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PRODUITS ROCHE, Société Anonyme, résidant à BRUXELLES.
PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES D' ACIDE 2-METHYL-PYRIDINE (4)
CARBOXYLIQUE.
L'invention présente a trait à un nouveau procédé pour la pré-
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paration de dérivés d'acide 2aométhy1-pyridine-(4)-carboxy1ique, qui consis- te à faire réagir l'hydrazide d'acide 2-mêthyl-pyridine-(4)-carboxyl:ique avec un composé de carbonyle de la formule générale R=O, représentant un aldéhy- de ou une cétone, et à hydrogéner, le cas échéant, l'hydrazone formée.
Les dérivés de carbonyle suivants peuvent, par exemple, être uti- lisés crame produit de départ R=O, pour le procédé suivant l'inventions les
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aldéhydes aliphatiques, tels que l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, le n- butyraldéhyde, le n-hexaldéhyde, le n-hept aldéhyde, l'isobutyraldêhyde, le croton aldéhyde, le glyoxal, le dialdéhyde succinique; les aldéhydes alipha- tiques substitués., tels que 19 o(iméthyl-3 hydroxy-propionaldéhyde ou 1}ô(.jO( -diméthyl- 3 -diéthylamfno-propionaldêhyde; les aldéhydes aralipha- tiques., tels que l'aldéhyde cinnamique ou hydrooînnmique;
le benzaldéhyde ou un benzaldéhyde substitué, tels que l'aldéhyde salicylique, le p-hydroxy- benmldelyde., le m-hydroxy-benzaldéhyde, le 2,4.-dlhydroxy-benzaldebyd le p- méthoxy-benzaldéhyde, le 3,dmétb.oxy-aenzaLde'hyde, la vanilline, le 2-hy- droxy-3 iéthoxy-benzaldéhydes le pipéronal, le p-acétylaminc#benzaldéhyde, le p-dlmé1d]ylamino<-benzaldéhyde, le p-nitro# benzaldéhyde, le mmnitro benzal déhyde, le 2-hydroxy-5-chloro-benzaldéhyde, le 2-hydroxy-5-bromo- benzaldéhy- de, le guajacol--d1aldéhyde; des aldéhydes hétérocycliques, tels que le fur- furol, le thiophlne-2-aldéhydep le pyridine-3-aldéhyde; des aldéhydes hété- rocycliques substitués, tels que le 5-nitro-furfurol;
des cétones aliphati- ques, telles que l'acétone, la diéthylcétone, la méthyléthylcétoneg la méthyl- n-hexyl-cétone, l'acétylacétone, le mésityloxyde. On peut également utiliser: des cétones aliphatiques substituées, telles que l'acétal, l'acétoxyaeétone,
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la dioxyaeétone, l'acide pyruvique., l'acide 1évulinique; des dicétones ali-
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phatiques telles que le cuacêtyle- des cétones aliphatomalicyc.iques9 telles que la méthyl=cyclopropy1=cétone; des cétones aJ.iphato-aromatiques,\1 telles que 1.9 a.cétophénone,? la propiophénone; des cétones aliphatoaromat.iques substituées., telles que la p-hyc7ro$y acétophénone;
des cétones aliphatoahétérocycliques telles que la 2macétofurannea le 2-aeéto thiophène, la 4acéto-pyridinej des cétones alieyeliques, telles que la cyc1opentanone, la cyclohexanone., la décal.one; des cétones hétéroeyeliques, telles que l'allotanne.
Dans la réaction de l'hydraaide méthI py.t i.dine(4)mca:rboxyl3.- que avec le composé de carbonyle R=O, on fait réagir de préférence des quan- tités équimoléculaires des produits de départ, lorsqu'il s'agit des monoal- déhydes et des monocétoneso Pour les dicétones et les dialdéhydes, il est au contraire préférable d'utiliser une quantité moléculaire double d'hyra- zideo En outre., il y a lieu d'ajouter un diluant* par exemple de 1éau ou un alcool inférieur, méthanol ou éthanol, ou un mélange alcoolique aqueux.
On peut tout aussi bien utiliser,comme diluant, un excès du composé de car- bonyle, pourvu que ce dernier s'y prête de par ses propriétés physiques; ce- ci est le cas, par exemples pour les cétones inférieures, telles que l'acé-
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tone ou la di éthylacétone. La réaction est effectuée de préférence a une tem- pérature élevée.
L'hydrogénation des hydrazones formées en premier lieu s'effectue avantageusement de manière catalytique, en secouant ces hydrazones avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que le noir de platinée L'hydrogénation s'effectue de préférence à la température ambiante ou à une température légèrement surélevée,la pression d'hydrogénation n'est en général que peu augmentée par rapport à la pression normale.
Les hydrazones obtenues suivant le procédé de l'invention (il s'a- git de dihydrazones quand la matière de départ est un composé de dicarbony- le) ainsi que leurs dérivés dihydrogénés sont de nouveaux composés possé- dant des propriétés chimiothérapeutiques remarquables et pouvant être utili- sés comme médicaments,en particulier contre la tuberculose. Spécialement
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actives sont la N1- [2cométby1-pyridy1-(4)-carbonyY-N2 -isopropyl-bydrazine et la I31néthylmpridyl-(4)earbonyI2 vani.la.ylidéneph,ydrazine.
Dans les exemples suivants, les températures sont indiquées en degrés celsius et la proportion entre les parties en poids et les parties en volume est la mène que celle entre les grammes et les centimètres cubes.
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L'hydrazide 2-BiéthyL-pyridine-'(4)-carboxyLique utilisée comme substance de départ peut être préparée comme suifs On dissout 200 parties en poids de méthylester 2néthyl6Chlor- pyridine-4-carboxylique du point de fusion 60 (préparé en faisant bouillir le chlorure d'acide correspondant avec du méthanol) dans 1000 parties en vo- lume de méthanol puis on hydrogène, après avoir ajouté 116 parties en poids d'acétate de potassium anhydre, sous pression normale, en présence de 20 par- ties en poids d'un catalyseur au charbon palladié. Après l'absorption d'un mol d'hydrogène, on interrompt l'hydrogénation et on éloigne par succion le chlorure de potassium qui se sépare., ainsi que le catalyseur.
On évapore le filtrat;, on reprend le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à réaction neu- tre. Après éloignement par distillation du chlorure de méthylène, on frac- tionne dans le vide. On obtient ainsi 122 parties en poids d'un distillat
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de méthylester 2 méthylmpyridineCarboarylique du point d'ébullition 105lloo/17 mm ce qui correspond â un rendement de 75 %0 Le produit ainsi puri- fié est dissous dans 80 parties en volume de méthanol, additionné de 60 par- ties en poids d'hydrate d'hydrazine à 85 % et chauffé pendant 2 heures à 50 , après quoi on distille le solvant dans le vide.
Le résidu visqueux, qui se transforme en une masse cristallisée en refroidissant., est recristallisé
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dans de l'éthanolo On obtient 104 parties en poids dttaydrazide 2 méthyle- pyridine-4-carboxylique du point de fusion 113-ll4 9 'c qui correspond à un rendement de 85 %.
Exemple 1
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lit- 2 1- id 14 mc o 1 -NZ - 0 1 è mh z e.
Un mélange de 11 parties en poids d'hydrazide 2-méthyl-pyridine- (4)= carboxylique, 10 parties en volume de propionaldéhyde et 50 parties en volume de méthanol est chauffé à ébullition avec reflux pendant environ une demi-heure dans un bain de vapeur, après quoi on éloigne la majeure partie du méthanol par distillation et on refroidit le résidu sur de la glace.
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La Nl=néthyl-py.idyl (l)mcarbonyl,l2 -n-propylidène-hydrazine ainsi obte- nue fond, après double recristallisation dans du benzène, à 116-118 .
Exemple 2.
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Nl. 2 ' 1- id 1- -c bon 1 i s but d e- zine.
Un mélange de 7,6 parties en poids d'hydrazide 2"'i11éthy1-pyridine- (4)-carboxylique, 3,6 parties en poids d'isobutyraldéhyde et 50 parties en volume de méthanol est chauffé à ébullition avec reflux pendant 1 heure dans un bain de vapeur, après quoi on éloigne la majeure partie du méthanol par
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distillation et on refroidit le résidu sur de la glace. La ISP- ..[2-méthy1-py- ridyl-(4)-carbonyJj-N2 -isobutylidène-hydrazine ainsi obtenue fond, après recristallisation dans de l'eau, à 126-128 .
Exemple 3.
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N2 N2 Et l' idênembis- Nlm 2n,ét 3- d 1.- mc b n )¯hydrazine 7.
Une solution de 6 parties en poids d'hydrazide 2-méthyl-pyridine- (4)-carboxylique dans 50 parties en volume d'eau est ajoutée, tout en re- muant, à 4,1 parties en volume d'une solution aqueuse de glyoxal à 30,3%; le produit de condensation se sépare sous forme d'une poudre cristallisée blanche. On continue à remuer pendant quelques minutes, on sépare le pro- duit par succion, on le lave soigneusement avec de l'eau, du méthanol et en dernier lieu avec de l'éther, puis on sèche dans le vide à 60 . La N2, N2-
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éthylénidène-bis- (Nl¯( 2af1léthy1-pyridy1-[ 4)-carbonyl )-hydrazine) ainsi obte- nue fond à 323-324 en se décomposant.
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E:xraT²ïe 4.
N 2ttét 1- d 1 -c bon N2-c ton lidêne h drazine.
Un mélange de 8 parties en poids d'hydrazide 2--méthyl-pyridine- 4-carboxylique, 3,5 parties en poids de crotonaldéhyde et 80 parties en vo- lume de méthanol est chauffé à ébullition avec reflux pendant 1/2 heure dans un bain de vapeur, le méthanol est distillé dans le vide de la trompe à eau et le résidu, devenu solide à la température ambiante, est recristallisé deux fois dans un mélange de benzène et de méthanol dans la proportion de
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50 à 1. On obtient ainsi la Nlnéthyl-pyridylm(l,.)-carbony112-crotonyl3.- dène hydrazine du point de fusion 135-138 .
Exemple 5.
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NI... 2-méth 1- i 1- f4\* c¯sy Py-/ -N2 -c. n
Un mélange de 8 parties en poids d'hydrazide 2=méthyl-pyridine- (4) carboxylique, 6,6 parties en poids d'aldéhyde cinnamique et 50 parties en volume de méthanol est chauffé à ébullition pendant 5-10 minutes dans un bain de vapeur. Le produit de réaction commence à se séparer. On laisse refroidir, on sépare le produit de réaction par succion, on le lave avec de
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l'eau et on le recristallise deux fois dans du méthanol. La N1"'L2-méthyl-py- ridyl-(4)-oarbonylj - :N2...cinnamylidène...hydrazine ainsi obtenue fond à 183-
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185 .
Exemple 6.
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Nl¯ 2n.étllgyridyl-.1,-earbonv17t2 benzyl,.déne-hazinea Une solution de 7,5 parties en poids d'hydrazide 2-métbyl-pyrid3.neA{4)mcarbalique9 5q3 parties en poids de benzaldéhyde et 50 parties en volume de méthanol est chauffé à ébullition avec reflux pendant 1/2 heu- re. On évapore soigneusement dans le vide jusqu'à siccité et on purifie le résidu en le précipitant en solution méthanolique avec de l'eau. La !il -
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(2éthyl-pyri.dyl-{l)-carbonyll Tbenzylidêne-hydrazine ainsi obtenue a un point de fusion de 151-153 .
Exemple 7.
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N- 2 ét 1- d 1- --c on l .4 e e .
Un mélange de 8 parties en poids d'hydrazide ?.-méthyl pyridine- (4)-carboxylique, 6 parties en poids de salicylaldéhyde et 240 parties en volume de méthanol aqueux à 50 % est chauffe à ébullition avec reflux pendant 1/2 heure. On laisse refroidir et on sépare par succion la N1-[2-mé-
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thylmpyridylm(4)-carbonyl -N'4-(o-hyclroxy-benzyl:Ldène)-hydrazine brute pré- cipitant sous forme de belles aiguillettes. Après recristallisation dans du méthanol à 50 %, ce compose fond à 1186,5 .
Exemple 8.
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IÎ-- 2 éth 1¯ 1 -c b 1 / -jil # fT>-hydroxy# benzvlidène) e.
Une solution de 22,7 parties en poids d'hydrazide 2-méthyl-pyri- dine-(4)-carboxylique dans 130 parties en volume d'eau est ajoutée rapide- ment à une solution chaude de 17,1 parties en poids de p-hydroxybenzaldéhyde dans 390 parties en volume d'eau. On continue à chauffer pendant quelques
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minutes, on sépare par succion, après refroidissement, la N1{2-méthy1-W- ridylm{4)-carbonyl N2=(p-hydroenzylidène) hyàrazine formée et on la purifie par ébulli1ion avec de l'éthanol. Son point de fusion est de 262- 264 .
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J'rem-q1.e on Une solution de 8 parties en poids d'hydrazide 2néthyl pyridi- nec-(4)=aarboxylique dans 50 parties en volume de méthanol aqueux à 50 % est ajoutée à une solution de 6, 1 parties en poids de m-hydroxy-benzaldéhyde dans 100 parties en volume de méthanol aqueux à 50 % et on chauffe le tout pendant quelques instants, ce qui provoque la précipitation soudaine du pro- duit de réaction. Après avoir laissé reposer le tout pendant plusieurs heu- res, on sépare par succion et on recristallise dans une solution aqueuse de
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méthanol à 50 %. La Néthyl pyridyl-{4)-carbonyl-T2-{m hydrorenzr lidène) hydrazine ainsi obtenue fond à 234-237 . e 10.
1 r* 9 i:[2-méthYl-uvridX1=()-cbOny1) <-K # YfpTTyTpipehjydr.azine
Une solution chaude de 15,1 parties en poids d'hydrazide 2-méthyl- pyridine-(4)-carboxylique dans 70 parties en volume d'eau est ajoutée d'une fois,en remuant, à 15,2 parties en poids de vanilline dans 450 parties en volume d'eau chaude. On continue à chauffer pendant quelques minutes, jus- qu'à ce que la solution se trouble. Après refroidissement, on sépare par suc-
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cion le NZ 2éthyl pyridyl-{l)-carbonyl N2vaxxü.llylidènehydrazine pré- cipitée et on la purifie en la faisant bouillir avec de l'éthanol.
Point de fusion 229=231 .
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Nfm z l -c n 1 ' be l3.dén z ee ,.,¯¯ .¯ Un mélange de 8 parties en poids d'hydrazide 2-méthyl-pyridine- (4)=carboxylique et 7,4 parties en poids de p-dim éthyl amino-benzaldéhyde dans 50 parties en volume de méthanol est chauffé pendant 1/2 heure avec reflux. On laisse refroidir, on sépare par succion le précipité d'une cou- leur jaune¯verdâtre intense, puis on le recristallise dans du méthanol.
Point de fusions 188-192 .
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!m41{J.e J.g. jJ1.V-UY:;-.idY:l#oW C:Ron:vY' (R-ri;o-bezxlidène )-hvdrA.v,i De On chauffe une solution de 8 parties en poids d'hydrazide 2-méthyl-pyridine-(4)'-carboxylique, 7,5 parties en poids de p-n3.troenzaldéhy- de et 100 parties en volume d9éthanol pendant quelques instants avec reflux, jusqu'à ce que le produit de réaction commence à cristalliser. On laisse re- froidir, on sépare le produit réactionnel par succion et on le purifie en
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le faisant bouillir dans de l'éthanol. La N=l.L2-méthy1-pyridy1-(4)-carbonyy (a-n.i-tro-benn3:x iââeCCin' saûs forme de cristaux jaune* f'#d 229-2300.. - *#*' '.'#" E em 18 1 ¯lµp'()'GahopyLJ''il ¯fm¯ptro¯benzyl.dène )-h-7drazne .
Un mélange de 8 parties. en poids d'hydrazide 2-méthyl-pyridine- (4)carboxyliquea 7S5 parties en poids de m-nitro-benzaldéhyde et 100 par- ties en volume de méthanol est chauffé à ébullition pendant 1/2 heure avec reflux. On laisse refroidir, on sépare le produit de réaction par succion et
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on lave soigneusement avec de l'éthanol et de l'eau. La Nl..g-métby1-pyridyl- (4) carbonylj-N -(m-nitro-benzy1idène)"'azine ainsi obtenue fond à 233,5 - 234,5 .
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Exemple }A féJpyrdyliIsFonyl, / # a # f 2# hvdràçy# horobenzyldène')- Une solution de 8 parties en poids d'hydrazide 2- iéthyl-pyridine- (4)-carboxylique dans 30 parties en volume de méthanol aqueux à 50 % est ajoutée à une solution de 79$ parties en poids de 2-hydroxy-5-chloro' benzal- déhyde dans 300 parties en volume de méthanol aqueux à 75 %, et on chauffe le tout pendant quelques instants jusqu'à ce que le produit de réaction se sépare.Après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures, on sépare le produit de réaction par succion et on recristallise dans un mélange de mé- thanol et d'eau dans la proportion de 2 à 1. Le point de fusion de la N1-
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[2cométhy1-pyridyl-( 4 )-carbonyJ) -N2¯( 2-hydroxy-5-chloroebenzy1idéne )-hydra- zine ainsi obtenue est de 218-221 .
Exemple 15
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étP.r-x;1-:vridy1Í 4 )-CPçFPQJriJ}" -lj2 -( 2-h!{-?"'99-benz1de t- Une solution de 5,1 parties en poids d'hydrazide 2-méthyl-pyri- dine 4 sarboxylique dans 24 parties en volume de méthanol à.80 % est versée rapidement dans une solution chaude de 6,9 parties en poids de 2-hydroxy- 5=bromo =benzaldéhyde dans 210 parties en volume de méthanol a80 %. La so- lution est maintenue pendant 3/4 d'heure dans un bain de vapeur, puis on laisse refroidir. La Nl.n,éthyl pyridyl-(4)-carbony.T.(z-hydroxy 5- bremo'-benzylidene)'= hydrazine ainsi obtenue est recristallisée dans du mé- thanol et fond à 223-227 .
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Exemple 16
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È::::[2e.métb;rl-rm-i)-c"Q9Jrxg2¯fU$fJJèDe-hYf3Fazine.
Une solution de 7,55 parties en poids d'hydrazide 2-méthyl-pyri- dine= (4) =carboxylique et 4,8 parties en poids de furfurol dans 20 parties en volume de méthanol est chauffé pendant 1/2 heure avec reflux; on laisse refroidir et on fait précipiter le produit par addition de 100 parties en volume d'eau. Après avoir laissé reposer plusieurs heures, on sépare par succion et on recristallise deux fois dans un mélange d'eau et de méthanol
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dans la proportion de 4sl. La N1....L2-méthy1-pyridYl-(4)-carbonyJ]2-furfurY- lidène-hydrazine ainsi obtenue fond à 154-156 .
E1iLe
On ajoute 5,95 parties en poids de 3-pyridinaldéhyde dans 50 par- ties en volume d'eau à une solution chaude de 8,5 parties en poids d'hydra-
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zide 2n.éthyl-pyridine-(4)-carboxylique dans 50 parties en volume d'eau, après quoi le produit de condensation commence à cristalliser.
On laisse re- froidir,on sépare par succion et on recristallise dans un mélange d'acéta-
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te d3éthy1e et d'éthanol dans la proportion de 10 à 1 La ldl aétbyl-pyr3.- dyl-(4)-earbonyl- N2¯[pyridyl-(3 )oométhylidènt-hydrazine ainsi obtenue fond à 157-158.
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E'RJ,.e l8 Nlm 2-nth 1- .id 1- # carbonyl /# H # isoprotiçylidène# hvdr azine
Une solution de 40 parties en poids d'hydrazide 2-méthyl-pyridi- ne-(4)-carboxylique dans 450 parties en volume d'acétone est chauffée à êbul-
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lition avec reflux pendant 1 heure. On laisse refroidir et le tjroduit est séparé par succion lavé avec de l'acétone, puis séché.
La NI.... 2-méthy1-py- ridy1-(4)-carbOnyY-N2-iSoprOPylidène-hydrazine ainsi obtenue fond à l60 . ple N'- 2ét I d 1 (j)# caybonyl7 3a # ( \# carboxy# éthvlidène)# hydrazine On ajoute 4,4 parties en poids d'acide pyruvique à une solution de 76 parties en poids d'hydrazide 2- iéthyl-pyridine-(4)-carboxylique dans 50 parties en volume de méthanol; le produit de condensation commence bien- tôt à se séparera On chauffe quelques instants avec reflux, on laisse reiroidir, on sépare par succion et on recristallise dans de l'eau. La N1-
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[2-méthyl-pyridy1-(4)-carbonyl] -N2¯( o(=earboxy-éthylidène )-hydrazine fond a 196-197 en se décomposant.
Exemple 20
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N 2 t I T2 0 Y -c9 .-r:!ÇsrRJ.JlA.e)- On ajoute 4964 parties en poids d'acide lévulinique à une solu- tion de 6,2 parties en poids d'hydrazide 2éthyl pyr3.d3aae-4)-carborlique dans 70 parties en volume de méthanol, après quoi le produit de condensa- tion commence bientôt à se séparer. On chauffe encore pendant 1/4 d'heure avec reflux, on laisse refroidir, on sépare par succion et on recristallise
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dans de l'eau. La Nl-2éthyl pyridyl-(.)mcarbonyl2 (étb.ylm! -car- boxy-n=propy2idène ) =hydrazine fond à 194-196 .
E:re 21 N1= 2 ét lm id N - ' 1=é lidéne e On chauffe pendant 1/2 heure une solution de 7,6 parties en poids dhydrazide ?..mméthyl py.r i.dine-(4)mcarbox3rrZ3.que, 6 parties en poids d'acéto- phénone dans 50 parties en volume de méthanol â ullution avec reflux; on évapore environ la moitié du méthanol et la Nn.éthyl-pyridylm(4)-carbo-
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nylt ( phénylméthylidène) hydrazine9 qui se sépare lors du refroidis- sement est séparée par succion. Après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'eau dans la proportion de 2 à 1, elle fond à 174*5 - 178,5 . jjbemelg¯22 NI= 291l'th 1= -c bo 1-N2¯C(... f -éthvlidëne )-hydrazine .
Un mélange de 4,8 parties en poids d'hydrazide 2=méthyl-pyridine- (4)¯carboxylique, 3,3 parties en poids de 2-acéto-furanne et 40 parties en volume d'éthanol à 50 % est chauffé à ébullition avec reflux pendant 1 heure; la majeure partie du solvant est distillée et le produit qui se sépare lors du refroidissement est recristallisé dans un mélange d'eau et de méthanol
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dans la proportion de 25 â 1. Le point de fusion de la Nl-y2'-méthyl-pyridyl- (4)arbonyl, N2{uryl(2éthy3.idène) hydrazine est de 157-158 .
Exem'QJ-e 23 NI- 2 't 1- on 1 -N2 =c lent lidène=h On laisse reposer une solution de 16 parties en poids d9hydraz3.de 2<=méthyl-=pyridine-(4)-carboxylique et 8,4 parties en poids de eyclopentanone dans 120 parties en volume d'eau jusqu'au lendemain, on sépare le produit de condensation formé par succion et on recristallise dans beaucoup d'eau. La
EMI7.3
NI =[2-méthyl-pyridyl-( 4)-carbony1}-N2-cYClopentylidène-hydraZine ainsi obte- nue fond à 146-148
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,Exemple...24..
NI <= 2-méth 1= id 1- 0 l -N2 =c clohe lidène-h On introduit 4,9 parties en poids de cyclohexanone dans une solution de 7,6 parties en poids d'hydrazide 2 = iéthyl-pyridine-(4)-carboxylique dans 70 parties en volume d'eau; après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures, on sépare par succion le précipité et on le recristallise dans de
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heau. La l¯±2=éthyl=pyridyl-(4)*arbonyn-K2=< yclohexylidène->hydrazine ainsi obtenue fond à 159-162 .
Exemple 25.
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Nl 2nét lm id lm carbon 1 N2 .décah n th d ne h i e.
Un mélange de 4 parties en poids d'hydrazide 2-méthyl<-pyridine- (4) =carboxylique, 4 parties en poids d'c{-décalone et 50 parties en volume de méthanol est chauffé à ébullition avec reflux pendant 1 1/2 heures. La majeure partie du solvant est distillée, le résidu cristallisé est séparé par succion et est lavé avec beaucoup d'eau et avec de l'éther, puis séché.
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La NI¯[2-méthYl=Pyridy1-(4)-carbonyl] N (qi-décab.ydronaphthyl3.dène)mhydra- zine ainsi obtenue fond à 150-153 .
Exemple. 26
EMI7.8
<= 2 Pt 1- T2m trio lJnid Ii... dè em zi eo
Une solution de 5,1 parties en poids d'alloxanne dans 30 parties en volume d'eau est introduite dans une solution de 4,6 parties en poids
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d9hyd azyde 2nethylpyrid3.nem(4)carbaxylique dans 25 parties en volume d'eau;
le produit de condensation se sépare immédiatement. Après un court laps de temps,!) on sépare par succion, on lave à fond avec de l'eau et on
EMI7.10
sèche dans le vide poussée à 100 , La N(2n.éthylpyridyl.(Lr).carbony N-l 2s4s6=trioxo-= hexahydropyriraidylidène-(5)j -hydrazine ainsi obtenue se décompose à 202 avec noircissement préalable.
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le 2
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2=méthX1-TJYridY:1-( LJ=carbQnx::J-!2 -is9..TEoTN1-h-,d:;azine.
Une solution de 20 parties en poids de ir'-/2'-méthyl-pyridyl-(4)- carbonyy -=N2=isopropylidène-hydrazine (préparée selon l'exemple 18) dans 150 parties en volume déthanol est secouée, à la température ambiante,\) avec de l2hydrogène à une pression de 4.0 atm. et en présence de O5 partie en poids de noir de platine. L'hydrogénation est interrompue lorsqu'un mol d'hydro- gène a été absorbé. On évapore le filtrat dans le vide de la trompe à eau, en ayant soin que la température ne dépasse pas 60 , et on recristallise le
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résidu dans de l'éther. Le point de fusion de la Nl -L2=méthyl-pyridyl-(4)carbonyY -N2-isopropy1-hydrazine ainsi obtenue est de 124 .
Exemple 28.
Nl- 2cmétb i- id 1- go e N # /butylidène- 2 h azinee On ajoute 34 parties en poids de méthyléthyl-cétone à une solution de 60 parties en poids d'hydrazide 2=méthyl-pyridine-(4)-carboxylique dans 100 parties en volume d'éthanol et la solution est chauffée à ébulli- tion pendant 2 heures avec reflux. Le résidu obtenu en évaporant le diluant et laméthyléthyl-cétone en excès dans le vide est recristallisé dans du ben-
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zène. La NZm2.éthyl pyridyl-(l,.)mcarbonyl,QZutylidae(2) iydraz3.ne for- mée fond à 100-105 .
Exemple 29
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Nl 2 ' 1 d 1 c bo lv--- f Cfrthvl# n# propylidène)# hvdrazine.
Une solution de 30 parties en poids d'hyc3ra,zide 2-méthyl-pyridi- ne=-(4)¯carboxylique dans 100 parties en volume de diéthyl-cétone est chauf- fée à ébullition avec reflux pendant 1 heure, la diéthylcétone en excès est évaporée dans le vide et le résidu est recristallisé dans de l'éther de pé-
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trole. La Nl C2aéthyl pyridyl (L)mcarbonyll ( éthyl nmpropylidène)- hydrazine ainsi obtenue fond à 94=97 .
Temple 30
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Nl 2 ' ' d c n ' n 1i e.
Un mélange de 8 parties en poids d'hydrazide 2-aiéthyl-pyridine- (4)=carboxylique, 6,7 parties en poids de propiophénone et 100 parties en volume de méthanol est chauffé à ébullition avec reflux pendant 2 heures et le résidu, cristallisant après distillation du méthanol dans le vide, est purifié par dissolution dans du méthanol et précipitation consécutive avec
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de Peauo On obtient ainsi la Ni -2 méthyl'-pyridyl-(4) carbonylJ c:N2 = ( "|3iênyl'i prôpylldène)'!=hydraaine u point de fusion 154.m155 .
Qy,gjaco1didvde""bs=(Nf.I.... [2=méthV:,1=TJYridYl-(4)-carbOnY17... X>kazone).
On mélange une solution chaude de 15 parties en poids de guaja# coldialdéhyde dans 1400 parties en volume d'éthanol aqueux à 50 % avec une
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solution de 27 parties en poids d'hydrazide 291léthyl-pyridine-(4)-carboxy- lique dans 100 parties en volume dgéthanol à 50 % puis le mélange est chauf- fé à ébullition avec reflux pendant 1 heure.
Après le refroidissement, on sé- pare le produit précipité par succion et on le purifie en le chauffant à ébullition. avec de léthanol. Le point de fusion de la guajacoldialdéhyde-
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bia=(Nf-L L 2cméthyl=pyridy1-(4)-carbonyy -hydrazone) est de l87-l90 o piétY1<=>biS=méthXl<=rv;r:7.d,:
d=!)-çbOlJ -hQ.R.e). * On introduit 1,7 parties en poids de diacétyle dans une solution de 6$1 parties en poids d'hydrazide 2c=méthyl-pyridine-(4)-carboxylique dans
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50 parties en volume de méthanol et on chauffe le tout à ébullition avec re- flux pendant quelques heures.Après évaporation du solvant dans le vide,\) on obtient un résidu qui est purifié par ébullition avec de l'éthanolo On ob-
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tient ainsi la diacétyl-bis-(ly -/2Hnéthyl-pyridyl-(4)-carbonyl7 -hydrazone ) fondant à 261-2630.
- e r '"" t 1= 2 tiaiénrl# éthylidène V- hydrazine Une solution de 7 parties en poids d'hydrazide 2-méthylcopyridine- (4)-carboxylique et 6,3 parties en poids de 2-acéto-thiophène dans 50 parties en volume d'éthanol est chauffée à ébullition pendant 4 heures avec reflux .
Le produit qui se sépare en refroidissant est séparé par succion et, est re-
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cristallisé dans du benzène additionné de peu d'éthanol. La N1 C2néthylpyridyl-(4)-carbonyl/-U* - (61(-th:Lênyl-éthylidène)-hydraz:Lne ainsi obtenue fond à 182-184 .
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B "" N- 2-mé d di d e ¯ shòàaiguee
On secoue, en vase fermé., jusqu'à l'obtention d'une solution lim- poide, 32 parties en poids de 2,5-diéthoxy-tétrahydrofuranne dans 40 parties en volume d'eau avec 1 partie en volume d'acide chlorhydrique 3 N, après quoi on neutralise (vérification au tournesol) avec de l'hydroxyde de sodium 3 N.
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Après addition de 62 parties en poids d'hydrazide 2--méthy1-pyridineco(4)-car- boxylique dans 200 parties en volume d'eau, on chauffe le mélange pendant 1 heure dans un bain de vapeur., on sépare par succion le produit qui se sépare au refroidissement et on le purifie par recristallisation dans un mélange d'é-
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thanol et d'éther de pétrole dans la proportion de 1 à 3. La bis-eN ... L 2- méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl/-hydrazone) de dialdéhyde succinique ainsi ob- tenue fond à 180-181 .
Exemple 35
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N- 2-méthl-T)vridvl-f4)-carbonvl} --(/-diméthvL- X - dëne ) hydr azine dènedrazie,.
Un mélange de 7 2 parties en poids d'hydrazide 2a.éthyl pyi idine (4)-carboxylique et 5yl parties en poids de 0(/0( -diméthyl- -hydroxy propionaldéhyde dans 50 parties en volume d'éthanol est chauffé à ébullition avec reflux pendant 3 heuresoOn laisse refroidir, le produit qui se forme est séparé par succion, puis recristallisé dans un mélange de benzène et d'é-
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thanol.
Le point de fusion de la N" 2-méthyl-pyridyl (4)- carbonyl/-N2 - (3 -diméthyl- Y hydror n-propylidene)-hydrazine ainsi obtenue est de 147=150 0 Exem-ole 36 U2':1iYC&>"RX,MtiJI=Jlt"'AA -1]20#[ et -(J<-S?YÀ)XUeJ- On mélange une suspension de 16 parties en poids d'hydrazide 2- méthy1=pyridine-(4)-carboxylique dans 100 parties en volume d'éthanol avec une solution de 13,6 parties en poids de p-hydroxy-acétophénone dans 100 par- ties en volume d'éthanol, puis on chauffe à ébullition pendant 3 heures dans
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un bain de vapeur Une fois le solvant éloigné par distiuat:tonp on recris- tallise le résidu dans. de 1-'éthanol.
On obtient ainsi la 1 - 2néthylpy.i- dyl-(4)-carbony =N "t.O(=(p-hydroxyphényl )-éthy1idèn...hyd:razine qui fond à 231. 233
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Umule âz- #'# PT f2-m - ide wa 7-N- ï't =(2) z. 2w;zpvî (Al;:Râu p-"ROf:y.2Y.
Z On mélange une solution de 17 parties en poids d'hydrazide 2-
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méthyl¯pyridine¯(4)¯carboxyiique dans 40 parties en volume de méthanol aqueux à 50 % avec une solution de 15 parties en poids de 5-nitrofurfurol dans 30 parties en volume de méthanol à 50 %; un précipité commence aussitôt à se sé- parer. On chauffe encore pendant 2 heures dans un bain de vapeur, on sépare le précipitée après refroidissement, par succion et on le purifie en le fai-
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sant bouillir avec de 196thanol.
La Nl.-[2ométhyl-pyridyl-(4)-carbonyJ]- N2- f5 Bitro-furfurylidene-(2)7 -hydrazine ainsi obtenue fond à 228-229 en se décomposant Exemple 38
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NI- r;21.él'7..l-widX.V -M # ft>-aeétylaiainoyTdprcftWhydrazine
Une solution de 49 parties en poids de p-acétylamino-benzaldéhyde dans 830 parties en volume d'éthanol aqueux à 50 % est additionné à une so-
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lution de 46 parties en poids d'hydrazide 200-méthy1-pyridine-(4)-carboxylique dans 280 parties en volume d'éthanol aqueux à 50 %, puis le mélange est chauf- fé à ébullition avec reflux pendant 2 heures.On laisse refroidir, on sépare le produit précipité par succion et on purifie en faisant bouillir avec de
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lSléthano1.
Le point de fusion de la N1-L2-méthy1-pyridyl...(4)-carbonyJ]coN2- (acétylaminoben2ylidène)=42ydrazine est de 24Q=243 Exemple 3 9 Ilm 2éth 1 d 1- -c bon 1 i2- enz lidéne h ea Une solution de 2792 parties en poids dgan1saldéhyde dans 50 par- ties en volume d'éthanol est introduite dans une solution de 31 parties en poids d'hYdrazide 2-mêthyl-pyridine-(4)-carboxylique dans 400 parties en vo- lume d'éthanol, puis le mélange est chauffé à ébullition avec reflux pendant 2 heures. Le résidu, obtenu après distillation du solvant.dans le vide, est
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recristallisé dans de 1-*êthanol. On obtient ainsi la NI-L2améthyl-pyridy1- (4)=earbonyH- N2 (p méthoxbenzylid,ne}üydrazine du point de fusion z- 159 .
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Exemnle l0 Nl 2 i d . -carbon - ' d' e.
Due solution de 30 parties en poids de pipéronal dans 250 par- ties en volume d'éthanol est ajoutée à une solution chaude de 31 parties en
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poids dhydrazide 2ét'b.Yl pyridine-(4)arboarl:i.que dans 300 parties en volume dséthanol. On chauffe à ébullition avec reflux pendant 2 heures et on distille le solvant dans le vide, après quoi on recristallise le résidu dans de l'éthanol aqueux à 90 %. On obtient ainsi la Nl...I2-méthyl-pyridyl- (4)cmCarbonyJj=N -pipéronylidène-hydrazine fondant à 162-Ïb3 . Exemple 41 N1- [2-méthyl-pyridyl-(4)-carbonyl]-N2-(Ó-éthyl-n-propyl)-hydrazine.
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Une solution de 44 parties en poids de Nul- [2-méthy1-pyridyl- (4)=carbony1] ={o( -éthyl=n-propy1idène)-hydrazine (obtenue suivant l'exem- ple 29) dans 250 parties en volume d'éthanol est secouée avec de l'hydrogè # nes à la température ambiante, sous une pression de 40 atm et en présence de 1 partie en poids de noir de platineOn interrompt l'hydrogénation dès que 1 mol d'hydrogène a été absorbé, on concentre la solution dans le vide et le résidu est purifiépar distillation fractionnée dans le vide poussée On
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obtient ainsi la NI -L2-méthy1-pyridy1-(4)-carbony1] -N2....( o(-éthy1n-pro- pYl) hYC7razine sous la forme d'une huile visqueuse du point d'ébullition z-1490/0,2 mm; nb 210 = l, 534s BEVENDICTI#îS.
1) Procédé pour la préparation de dérivés d'acide 2=méthyl¯pyri-
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c3ine(.)carboxyh.ques caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'hydra- zide d'aeide 2n.éthyl pr.d3.ne-(I).carboxylïque avec un composé de carbony- le de la formule générale R=O, représentant.un aldéhyde ou une cétone.\) et que l'on hydrogène, le cas échéant, la Nl-Léthy1.pyridyl-(4)-carbonyJj- N -hyclrazone ainsi formée 2) Procédé suivant la revendication caractérisé par le fait que la réaction de lhydrazide ?.,méthylpyx idine-(.-carbocylique avec le com- posé de carbonyle est effectué dans un solvant,\) de préférence dans une so- lution aqueuse ou alcoolique, et à une température surélevée.
3) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que 1.9 aldéhyde employé est un aldéhyde aliphatique saturé., tel que le pro- pionaldéhyde ou le glyoxal.
4) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'aldéhyde employé est un aldéhyde aliphatique substitué, tel que
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ls 0</0( =d1méthy1- /3 .hy[3roxy='propionaldéhydeo 5) Procédé suivant la revendication Ip caractérisé par le fait que 7.9 aldéhyde employé est un aldéhyde araL3.phat3.que$ tel que l'aldéhyde cin- namique ou hydrocinnamique
6) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'aldéhyde employé est un benzaldéhyde ou un benzaldéhyde substitué, tel
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que la vanilline ou le p-diméthylamino-benzaldéhydeo
7) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que 1.' aldéhyde employé est un aldéhyde hétérocyclique, tel que le furfurol
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ou le nicotinaldéhydee
8)
Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que 1.9 aldéhyde employé est un aldéhyde hétérocyclique substitué, tel que le
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5-nitrofurfurol
9) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la cétone employée est une cétone aliphatique, telle que l'acétones
10) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la cétone employée est une dicétone aliphatique, telle que le diacéty- leo
Il) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la cétone employée est une cétone aliphatique substituée, telle que l'a-
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cide pyruvique ou lévuliniqueo
12) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la cétone employée est une cétone aliphato-alicyclique,
telle que la mé-
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thy1.cyclopropy1cétoneo
13) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la cétone employée est une cétone aliphato-aromatique., telle que l'acé- tophénone.
14) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la cétone employée est une cétone aliphato-aromatique substituée, telle que la p=hydroxy-acétophénone.
15) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la cétone employée est une cétone aliphato-hétérocyclique, telle que la
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2acétylmfuz anne ou la 4 propionyl-pyridine 16) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait
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que la cétone employée est une cétone alicycliqueg telle que la cyclohexano- ne
17) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la cétone employée est une cétone hétérocyclique, telle que l'allonxanne.
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18) Procédé suivant la revendication 19 caractérisé par le fait que l'on condense l9hydrazide 2-=méthy1-pyridine-(4)-carboxy1ique avec lu cétone et que la Nlm 2éthylpyrid.yl-(4}-eax bonylJ TZ -isopropylidène-
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hydrazine ainsi formée est hydrogénée en présence de noir de platine comme
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catalyseur, produisant ainsi la N ±2-méthyl-pyridine-(4)=carbonyl 7-N - isopropyl-hydr azine 19) Les produits préparés selon les revendications 1 z 18.
20) Les 1-(2-méthyl-pyridyl-4-carbonyl)-hydrazones de composés
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de carbonyle et leurs produits d'hydrogénation.