 1,5 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83), en refroidis sant vers 10 - 15,1.
On coule en une heure, en agitant et en mainte nant la température intérieure vers 15,1, un mélange de 30 cm' d'acide acétique cristallisable et de 6<I>ce</I> d'eau oxygénée (à 38 g H20. dans 100 cm,).
On laisse 16 heures à 20,1, puis on ajoute 200<I>ce</I> d'eau et, en refroidissant, 300<I>ce</I> de lessive de soude (d = 1,33) jusqu'à réaction fortement alcaline.
On agite avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On concentre au bain-marie la solution d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 100 cm3 d'éther de pétrole. On obtient 19,7 g d'oxy-9-(diméthylamino-3'-méthyl- 2'-propyl-l')-10-phénothiazine fondant à 98o.
Le maléate acide obtenu au sein de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther fond à 1600.
b) On dissout en agitant 11,9 g de (diméthyl- amino-3'-méthyl-2'-propyl-l')-10-phénothiazine dans 120 cm3 d'acide acétique cristallisable. On ajoute 0,5 cm3 d'acide sulfurique pur (d = 1,83), puis on coule en 20 minutes un mélange de 10 cm3 d'acide acétique cristallisable avec 8,5 cm3 d'eau oxygénée (à 38 g H202 dans 100 cm3).
La température monte de 25 à 350. On main tient à 600 pendant 18 heures. On refroidit et on ajoute 150 cm8 d'eau et en refroidissant 220 cm3 de lessive de soude (d = 1,33). On épuise avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On évapore le solvant au bain-marie et recristallise dans 150 cm3 d'heptane. On obtient 7,8 g de dioxy-9,9-(diméthylamino-3'- méthyl-2'-propyl-l')-10-ph6nothiazine fondant à 115o.
Le chlorhydrate obtenu au sein de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'isopropanol présente un point de fusion de 2500.
Process for preparing novel amines derived from phenothiazine The subject of the present invention is a process for preparing novel amines derived from phenothiazine.
These new racemic or optically active amines have the general formula
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In the above formula, X represents a sulfur atom or a radical - SO - or - S02 -, Rl and R2 are identical or different and represent hydrogen atoms or alkyl radicals containing a maximum of 4 carbon atoms ; in addition, the group
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can represent a heterocyclic radical such as pyrrolidino, piperidino or morpholino.
It is known that certain aminoalkyl-10-phenothiazines substituted in position (1) or (3) of the nucleus of the phenothiazine (Beilstein numbering) by various atoms or radicals (and in particular by halogen atoms, radicals alkyls or alkyloxy, aryls or aryloxy, aralkyls or aralkyloxy) possess potentiating properties of analgesics, hypnotics or anesthetics,
while the corresponding derivatives unsubstituted on the ring possess them only to a notably lower degree. This led to believe that the potentiating properties of the phenothiazine derivatives were linked to the presence of such substituents.
It has now been found that, contrary to what the previous results suggested, the amines defined above, comprising a group
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attached to the nitrogen atom of phenothiazine, possess these potentiating properties to a degree. very high. They also exhibit, over previously known products, the advantage of a more favorable relationship between their therapeutic properties and their secondary actions. These compounds also have remarkable antihistamine and spasmolytic properties.
The process according to the invention is characterized in that a compound of formula is cyclized
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in which Hal represents a halogen atom. The cyclization is preferably carried out in a sol of the lower aliphatic amide type, in the presence of an alkaline condensing agent such as a hydroxide or a carbonate, and, if desired, in the presence of a catalyst such as copper powder.
When X represents a sulfur atom or a group - SO -, cyclization can be followed by oxidation transforming X into a group - SO - or -SO2-. This oxidation can be carried out by means of hydrogen peroxide in acetic medium or by means of nitric acid.
In addition, the resulting amine can be converted into an acid addition salt, a quaternary ammonium salt or an addition compound, for example with chloro-8- or bromo-8-theophylline.
The optically active isomers can be prepared by resolution of the corresponding racemates or by starting from optically active compounds.
The following example shows how the method of the invention can be put into practice. Unless otherwise indicated, the melting points were determined on the Kofler block.
<I> Example </I> The following mixture is refluxed for 56 hours, with stirring, the following mixture [(Dimethylamino-3 "-methyl-2" -propyl) - amino] -2'-bromo-2-diphenylsulfide. . 14.5 g Dimethylformamide. . . . . . . . . . . . . . . . 130 cm3 Potassium carbonate. . . . . . . . . . . . 8 g Powdered copper. . . . . . . . . . . <B> ....... </B> 0.7 g After cooling, the mineral insoluble matter is filtered off and the filtrate is poured into 350 cm3 of water;
the oily base which precipitates is extracted with twice 100 cm3 and then twice with 50 cm3 of ether, the combined ether extracts are washed with 50 cm3 of water, dried over sodium sulphate and the ether distilled off in a water bath .
12.5 g of crude (phenothiazinyl-10 ') - 3-methyl-2-dirnethylamino-1-propane are obtained, which can be rified by passing through neutral tartrate in ethyl alcohol.
4.05 g of neutral tartrate of (phenothiazinyl-10 ') - 3 -methyl-2-dimethylamino-1-propane is thus collected, melting at 162-1630.
[(3-dimethylamino-2 "-propyl) -amino] - 2'-bromo-2-diphenylsulfide is obtained by heating at reflux for one and a half hours, with stirring, the following mixture Bromo-2-amino -2'-Diphenylsulfide 20 g Anhydrous xylene. . . . . . . . . . . . . . 125 - cm3 Sodium amide at 96 o / o. . . . . . . .
3.16 g and pouring into this boiling mixture over 25 minutes 35 cm 3 of a 31% xylene solution of dimethylamino-3-methyl-2-chloro-1-propane; the heating at reflux is followed for 5 hours.
After cooling, the reaction mixture is washed with 50 cm3 of water and the xylene solution is extracted with twice 75 cm3 of normal hydrochloric acid; the combined hydrochloric extracts are washed with 30 cm3 of ether and then basified with 16 cm3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33).
The oily base which precipitates is extracted with three times 50 cm3 of ether, the combined ethereal extracts are washed with 50 cm3 of water, dried over sodium sulphate and the ether distilled off in a water bath. The oily residue is distilled off under vacuum.
In this way 15.5 g of [(dimethylamino-3 "- methyl-2" -propyl) - amino] - 2'-bromo-2-diphenylsulfide is obtained, boiling between 1790 and 1870 under 0.25 mm of mercury.
The amine obtained in the example above can be converted into the quaternary ammonium salt by proceeding as follows: 5.96 g of (dimethylamino-3'-methyl-2'-propyl-1 ') - 10-phenothiazine and 2.5 cm3 of ethyl iodide are dissolved in 5 cm3 of acetone. It is left to stand for 24 hours at ordinary temperature; on initiation, the mass crystallizes.
It is filtered off, washed with acetone and with ether and dried under sulfuric vacuum. This gives 7.9 g of [(phenothiazinyl-10 ') - 3-methyl-2-propyl-1] -dimethylethylammonium iodide, melting at 180-190o (not very clear).
The amine obtained in the example above can be oxidized by proceeding as follows a) 19.35 g of (dimethyl-amino-3'-methyl-2'-propyl-1 ') - are dissolved with stirring. 10-phenothiazine in 120 cc of crystallizable acetic acid; 1.5 cm3 of sulfuric acid (d = 1.83) are added, while cooling to 10-15.1.
A mixture of 30 cm 'of crystallizable acetic acid and 6 <I> cc </I> of hydrogen peroxide (at 38 g) is poured in one hour, while stirring and maintaining the internal temperature at around 15.1. H20. In 100 cm,).
We leave 16 hours at 20.1, then add 200 <I> ce </I> of water and, while cooling, 300 <I> ce </I> of sodium hydroxide solution (d = 1.33) until 'strongly alkaline reacting.
Stirred with 3 times 100 cm3 of ethyl acetate. The ethyl acetate solution is concentrated in a water bath, then 100 cm3 of petroleum ether are added. 19.7 g of oxy-9- (dimethylamino-3'-methyl-2'-propyl-1 ') - 10-phenothiazine are obtained, melting at 98o.
The acid maleate obtained from ethyl acetate and recrystallized from a mixture of ethanol and ether melts at 1600.
b) 11.9 g of (dimethyl-amino-3'-methyl-2'-propyl-1 ') - 10-phenothiazine are dissolved with stirring in 120 cm3 of crystallizable acetic acid. 0.5 cm3 of pure sulfuric acid (d = 1.83) is added, then a mixture of 10 cm3 of crystallizable acetic acid with 8.5 cm3 of hydrogen peroxide (at 38 g of H 2 O 2 in 20 minutes) is poured in. 100 cm3).
The temperature rises from 25 to 350. We hold at 600 for 18 hours. Cooled and 150 cm8 of water are added and while cooling 220 cm3 of sodium hydroxide solution (d = 1.33). Exhausted with 3 times 100 cm3 of ethyl acetate. The solvent is evaporated off in a water bath and recrystallized from 150 cm3 of heptane. 7.8 g of dioxy-9,9- (dimethylamino-3'-methyl-2'-propyl-1 ') - 10-ph6nothiazine are obtained, melting at 115 °.
The hydrochloride obtained from ethyl acetate and recrystallized from a mixture of ethanol and isopropanol has a melting point of 2500.