Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la 1-phényl-2,3-diméthyl-5-pyrazolone. La présente invention est relative à un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de la 1.-phény-1-2,3-diméthyl-5-pyrazolone, l'aldéhyde-(4) de la 1-phényl-2,3-diméthyl.-5- so pyrazolone, qu'on peut appeler aldéhyde d'antipyrine du formyl-4-antipyrine. Cette aldéhyde peut être représentée par la, formule-
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Suivant l'invention, on décompose de la 1-phéziyl-2, 3-diméthyl - 4 (fl,
P,,6 - trihalogéno- a- oxyéthyl)-5-pyrazolone, par chauffage à l'ébul lition, en présence d'une solution d'une base inorganique.
La préparation de la 1.-phényl-2,3-diméthyl- 4 ( fl, P, fi -trichloro - a -oxyéthyl) - 5 -pyrazolone (point de fusion 197 C) a été décrite par Behal et Choay (Ann. phys. chien. 1892, 29, p. 320) et par Krey (Thèse Iéna<B>1892,</B> p. 32).
Cette pyrazolone s'obtient par chauffage de 1-phényl-2,3-diméthyl-5-pyrazolone avec de l'hydrate de chloral d'après le schéma suivant
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()n peut préparer d'une manière analogue 1 a 1-phényl-2, 3-diméthyl-4 (f8, fl, ,B - tribromo -a- oxyétli-,-1>-5-pyrazolone, en faisant réagir de l'hydrate de bromal ou du bromal anhydre sur de la.
1.-phényl-2,3-diméthyl.-5-pyrazolone. Pour décomposer la 1-phényl-2,3-diméthyl- 4(p,f,fl-trichloro [ou tribromo]-a-oxyéthyl)-5- pyrazolone en aldéhyde d'antipyrine, on em ploie, de préférence, une solution de carbonate de potassium de concentration supérieure à.
1011/o, par exemple comprise entre 25 et 60 % et avantageusement une solution saturée à froid de ce dernier composé.
Cette même décomposition peut aussi s'effectuer, par chauffage de la 1-phényl-2,3- diméthyl-4(l,fl,f-trich.loro [ou tribromo]-a- oxyéthyl)-5-pyrazolone à l'ébullition et sous reflux, en présence d'une base inorganique forte en solution alcoolique, la quantité de base forte ajoutée étant telle que le pbI du milieu réactionnel reste voisin de la neutralité.
Comme solution alcoolique d'une base in organique forte, on peut utiliser un solution alcoolique à 101/o de potasse ou de soude caus tique.
Au départ. clé l.-pliényl-2,3-dimétliyl-4- (f,fi,fl-trichloro-a-oxyéthyl)-5-pyrazolone, la réaction d'obtention de l'aldéhyde, au moyen d'une solution aqueuse saturée de carbonate potassique,- peut. être représentée comme suit:
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Des auteurs italiens ont décrit un procédé de préparation d'une substance qu'ils appel lent aldéhyde-4-antipyrine. Des recherches effectuées par la titulaire, il résulte que cette substance n'est pas l'aldéhyde de l'antipyrine ou aldéhyde de la 1-phényl-2,3-diméthyl-5- pyr azolone, dont une préparation est décrite et revendiquée dans le présent brevet.
Le premier article relatant la préparation de l'aldéhyde-4-antipyrine est celui de Passe- rini M. et Losco CT. (Gazz. Chim. Ita.l. 69, 658-664 [1939]). Les auteurs partent. de 1-phényl-3-méthyl-5-pyrazolone (I) et par action de p-phénéthylformamidine, ils obtien nent la base de Schiff correspondante (II).
Par chauffage de ladite base de Schiff en tube scellé à 100 , en présence d'iodure de méthyle et de méthanol, on obtient le dérivé méthylé en 2, qui enfin, par action de la. potasse caus tique à chaud, donne une substance appelée aldéhyde-4-antipyrine fondant à '216-217" C. Le schéma des réactions est le suivant:
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La substance appelée aldéhyde par les auteurs italiens se présente sous forme de cris taux blancs difficilement solubles dans l'eau. L'aldéhyde obtenue par la. titulaire est. jaune et facilement soluble dans l'eau.
Les points de fusion de l'aldéhyde et de ses dérivés sont différents de ceux obtenus par les auteurs ita liens, ainsi. que le montre le tableau suivant:
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<I>Point, <SEP> de <SEP> fusion <SEP> de <SEP> l'aldéhyde <SEP> et <SEP> du <SEP> produit</I>
<tb> <I>obtenu <SEP> par <SEP> les <SEP> auteurs <SEP> italiens</I>
<tb> Produit <SEP> des <SEP> Aldéhyde
<tb> Nom <SEP> du <SEP> produit <SEP> auteurs <SEP> de <SEP> la
<tb> i<U>t</U>alien<U>s</U> <SEP> titulaire
<tb> Aldéhyde <SEP> 216-217 <SEP> C <SEP> 160 <SEP> C
<tb> Oxime <SEP> 220-221 <SEP> C <SEP> 216-218 <SEP> C
<tb> Semicarbazone <SEP> 204--208 <SEP> C <SEP> 223-224 <SEP> C
<tb> Phényl <SEP> hy <SEP> drazone <SEP> 190-192 <SEP> C <SEP> 236-238 <SEP> C Lors de ].'épreuve de mélange des deux oximes,
on constate un abaissement du point de fusion de 20 C. Ceci prouve la différence entre les deux substances.
Passerini et Losco déclarent (Gazz. Chim. Ital. 70 [1940] p.410) que par oxydation il leur est impossible de transformer la substance qu'ils appellent aldéhyde en acide. Les aldé hydes de pyrazolones substituées préparées par la titulaire se laissent transformer en acides ayant, le même nombre d'atomes de car bone que l'aldéhyde mise en #uvre. Ainsi, l'aldéhyde d'antipyrine se laisse oxyder en acide antipyrine-4-carbonique fondant à 213 . identique à l'acide préparé par Kaufmann H. et Huang L. S.
(Ber. Dtsch. Chem. Ges. 85, 1274-1236 [1942]).
<B>De</B> même, les auteurs italiens précités re connaissent qu'il leur est impossible de prépa rer, à partir de leur aldéhyde, une base de Schif f. La titulaire en revanche prépare facile ment les bases de Schiff avec ses aldéhydes. La base de Schiff de l'aldéhyde d'antipyrine préparée au moyen d'aniline a un point, de fusion de 7.52 C.
La substance appelée aldéhyde par les auteurs italiens ne donne ni combinaison bisul- fitique, ni composé d'addition avec le cyanure, alors que les aldéhydes de la titulaire en don dent aisément. Par hydrogénation, l'aldéhyde d'anti- pyrine préparée par la titulaire fournit le même alcool primaire que célui obtenu par Bodendorf et Boralewski (Arch. Phar. 271, p.101 [1933] ). L'hydrogénation de la subs tance appelée aldéhyde par .les auteurs ita liens ne donne pas cet alcool primaire.
On sait que le point de fusion d'une aldé hyde est généralement inférieur à celui de l'acide correspondant. Or, la substance appe lée aldéhyde par les auteurs italiens fond à une température plus élevée que ].'acide cor respondant décrit par Kaufmann. C'est là une preuve de phis que la substance des au teurs italiens doit être une cétone et non une aldéhyde, parce que cette substance, en plus des réactions anormales citées plus haut, ne donne pas la réaction colorée .de Schiff, ni de miroir d'argent.
Quelques exemples serviront à présent à illustrer l'invention. <I>Exemple 1:</I> 100 g de 1-phényl-2,3-diméthyl-4 (,B" & ,fl- trichloro-ra-oxyéthyl.)-5-pyrazolone sont intro duits lentement dans 260 cm3 d'une solution saturée à froid de carbonate de potassium. On porte la solution à l'ébullition (100-105 ) et le mélange réactionnel est vigoureusement agité. La poudre introduite se colore en jaune en même temps qu'on note un fort dégage ment de chloroforme. Peu à peu, cette poudre devient huileuse et se rassemble à la partie supérieure du récipient de réaction.
On conti nue à agiter jusqu'à fin de -dégagement de chloroforme (5 à 6 heures environ). On arrête alors le chauffage tout en continuant l'agita tion. Le produit formé se présente sous forme d'une masse grumeleuse, qui est essorée, ,lavée avec très peu d'eau glacée et finalement sé chée.
Le rendement brut s'élève à 60 g, soit 951)/o environ du rendement. théorique. L'aldéhyde-(4) .de 1a 1-phényl-2,3-dimé- thyl-5-pyra.zolone obtenue est purifiée par re- cristallisation dans du dioxane et dans un mélange en volumes égaux d'alcool éthylique et. d'a ;eétate d'éthyle. Elle se présente sous forme de paillettes jaunes fondant à 160 C environ et solubles dans l'eau, l'alcool, le dioxane, l'acétate d'éthyle. Elle est peu soluble dans le chloroforme, l'éther et le benzène.
L'oxime de l'aldéhyde précitée fond à 216-218 C, tandis que la phény lhydrazone fond à 236-238<B>0</B> C. Exemple <I>II:</I> On opère comme dans l'exemple 1, en uti lisant de la 1-phényl-2,3-diméthyl-4(fl,j7,,@- tribromo-a-oxséthyl;-5-pyrazolone. Au lieu de chloroforme, il se dégage du bromoforme.
<I>Exemple III:</I> 20 g de 1-phény 1-2,3-dimét.hyl-4 (,8,f,fl-tri- chloro-a-ox-yéthyl)-5-pyrazolone sont. dissous à chaud dans 200 ems d'alcool éthylique. Or. ajoute à la solution alcoolique obtenue une solution alcoolique à 10 % de potasse ou de soude :
caustique, en maintenant l'ébullition sous reflux, dans des conditions telles que le pH dui milieu réactionnel reste très sensible ment voisin de la neutralité. Après un certain temps de chauffage, on élimine la plus grande partie du solvant (alcool) par distillation, puis on dilue avec de l'eau jusqu'à obtention d'un volume final d'environ 100 em3. La. so lution aqueuse obtenue est. purifiée par extraction au chloroforme.
La solution, extraite au chloroforme, abandonne par cris tallisation une -certaine quantité de 1-phéni-1- 2,3-diniéthyl-4-aldéhyde-5-pyrazolone, qui peut être recristallisée dans un mélanue d'alcool éthylique et d'acétate d'éthyle.
Le tableau ci-dessous rend compte des va riations -du rendement en aldéhyde d'anti pyrine, en fonction de la. quantité de solution alcoolique à 10 % de potasse ou de soude em- ployée, :de la. durée d'addition de cette solu tion alcoolique et, de la durée de la réaction.
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Quantité <SEP> employée <SEP> de <SEP> Durée <SEP> Durée <SEP> Rendement
<tb> Essai <SEP> soude <SEP> ou <SEP> de <SEP> potasse <SEP> en <SEP> de <SEP> l'addition <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction <SEP> en <SEP> aldéhyde
<tb> No <SEP> solution <SEP> alcoolique <SEP> en <SEP> minutes <SEP> en <SEP> minutes <SEP> i
<tb> à <SEP> 10% <SEP> en <SEP> cm3 <SEP> \o
<tb> 1 <SEP> 60 <SEP> 150 <SEP> 360 <SEP> 47
<tb> 2 <SEP> 30 <SEP> 300 <SEP> 300 <SEP> 27
<tb> 3 <SEP> 60 <SEP> 360 <SEP> 360 <SEP> 42
<tb> 4 <SEP> 65 <SEP> 180 <SEP> 180 <SEP> 30
<tb> 5 <SEP> 60 <SEP> 0 <SEP> 15 <SEP> 54
<tb> 6 <SEP> 100 <SEP> 0 <SEP> 25 <SEP> 42
<tb> 7 <SEP> 80 <SEP> 0 <SEP> 300 <SEP> 40
<tb> 8 <SEP> 75 <SEP> 60 <SEP> 75 <SEP> 66
<tb> @ <SEP> L'addition <SEP> de <SEP> soude <SEP> ou <SEP> de <SEP> potasse <SEP> a <SEP> été <SEP> faite <SEP> en <SEP> une <SEP>
seule <SEP> fois <SEP> au <SEP> début <SEP> de <SEP> la <SEP> réaction. L'aldéhyde de 1- phényl-2,3-diméthyl-5- pyrazolone ou aldéhyde d'antipyrine ou formyl-4-antipyrine constitue un produit à activité thérapeutique, utilisable comme tel ou sous forme de dérivés et se ,caractérisant par ume action antithermique.