Procédé de préparation de l'éther-oxyde du phényl-p-méthoxyphényl-carbinol et du bêta-diméthylaminoéthanol. On connaît un grand nombre de substances antihistaminiques possédant un intérêt prati que à cause de leur activité contre les acci dents de sensibilisation de nature allergique ou anaphylaetique, responsables des manifes- tations de dermite de contact, de l'érithème multiforme, de la rinite vasomotrice, de l'in tolérance médicamenteuse,
du rhume des foins, de certaines réactions sériques, de l'asthme, de l'urticaire, de la dysménorrhée, etc. Ainsi, le brevet américain (U.S.A. ) N 2421714, accordé le 3 juin 1947, décrit la préparation de l'éther benzhydrilique du bêta diméthylaminoéthanol de la formule suivante:
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et celle de substances analogues par variation de la chaîne diméthylaminée.
Il a été prouvé que l'activité .antihistami nique, déterminée in vivo, ainsi que la toxicité, dépendent dans une forte mesure de da na ture des substituants et changent brusque ment et de façon surprenante si l'on en mo difie un seul. Il. n'est donc pas possible de prévoir l'activité et .la toxicité du produit ré sultant du remplacement d'un substituant par un autre.
La présente invention est relative à la pré paration de l'éther-oxyde du phényl-p-mé- thoxyphényl-earbinol et du bêta-diméthyl- aminoéthanol. Cet éther-oxyde est un produit nouveau qui présente, par rapport aux subs tances décrites antérieurement, l'avantage d'allier une activité antihistaminique remar quable à une toxicité plus faible.
En effet, l'activité antihistaminique -du chlorhydrate de cet éther-oxyde, déterminée au moyen du test décrit !par Halpern [Arch. int. Phârmaco:dy- namie 68, (1942), 339-408<B>]</B>, est six fois plus forte que celle de l'éther-oxyde du di-.p- méthoxyphénol-ca.rbino,l et du bêta-diméthyl- aminoéthanol. Il est à noter également que la toxicité du nouveau produit est faible dans l'essai d'injection sous-cutanée sur le rat.
En effet, pour le chlorhydrate de l'éther-oxyde du phényl-p-méthoxyphényl-carbinol et du bêt.a- diméthyl.aminoéthanol, la dose tolérée est de 350 mg/kg et la dose léthale de 400 mg/kg.
Le procédé selon l'invention, pour la pré paration :de l'éther en cause, est caractérisé en ce que l'on fait réagir le phényl-p-méthoxy- phényl-chlorométhane, en présence d'un sol vant (par exemple un hydrocarbure: benzène, toluène, xylène, etc., ou une base organique pyridine, eollidine, quinoléine, etc.), sur le bêta=diméthylaminoéthanol ou un alcoolat.e de celui-ci.
Le procédé peut être exécuté à la tempé rature ordinaire ou à l'ébullition et le produit de réaction peut être débarrassé de l'excès d'aminoéthanol par entraînement à la vapeur en milieu alcalin ou par simple lavage à l'eau de la masse réactionnelle. L'éther obtenu peut être isolé à l'état .de base libre par distillation sous pression ré duite ou à l'état de sel d'un acide minéral ou organique, en opérant dans un milieu où ledit sel est insoluble.
<I>Exemple 1:</I> Le phényl-p-méthoxyphény1-ca.rbinol est préparé :d'après W. E. Bachman (J. Am. chem. Soc. 55 [1933], 21-37) et transformé, d'après le même auteur, en phényl-p- méthoxy phényl-chlorométhane.
116 p. de phényl-p-méthoxyphényl-chloro- méthane sont ajoutées à 500 p. de toluène. On ajoute ensuite 45 p. de bêta-diméthylamino- éthanol et on chauffe à reflux pendant deux heures.
Au mélange refroidi, on ajoute 250 p. de soude caustique à 10 % et on procède à une distillation à la vapeur jusqu'au moment où le distillat ne présente plus qu'une réaction fai blement alcaline (pH = 7,5-8).
Le résidu est repris par 2000 p. de ben zène et lavé à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage sont pratiquement neutres. La solution benzénique est évaporée à sec jusqu'à poids constant (124 p.). Le produit se présente alors sous forme d'un liquide huileux bouil lant à 150 C sous 0,5 mm Hg (ou à<B>180'C</B> sous 1,5 mm Hg) .
Pour obtenir le :chlorhydrate de l'éther, on peut dissoudre ce liquide dans 3000 p. d'éther sec et traiter la solution, sous agitation méca nique, par la quantité théorique d'acide chlor hydrique sec dissous dans de l'éther. Il se sé pare un produit huileux qui se fige après une nuit en glacière. La solution éthérée est idé- cantée, .le résidu est dissous dans 1500 p. de dioxane et ensuite précipité sous agitation mécanique par 3000 p. d'éther.
On obtient finalement<B>100</B> p. de chlorhydrate de l'éther- oxYde,du phényl-p-méthoxyphényl-carbinol et du bêta-diméthylaminoéthanal sous forme d'iin sel blanc cristallisé ayant un P. P. 141 C.
On obtiendrait de même le maléate en opérant avec de ,l'acide maléique. Le maléate de l'éther-oxyde du phényl-p-méthoxyphény 1- carbinol fond à 139-7.40 C. <I>Exemple 2:</I> On fait réagir à l'ébullition en milieu to- luénique (500 p.) et sous agitation mécani que, 34,5 p. -de sodium sur 89 p. de bêta-di- méthylaminoéthanol pendant dix heures.
Après séparation ,du sodium non entré en réaction, on ajoute 232,5 p. de phényl-p- mét.hoxyphény l-ehlorométhane et, après ébul lition du tout à reflux pendant plusieurs heures, on peut séparer l'éther-oxyde de la masse réactionnelle.
En traitant celui-ci comme à l'exemple 1, on obtiendrait environ 80 p. de chlorhydrate fondant à 140-7_41 C.
Au lieu de sodium métallique, on pourrait prendre de l'amidur e de sodium pour pré parer le dérivé sodique :du bêt.a-diméthYl- aminoéthanol.
La condensation du bêta-climétliyIamino- éthanol avec le phényl-p-niéthoxypliény 1- chlorométhane peut s'effectuer aussi en mi lieu pyridinique, en opérant à la température ambiante. Les quantités de substances mises en aeuvre seront, par exemple, celles de l'exemple 1.
Process for the preparation of phenyl-p-methoxyphenyl-carbinol ether-oxide and beta-dimethylaminoethanol. A large number of antihistamine substances are known which are of practical interest because of their activity against sensitization accidents of an allergic or anaphylaetic nature, responsible for the manifestations of contact dermatitis, erythema multiforme, vasomotor rhinitis. , drug tolerance,
hay fever, certain serum reactions, asthma, hives, dysmenorrhea, etc. Thus, United States Patent (U.S.A.) N 2421714, granted June 3, 1947, describes the preparation of the benzhydrilic ether of beta dimethylaminoethanol of the following formula:
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and that of analogous substances by variation of the dimethylamine chain.
It has been shown that the antihistamine activity, determined in vivo, as well as the toxicity, depend to a great extent on the size of the substituents and change suddenly and surprisingly if one is changed only. He. It is therefore not possible to predict the activity and the toxicity of the product resulting from the replacement of one substituent by another.
The present invention relates to the preparation of the ether-oxide of phenyl-p-methoxyphenyl-earbinol and of beta-dimethylaminoethanol. This ether-oxide is a new product which has, compared with the substances described previously, the advantage of combining a remarkable antihistamine activity with a lower toxicity.
In fact, the antihistamine activity of the hydrochloride of this ether oxide, determined by means of the test described! By Halpern [Arch. int. Phârmaco: dy- namie 68, (1942), 339-408 <B>] </B>, is six times stronger than that of the ether-oxide of di-.p-methoxyphenol-ca.rbino, l and beta-dimethylaminoethanol. It should also be noted that the toxicity of the new product is low in the subcutaneous injection test on the rat.
In fact, for the hydrochloride of the ether-oxide of phenyl-p-methoxyphenyl-carbinol and of beta-dimethyl.aminoethanol, the tolerated dose is 350 mg / kg and the lethal dose is 400 mg / kg.
The process according to the invention, for the preparation: of the ether in question, is characterized in that the phenyl-p-methoxy-phenyl-chloromethane is reacted in the presence of a solvent (for example a hydrocarbon: benzene, toluene, xylene, etc., or an organic base pyridine, eollidine, quinoline, etc.), on beta = dimethylaminoethanol or an alcoholate thereof.
The process can be carried out at room temperature or at the boiling point and the reaction product can be freed from excess aminoethanol by stripping with steam in an alkaline medium or by simply washing the reaction mass with water. . The ether obtained can be isolated in the free base state by distillation under reduced pressure or in the salt state of an inorganic or organic acid, working in a medium in which said salt is insoluble.
<I> Example 1: </I> Phenyl-p-methoxypheny1-ca.rbinol is prepared: according to WE Bachman (J. Am. Chem. Soc. 55 [1933], 21-37) and transformed, d 'according to the same author, in phenyl-p-methoxy phenyl-chloromethane.
116 p. of phenyl-p-methoxyphenyl-chloromethane are added at 500 p. toluene. Then 45% is added. of beta-dimethylaminoethanol and heated at reflux for two hours.
To the cooled mixture, 250 p. 10% caustic soda and steam distillation is carried out until the distillate shows only a weakly alkaline reaction (pH = 7.5-8).
The residue is taken up by 2000 p. of ben zene and washed with water until the washings are practically neutral. The benzene solution is evaporated to dryness to constant weight (124 p.). The product is then in the form of an oily liquid boiling at 150 ° C. under 0.5 mm Hg (or at <B> 180 ° C. </B> under 1.5 mm Hg).
To obtain the hydrochloride of ether, this liquid can be dissolved in 3000 p. of dry ether and treat the solution, with mechanical stirring, with the theoretical quantity of dry hydrochloric acid dissolved in ether. An oily product separates which freezes after a night in a cooler. The ethereal solution is idled, the residue is dissolved in 1500 p. of dioxane and then precipitated with mechanical stirring by 3000 p. ether.
We finally get <B> 100 </B> p. of etheroxide hydrochloride, phenyl-p-methoxyphenyl-carbinol and beta-dimethylaminoethanal as a crystallized white salt having a P. P. 141 C.
The maleate would be obtained in the same way by operating with maleic acid. The maleate of phenyl-p-methoxyphenyl-carbinol ether-oxide melts at 139-7.40 C. <I> Example 2: </I> Reaction is carried out at boiling in toluene medium (500 p. ) and with mechanical stirring, 34.5 p. -sodium on 89 p. of beta-dimethylaminoethanol for ten hours.
After separation, sodium which has not entered into the reaction, 232.5 p. of phenyl-p-methoxyphenyl-ehloromethane and, after boiling the whole under reflux for several hours, the ether-oxide can be separated from the reaction mass.
By treating this as in Example 1, we would obtain about 80%. of hydrochloride, melting at 140-7_41 C.
Instead of metallic sodium, one could take sodium amide to prepare the sodium derivative: beta.a-dimethYl-aminoethanol.
The condensation of beta-climethylaminoethanol with phenyl-p-niethoxyplieny-chloromethane can also be carried out in a pyridine medium, while operating at ambient temperature. The quantities of substances used will be, for example, those of Example 1.