<B>Procédé de</B> préparation <B>de</B> snccinimides L'invention se rapporte à un procédé de préparation de succinimides possédant une ac tivité chimiothérapeutique, savoir les o - hy- droxyphénylsuccinimides de formule générale
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dans laquelle R est de l'hydrogène ou un ra dical méthyle.
Selon l'invention, les composés ci-dessus sont préparés en faisant réagir de l'acide a-(o- hydroxyphényl)-succinique ou de l'anhydride a- (o-hydroxyphénil)-succinique avec au moins un équivalent chimique d'ammoniac, ordinairement sous forme d'hydroxyde d'ammonium, ou de méthylamine, et en chauffant les produits in termédiaires ainsi formés à une température comprise entre 1001, et 3500 C.
En exécutant la première partie du procédé, il est avantageux, quoique non essentiel, d'em ployer un solvant inerte tel que l'eau, un alcool aliphatique inférieur ou un mélange de tels al cools, l'éther, le benzène, le toluène ou sem- blables, pour faciliter la réaction de l'acide ou de l'anhydride succiniques avec l'ammoniac ou la méthylamine. Il n'est pas nécessaire d'em ployer les réactifs en proportions particulières exactes ;
cependant, du point de vue économie, il est bon d'employer plusieurs équivalents d'am moniac ou de méthylamine par équivalent d'acide ou d'anhydride a - (o -hydroxyphényl)- succiniques. Les produits intermédiaires sont différents selon celle des deux matières pre mières susindiquées que l'on a employée, et aussi selon la quantité d'ammoniac ou de mé- thylamine utilisée. Lorsqu'on emploie l'anhy dride a-(o-hydroxyphényl)- succinique avec 1 équivalent d'ammoniac ou de méthylamine,
le produit intermédiaire est la semi-amide, tan dis que si deux ou plus de deux équivalents d'ammoniac ou de méthylamine sont employés, le produit intermédiaire est le sel d'ammonium ou de méthylamine de la semi-amide de l'acide a-(o-hydroxyphényl)-succinique. Dans le cas où l'on emploie l'acide a-(o-hydroxyphényl)-suc- cinique comme matière première, le produit in termédiaire est le sel mono- ou di-ammonique ou -méthylaminique de l'acide a-(o-hydroxy- phényl)
-succinique. Ces produits intermédiaires peuvent être convertis en les succinimides dé sirées en les chauffant à une température com prise entre 100 et 3500 C. La température préférée pour cette conversion se trouve dans la région de 1900 à 2100 C, température à la quelle la réaction est complète au bout d'en viron 1 heure.
Les produits obtenus par le procédé selon l'invention possèdent de précieuses propriétés thérapeutiques, et sont particulièrement utiles pour le traitement du type petit mal de l'épi lepsie.
L'invention est illustrée par les exemples suivants <I>Exemple 1</I> On ajoute graduellement .10 g d'acide a-(o- hydroxyphényl)-succinique à 10 cc d'hydroxyde d'ammonium concentré et élimine par distilla tion l'eau et l'excès d'ammoniac. La tempéra ture- du résidu est élevée et maintenue à 2000 C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus élimination d'am moniac. On dissout le résidu dans de l'éther sec ; la solution est ensuite décolorée avec du noir animal et l'éther est distillé. Le produit solide est recristallisé à partir d'eau, et l'on ob tient la a-(o-hydroxyphényl)-succinimide cher chée ; P. F. 207-209 C.
Rendement : 44 0/ro. <I>Exemple 2</I> On ajoute graduellement 10 g d'acide a-(o- hydroxyphényl)-succinique à 20 g de méthyl- amine aqueuse et élimine par distillation l'eau et la méthylamine en excès. On élève la tem pérature du résidu et la maintient à 200,, C, jusqu'à ce qu'il n'y ait plus dégagement de mé- thylamine. Le résidu est dissous dans de l'éther sec, la solution est décolorée avec du noir ani mal et l'éther est distillé.
On distille alors le résidu dans le vide, et l'on obtient la N-rnéthyl- a-(o-hydroxyphényl)-succinimide cherchée; P. F. 136-138 C. Rendement : 57 %.
<I>Exemple 3</I> On ajoute graduellement 10 g d'anhydride a-(o-hydroxyphényl)-succinique à 10 cc d'hy- droxyde d'ammonium concentré et élimine par distillation l'eau et l'ammoniac en excès. On chauffe le résidu à 210() C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus dégagement d'ammoniac, puis on le re froidit et le dissout dans de l'éther sec. La so lution dans l'éther est décolorée avec du noir animal, l'éther est distillé et le résidu recris- tallisé à partir d'eau, et l'on obtient la a-(o-hy- droxyphényl)-succinimide cherchée<B>;</B> P.
F. 207- 2091, C. Rendement : 47 %.
<B> Process for </B> preparation <B> of </B> snccinimides The invention relates to a process for the preparation of succinimides having a chemotherapeutic activity, namely the o-hydroxyphenylsuccinimides of general formula
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in which R is hydrogen or a methyl radical.
According to the invention, the above compounds are prepared by reacting a- (o-hydroxyphenyl) -succinic acid or a- (o-hydroxyphenil) -succinic anhydride with at least one chemical equivalent of ammonia, usually in the form of ammonium hydroxide, or methylamine, and by heating the intermediate products thus formed to a temperature between 1001 and 3500 C.
In carrying out the first part of the process, it is advantageous, although not essential, to employ an inert solvent such as water, a lower aliphatic alcohol or a mixture of such alcohols, ether, benzene, toluene. or the like, to facilitate the reaction of succinic acid or anhydride with ammonia or methylamine. It is not necessary to employ the reagents in exact particular proportions;
however, from the point of view of economy, it is advisable to employ several equivalents of ammonia or methylamine per equivalent of a - (o -hydroxyphenyl) - succinic acid or anhydride. The intermediate products are different depending on which of the two above-mentioned raw materials is used, and also on the amount of ammonia or methylamine used. When using a- (o-hydroxyphenyl) - succinic anhydride with 1 equivalent of ammonia or methylamine,
the intermediate product is the semi-amide, tan say that if two or more equivalents of ammonia or methylamine are used, the intermediate product is the ammonium or methylamine salt of the semi-amide of the acid a - (o-hydroxyphenyl) -succinic. In the case where a- (o-hydroxyphenyl) -suckinic acid is used as the starting material, the intermediate product is the mono- or di-ammonium or -methylamine salt of a- (o -hydroxy-phenyl)
-succinic. These intermediates can be converted to the desired succinimides by heating them to a temperature between 100 and 3500 C. The preferred temperature for this conversion is in the region of 1900 to 2100 C, at which temperature the reaction is complete. after about 1 hour.
The products obtained by the process according to the invention have valuable therapeutic properties, and are particularly useful for the treatment of the petit mal type of epi lepsy.
The invention is illustrated by the following examples <I> Example 1 </I> Gradually. 10 g of a- (o-hydroxyphenyl) -succinic acid is added to 10 cc of concentrated ammonium hydroxide and distilled off. tion water and excess ammonia. The temperature of the residue is raised and maintained at 2000 ° C. until there is no further elimination of ammonia. The residue is dissolved in dry ether; the solution is then decolorized with animal charcoal and the ether is distilled off. The solid product is recrystallized from water, and the expensive a- (o-hydroxyphenyl) -succinimide is obtained; P. F. 207-209 C.
Yield: 44 0 / ro. <I> Example 2 </I> 10 g of a- (o-hydroxyphenyl) -succinic acid is gradually added to 20 g of aqueous methylamine and the water and excess methylamine are distilled off. The temperature of the residue is raised and maintained at 200 ° C. until no more evolution of methylamine. The residue is dissolved in dry ether, the solution is decolorized with ani mal charcoal and the ether is distilled off.
The residue is then distilled in vacuo, and the desired N-rnethyl- a- (o-hydroxyphenyl) -succinimide is obtained; Mp. 136-138 C. Yield: 57%.
<I> Example 3 </I> 10 g of a- (o-hydroxyphenyl) -succinic anhydride is gradually added to 10 cc of concentrated ammonium hydroxide and the water and ammonia are distilled off to excess. The residue is heated to 210 () C until there is no more evolution of ammonia, then it is cooled again and dissolved in dry ether. The ether solution is decolorized with animal charcoal, the ether is distilled and the residue recrystallized from water, and the desired α- (o-hydroxyphenyl) -succinimide is obtained. B>; </B> P.
Mp 207-2091, C. Yield: 47%.