Procédé de préparation de succinimides L'invention se rapporte à un procédé de préparation de succinimides possédant une ac tivité chimiothérapeutique, savoir les a, a-dié- thyl-,8-méthylsuccinimides de formule générale
EMI0001.0007
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un ra dical méthyle.
Selon l'invention, les produits ci-dessus sont préparés en faisant réagir l'acide a, a-dié- thyl -,B - méthylsuccinique ou l'anhydride a, a-diéthyl-,B-méthylsuccinique avec au moins un équivalent chimique d'ammoniac, ordinaire ment sous forme d'hydroxyde d'ammonium, ou de méthylamine, et en chauffant le produit in termédiaire ainsi formé à une température comprise entre 100,, et 350,) C.
Four l'exécution de la premiâm partie <B>du</B> procédé, il est avantageux, quoique non essen- blel, d'employer un solvant inerte tel que l'eau, un alcool aliphatique inférieur ou un mélange de tels alcools, l'éther, le benzène, le toluène ou semblables, pour faciliter la réaction de l'acide ou de l'anhydride succiniques avec l'ammoniac ou la méthylamine. Il n'est pas né cessaire d'employer les réactifs en proportions particulières exactes ;
cependant, du point de vue économie, il est bon d'employer plusieurs équivalents d'ammoniac ou de méthylamine par équivalent d'acide a, a-diéthyl-p-méthylsucci- nique ou d'anhydride a, a-diéthyl-p-méthylsuc- cinique. Les produits intermédiaires sont dif férents selon celle des deux matières premières susindiquées que l'on a employée, et aussi se lon la quantité d'ammoniac ou de méthyl- amine utilisée.
Lorsqu'on emploie l'anhy dride a, a - diéthyl - fi - méthylsuccinique avec un équivalent d'ammoniac ou de méthyl- amine, le produit intermédiaire est la semi- amide ;
tandis que si deux ou plus de deux équivalents sont employés, le produit intermé diaire est de sel d'ammonium ou de méthyl- amine de la semi-amide de l'acide a, a-diéthyl- f-méthylsuccinique. Dans le cas où l'on em ploie l'acide a, a-diéthyl-fl-méthylsuccinique comme matière première, le produit intermé diaire est le sel mono- ou di-ammonique ou méthylaminique de l'acide a, a-diéthyl-,
8-mé- thylsuccinique. Ces produits intermédiaires peuvent être convertis en les succinimides dé sirées en les chauffant à une température com prise entre 100 et 3501, C La température préférée pour cette conversion se trouve entre 190,1 et 2100 C, température à laquelle la réac tion est complète en environ une heure.
Les produits obtenus par le procédé selon l'invention possèdent de précieuses propriétés thérapeutiques et sont particulièrement utiles pour le traitement du type petit mal de l'épi lepsie.
L'invention est illustrée par les exemples suivants <I>Exemple 1</I> On ajoute graduellement 10 g d'acide a, a-diéthyl-,B-méthylsuccinique à 10 cc d'hy droxyde d'ammonium concentré et élimine en suite par distillation l'eau et l'ammoniac en excès. On élève la température du résidu et la maintient à 2000 C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus dégagement d'ammoniac. Le résidu est alors dissous dans de l'éther sec, la solution est dé colorée avec du noir animal et l'éther, éliminé par distillation.
Le produit solide est recristal- lisé à partir d'éther-éther de pétrole et l'on ob tient l'a, a-diéthyl-p-méthylsuccinimide cher- chée; P. F. 73-74 C. Rendement :
37 %. <I>Exemple 2</I> On dissout 9 g d'anhydride a, a-diéthyl-fl- méthylsuccinique dans 8 cc d'hydroxyde d'am monium concentré et 10 cc d'éthanol et élimine par distillation l'alcool et l'ammoniac en ex cès. On élève la température du résidu et la maintient à 210 C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus dégagement d'ammoniac, puis on le refroidit et le dissout dans de l'éther sec. La solution dans l'éther est alors décolorée avec du noir animal, et l'éther éliminé par distillation.
Le produit solide est recristallisé à partir d'éther- éther de pétrole, et l'on obtient l'a, a-diéthyl-fl- méthylsuccinimide cherchée; P. F. 73-74 C. Rendement : 42 %.
<I>Exemple 3</I> On ajoute graduellement 10 g d'acide a, a-diéthyl-f-méthylsuccinique à 20 g de méthyl- amine aqueuse puis élimine par distillation l'eau et la méthylamine en excès. On élève la température du résidu et la maintient à 200o C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus dégagement de méthylamine. Le résidu est alors dissous dans de l'éther sec, la solution est décolorée avec du noir animal et l'éther éliminé par distilla tion.
Le résidu est distillé sous vide et l'on obtient la N-méthyl-a, a-diéthyl-fl-méthylsuc- cinimide cherchée; P.E. l34-135 C/22,5 mm. Rendement : 58 0/0.
Process for the preparation of succinimides The invention relates to a process for the preparation of succinimides having chemotherapeutic activity, namely α, α-diethyl-, 8-methylsuccinimides of general formula
EMI0001.0007
in which R is hydrogen or a methyl radical.
According to the invention, the above products are prepared by reacting a, a-diethyl -, B - methylsuccinic acid or a, a-diethyl-, B-methylsuccinic anhydride with at least one chemical equivalent ammonia, usually in the form of ammonium hydroxide, or methylamine, and heating the intermediate product thus formed to a temperature between 100, and 350,) C.
For carrying out the first part <B> of the </B> process, it is advantageous, although not essential, to employ an inert solvent such as water, a lower aliphatic alcohol or a mixture of such alcohols. , ether, benzene, toluene or the like, to facilitate the reaction of succinic acid or anhydride with ammonia or methylamine. It is not necessary to use the reagents in exact particular proportions;
however, from the point of view of economy, it is advisable to use several equivalents of ammonia or methylamine per equivalent of a, a-diethyl-p-methylsuccinic acid or a, a-diethyl-p- anhydride. methyl succinic. The intermediate products are different depending on which of the two above-mentioned raw materials is used, and also on the amount of ammonia or methylamine used.
When the α, α - diethyl - fi - methylsuccinic anhydride is employed with an equivalent of ammonia or methylamine, the intermediate is the semi-amide;
while if two or more equivalents are employed, the intermediate is the ammonium or methylamine salt of α, α-diethyl-f-methylsuccinic acid half-amide. In the case where α, α-diethyl-fl-methylsuccinic acid is employed as the starting material, the intermediate product is the mono- or di-ammonium or methylamine salt of α, α-diethyl- acid. ,
8-methylsuccinic. These intermediates can be converted to the desired succinimides by heating them to a temperature between 100 and 3501 ° C. The preferred temperature for this conversion is between 190.1 and 2100 ° C., at which temperature the reaction is complete in Approximatly one hour.
The products obtained by the process according to the invention have valuable therapeutic properties and are particularly useful for the treatment of the petit mal type of epi lepsy.
The invention is illustrated by the following examples <I> Example 1 </I> 10 g of a, a-diethyl-, B-methylsuccinic acid are gradually added to 10 cc of concentrated ammonium hydroxide and removed in following distillation of water and excess ammonia. The temperature of the residue is raised and maintained at 2000 ° C. until there is no more evolution of ammonia. The residue is then dissolved in dry ether, the solution is dyed with animal charcoal and the ether removed by distillation.
The solid product is recrystallized from ether-petroleum ether and the desired α, α-diethyl-p-methylsuccinimide is obtained; P. F. 73-74 C. Yield:
37%. <I> Example 2 </I> 9 g of α, α-diethyl-fl-methylsuccinic anhydride are dissolved in 8 cc of concentrated ammonium hydroxide and 10 cc of ethanol and the alcohol is distilled off and ammonia in excess. The temperature of the residue is raised and maintained at 210 ° C. until no more evolution of ammonia, then it is cooled and dissolved in dry ether. The ether solution is then decolorized with animal charcoal, and the ether removed by distillation.
The solid product is recrystallized from petroleum ether-ether to give the desired α, α-diethyl-1-methylsuccinimide; M.p. 73-74 C. Yield: 42%.
<I> Example 3 </I> 10 g of α, α-diethyl-f-methylsuccinic acid are gradually added to 20 g of aqueous methylamine and then the water and excess methylamine are distilled off. The temperature of the residue is raised and maintained at 200 ° C. until no more evolution of methylamine. The residue is then dissolved in dry ether, the solution is decolorized with animal charcoal and the ether removed by distillation.
The residue is distilled off in vacuo and the desired N-methyl-α, α-diethyl-fl-methylsuccinimide is obtained; P.E. 134-135 C / 22.5 mm. Yield: 58%.