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Publication number: BE517655A
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  PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE L'ACIDE ISONICOTINIQUE. 



   L'invention a trait à un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de l'acide isonicotinique, procédé qui réside dans le fait que l'hydrazide de l'acide isonicotinique est traitée avec une cétone ou avec un aldéhyde hétérocyclique de la formule générale R1-CO-R2' dans laquelle R1 représente un radical pyridyle, thényle ou nitrofuryle ou leurs dérivés hydrogénés et   R 2   représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle, et que les produits de condensation obtenus sont éventuellement hydrogénés. 



   Comme matière de départ, on peut utiliser par exemple les aldéhydes et cétones hétérocycliques suivants;   #     -pyridine-aldéhyde,   -pyri- dine-aldéhyde,   #-pyridine-aldéhyde,     thiophène-1-aldéhyde,   thiophène-2-al- 
 EMI1.1 
 déhyde, 5-nitrofurfurol, 1 acéto-pyridine, -propiopyridine,'Y -propiopyridine,, 0( -acétothiophène., -pipéridine-aldéhydep P -acétopipérldine. 



   Pour la réaction de l'hydrazide de l'acide isonicotinique avec le composé carbonyle, il est avantageux d'utiliser des quantités équimoléculaires des constituants de la réaction. 



  De plus, il est recommandé d'ajouter un agent de dilution, par exemple de l'eau, ou un alcool inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol ou encore des mélanges d'eau et d'alcool. Il est avantageux que la réaction soit effectuée à une température élevée. 



     L'hydrogénation   des produits de condensation est réalisé de préférence par voie catalytique en agitant avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le noir de platine. Pour ce faire, on travaille avantageusement à la température ambiante'. Lorsqu'en dehors du groupement   d'azométhine,   il existe encore d'autres groupes sus- 

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 ceptibles d'hydrogénation, par exemple des groupes nitro, dans le produit de condensation, habituellement ceux-ci sont également hydrogénés. 



   Les produits de condensation qui peuvent être obtenus suivant l'invention, peuvent être représentés par la formule suivante: 
 EMI2.1 
 R et R ayant la même signification que ci-dessus. Leurs produits d'hydro-    génation présentent, à la place de la double liaison -N=C , une liaison    simple -NH-CH< Des exemples de composés qui peuvent être préparés con- formément à l'invention sont :

   
 EMI2.2 
 la 1-isonicotinyl-2- /pyridyl-(3)-méthylidène/ -hydrazine, la 1-isonicotinyl-2- [pyridyl-(4)-méthylidène] -hydrazine, la I-isonicotinyl-2- thényl-(2)-idène -hydrazine, la 1-isonicotinyl-2- 5-nitro-furfurylidèn hydrazine, la l-isonicotinyl-2-4f -(pyridyl-(4))-éthylidènej7 -hydrazine, la 1-isonicotinyl-2-oC -(pyridyl-(3))-n-propylidèn hydrazine, la 1-isonicotinyl-2 f6l -(pyridyl-(4))-n-propylidènel-hydrazine, la 1-isonicotinyl-2-eC -méthyl-thényl-(2)-idèn-hydrazine, la l-isonicotinyl-2-/o( pyridyl-(4)-méthy-hydrazine, la 1-isonicotinyl-2-d -(pyridyl-(4))-éthyll-hydrazine, la 1-isonicotinyl-2- ±0(- -(pyridyl-(3))-n-propyl hydrazine, la 1-isonicotinyl-2- d -méthyl-2-thény-hydrazineo Ces composés possèdent des propriétés remarquables dans le domaine chimiothérapeutique et peuvent être utilisés comme médicaments,

   avant tout pour combattre la tuberculose. A cet égard, les composés particulièrement efficaces sont par exemple 
 EMI2.3 
 la l-isonicotinyl-2-M-méthyl-thényl-(2)-idène-hydrazine et la 1-isonicotinyl-2 te(-(pyridyl-(4))-éthylidên-hydrazineo Exemple 1. 



  1-isonicotiW¯1-2- ,j=i dvl-(3)-méthylidèn,- -hydrazine. 



   21,8 parties en poids de   pyridine-(3)-aldéhyde   dans 100 parties en volume d'éthanol sont incorporées à une solution chaude de 28 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique dans 100 parties en volume   déthanol   et 30 parties en volume d'eau, on chauffe pendant 1/2 heure avec reflux, on filtre par aspiration après refroidissement et on recristallise le résidu dans un mélange eau-éthanol 2.1 Le point de fusion de la 1-iso- 
 EMI2.4 
 nicotinyl-2 Cpyridyl-(3)-méthylidèneJ -hydrazine obtenue ainsi se trouve à 

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 Exemple   2.   
 EMI3.1 
 1-isonicotinvl-2-pvridyl-(4) méthvlid'e,e hydrazine, 
10,7 parties en poids de   pyridine-(4)-aldéhyde   et 13,9 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées ensemble pendant 10 minutes à 170 C.

   et le produit de fusion refroidi est recristallisé 
 EMI3.2 
 dans du méthanol à 50%. La l-isonicotinyl-2-/pyridyl-(4)-méthylidène7-hydra- zine ainsi obtenue fond à 230-231 C. 



   Exemple 3. 
 EMI3.3 
 l-isonicotinvl-2-/thénvl-(2)-idène7-hvdrazine. 



   Un mélange de   42   parties en poids d'hydrazide d'acide isondcotinique, de 36 parties en poids d'aldéhyde thiophène-2-carboxylique et de 250 parties en volume d'alcool est chauffé pendant 3 heures à   70-80 C.   L' hydrazide de l'acide isonicotinique se dissout et il se forme en même temps de nouveaux cristaux. Lorsque la cristallisation est terminée, le mélange de la réaction est refroidi,les cristaux sont séparés par filtration, sont lavés à l'alcool et sont séchés. On obtient ainsi la 1-isonicotinyl-2- 
 EMI3.4 
 /thényl-(2)-idène/-hydrazine à point de fusion 234-236 C. 



  Exemple 4. 



  1-isonicotinyl-2-(5'-nitrofurfurvlidéne)-hvdrazine. 



   27,4 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 28,2 parties en poids de 5-nitrofurfurol sont chauffées à ébullition pendant 4 heures avec reflux dans 250 parties en volume d'éthanol, les cristaux qui se séparent après le refroidissement sont filtrés par aspiration et sont recristallisés dans l'acide acétique glacial. La 1-isonicotinyl-2-(5'-nitrofurfurylidène)-hydrazine ainsi obtenue fond à 239-241 C. en se décomposant. 



    Exemple 5.    
 EMI3.5 
 



  1-isonicotinvl-2-yC-(nvridvl-(.) )-ét,hrlidène -hvdrazine o 
On chauffe un mélange de 14 parties en poids de méthyl-pyridylcétone, de 15,8 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et de 100 parties en volume d'isopropanol pendant 3 heures jusque ébullition avec reflux, puis on évapore dans le bain d'eau jusqu'à siccité. 



  Le résidu solide est lavé avec peu d'eau puis est recristallisé d'abord dans le dioxane, puis dans l'isopropanol, après quoi on obtient la 1-iso- 
 EMI3.6 
 nicotinyl-2 oc.-(pyridyl-(4))-éthylidéne hydrazine à point de fusion 171- 172 C. 



   Exemple 6. 
 EMI3.7 
 



  1-isonicotinvl-2-d -(twxidvl-(3 ) ) -n-nrotwlidène%-hvdrazine . 



   20,55 parties en poids d'hydrazide d'acide isonicotinique et 20,25 parties en poids de ss-propiopyridine sont chauffées à   ébulli-   tion dans 50 parties en volume d'oxyde butylique pendant 2 heures avec reflux. La couche inférieure qui est devenue solide après le refroidissement est filtrée par aspiration et est recristallisée dans l'éthanol. La 
 EMI3.8 
 l-isonicotinyl-2/o< -(Pyridyl-(3 -n-propylidè¯nel-hydrazine ainsi obtenue      

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 Exemple 7. 
 EMI4.1 
 1-isonicotinvl-2Ze -(nvridvl-(4))-n-prouylidène Z zine . 



   Un mélange de   4,5   parties en poids   d'éthylpyridylcétone,   de 4,5 parties en poids d'hydrazide d'acide isonicotinique et de 50 parties en volume d'isopropanol est chauffé pendant 3 1/2 heures jusqu'à ébullition avec reflux, puis est évaporé sur le bain d'eau jusqu'à siccité. 



  Le résidu solide est lavé avec peu d'eau chaude, puis est recristallisé d'abord dans du dioxane, puis finalement dans de l'isopropanol, après quoi 
 EMI4.2 
 on obtient la 1-isonicotinyl-2 oG -(pyridyl-(4))-propyli.éne -hydrazine sous la forme de cristaux blancs granuleux à point de fusion   186,5-188,5 C.   



   Exemple 8. 
 EMI4.3 
 1-isonicotinvl-2-%C méthvl-thén 1-(2)-idène T -hydrazine. -méthvl-thénvl-(2)-idènef -hydrazine 
On chauffe un mélange de 13,7 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et de 13 parties en poids de 2-acétyl-thiophène avec 200 parties en volume d'alcool pendant 2 heures jusqu'à ébullition avec reflux. Il se forme lentement un précipité cristallisé. Lorsque la cristallisation est terminée, le précipité est séparé par filtration, est lavé 
 EMI4.4 
 soigneusement à l'alcool èt est séché. La l-isonicotinyl-2 -méthyl-thényl-(2)-idène,'-hydrazine ainsi obtenue fond à 208-210 C. 



   REVENDICATIONS. 



   1) Procédé pour la préparation de dérivés de l'acide isonicotinique, caractérisé par le fait que l'hydrazide de l'acide isonicotinique est traité avec une cétone ou un aldéhyde hétérocyclique de la formule générale R1-CO-R2' dans laquelle R1 représente un radical pyridyle, thé- nyle ou nitrofuryle et leurs dérivés hydrogénés, et R représente de l'hy-
2 drogène ou un radical, et que les produits de condensation obtenus sont éventuellement hydrogénés.

Claims

2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on traite l'hydrazide de l'acide isonicotinique avec l'aldéhyde ou la cétone hétérocyclique dans un agent de dilution, de préférence dans une solution aqueuse, alcoolique ou d'alcool et d'eau, à une température élevée.

3) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la cétone hétérocyclique est une alcoyl-pyridyl-cétone, par exemple une méthyl-#-pyridyl-cétone.

4) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que la cétone hétérocyclique est une alcoyl-thényl-cétone, par exemple une méthyl-thényl-(2)-cétone.

5) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait'que l'on condense l'hydrazide de l'acide isonicotinique avec une EMI4.5 ' V -acétopyridine et que l'on hydrolyse la 1-isonicotinyl-2 d -(pyri- <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 dyl-(4))-éthylidene7-hydrazine formée en présence de noir de platine comme catalyseur, formant ainsi la 1-isonicotinyl--(pyrïdyl-(4))-éthyl-hydra- zine.

6) Les produits préparés selon les revendications 1 à 5.

7) Les dérivés de l'acide isonicotinique représentés par les formules suivantes: EMI5.2 dans lesquelles R1 représente un radical pyridyle, thényle ou nitrofuryle, ou leurs dérivés hydrogénés, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle. EMI5.3

8) 1-Isonicotinyl-2- pyridyl-(3) méthylidène,-hyârazine.

9) 1-sonicotinyl--pyridyl-(!)-méthylidèn-hydrazine , 10) 1-Isonicotinyl-2- thényl-(2)-idène?-hydrzine.

Il) 1-Isonicotinyl-2-I5'-nitrofurfurylidène hydrazine.

12) 1-Isonicotinyl-2-A a(pyridyl-(4)) -éthylidèn-hydrazine .

13) 1-Isonicotinyl-2p (pyridyl-(3))-n-propylène,- hydrazine.

14) l-Isonicotinyl-2 o( -(pyridyl-(4))-n-propylidèneJ- hydrazine.

15) 1-Isonicotinyl-2 C.( méthyl-thényl-(2)-idène hydrazine.