Verfahren zur Herstellung eines Äthylendiaminderivates. N-Phenyl-, N-(2-Pyridyl)- und N-(2-Pyri- midyl) -N-benzyl-N.'-dimethyl - äthylendiamine, welche in der p-Stellung des Benzylrestes durch Halogen substituiert, sind, sind bisher nicht bekannt geworden.
Vorliegende Erfin dung betrifft nun die Herstellung dieser Ver bindungen sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen. Die erfindungs gemäss herstellbaren neuen Verbindungen ent sprechen der allgemeinen Formel
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worin R den Phenyl-, 2-Pyridyl- oder 2-Pyri- midylrest und Halogen ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten.
Äthylendiaminderivat,e sind bereits in gro sser Zahl bekannt. Derivate des N-Benzyl- N',N'-dimethyl-äthylendiamins, welche den jenigen der vorliegenden Erfindung konsti tutionell nahestehen, sind ebenfalls bekannt.
Einige von ihnen wurden als synthetische Antihistamine in die Therapie eingeführt und sind im Handel, nämlich: N-Phenyl-N-benzyl- N',N'-dimethyl-äthylendiamin, N-(2-Pyridyl)- N-(p-methoxy-benzy 1)-N',N'-dimethy 1-äthy len- diamin, N-(2-Pyridyl)-N-benzyl-N',N'-dime- thyl-äthylendiamin und N-(2-Pyrimidyl)-N- benzy1-N',N'-dimethyl-äthylendiamin. Es ist ausserdem bekannt,
dass die Substitution des Benzylrestes durch Alkyl- oder Alkoxy grup- pen im allgemeinen die Antihistaminaktivität solcher Verbindungen herabsetzt, zum Teil so gar aufhebt. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden nur einige p-i@Iethoxysubstitutionspro- dukte.
Wie nun gefunden wurde, setzt auch Sub stitution des Benzylrestes durch Chlor in o- oder in m-Stellung die Wirksamkeit herab und erhöht teilweise die Toxizität der Verbindun- gen, selbst. dann, wenn gleichzeitig die p-Stel- lung des Benzylrestes durch Chlor substi tuiert ist.
Es konnte deshalb nicht vorausgesehen werden k und ist. überraschend, dass im Benzyl- Test in 4-Stellimg durch Halogen substituierte Äthylendiaminderivate gemäss obiger Formel, insbesondere die p-Chlorverbindungen, im Gegensatz zu andern Substitutionsprodukten, eine grössere therapeutische Breite (errechnet aus dem Verhältnis Toxizität zu Antihistamin aktivität) aufweisen als die entsprechenden nicht substituierten Grundkörper.
Dieser Ef fekt kann durch Steigerung der Antihistamin aktivität, durch Verminderung der Toxizität oder durch ein Zusammenwirken beider Fak toren zustande kommen. Es ist klar, dass die Vergrösserung der therapeutischen Breite einen wesentlichen Vorteil für die therapeu tische Verwendung bedeutet.
Im folgenden sei die spasmolytische Wir kung gegen Histamin am überlebenden 11Ieer- schweinchendarm, die Toxizität imcl die dar aus errechnete therapeutische Breite einer Verbindung nach vorliegender Erfindung mit den entsprechenden Daten der anolgen chlorfreien Verbindung verglichen:
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Antihistamin- <SEP> Toxizität <SEP> Therapeu aktivität. <SEP> <B>D-1.50,</B> <SEP> tische
<tb> Gleicher <SEP> Effekt <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Maus <SEP> Breite
<tb> bei <SEP> folg. <SEP> Dosen <SEP> mg"kg
<tb> C1I3
<tb> CH2-CH2-N < <SEP> # <SEP> HCI <SEP> 1,2Y <SEP> 32 <SEP> ?tu
<tb> CHs <SEP> @ <SEP> CHz-y/
<tb> CH3
<tb> /CH2-CH2-NC <SEP> # <SEP> Hol <SEP> 0,52r <SEP> 48 <SEP> 84
<tb> IBN <SEP> 11_N <SEP> CH3
<tb> @Cm- <SEP> @@-Cl Die Herstellung der ieingangs definierten Äthylendiaminderivate kann nach an sich be kannten Verfahren erfolgen.
Zum Beispiel kann man von einem Amin der Formel R-NH-CH-CH,-I@T(CH3)= (I) worin R die eingangs definierte Bedeutung hat., ausgehen imd in dieses, nach den für die Alkylierimg von Aminen üblichen Methoden, einen p-Halogen-benzylrest einführen. Ver bindungen, welche sich zur Einführung des genannten Restes eignen, sind vor allem die reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols.
Als reaktionsfähige Ester seien bei spielsweise die Ester mit Halogenwasserstoff säuren, insbesondere die Chloride, Bromide und Jodide, die Ester mit Schwefelsäure, mit aliphatisehen und mit aromatischen Sulfon- säuren genannt. Die Ester mit Chlorwasser stoff werden wegen ihrer leichten Zugänglich keit meist bevorzugt.
Die Umsetzung des Amins der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines p-Ha- logen-benzyl-alkohols erfolgt unter Austritt einer Säure. Obwohl das Produkt selbst ba sische Gruppen aufweist, kann es zur Be schleunigung der Reaktion oder zier Ermög- lichung einer niedrigeren Reaktionstempera tur ezwünscht sein, säurebindende Mittel zu- zusetzen.
Es kann dazu ein Überschuss des ba sischen Reaktionspartners benützt werden, doch können auch andere organische oder an organische Basen verwendet werden, wie Py- r idin, Chinolin, Dimethyl- und Diäthy lanilin, Trimethylamin, Triäthanolamin, Pottasche, Soda und dergleichen.
Bedeutet R einen hetero- cyclischen Rest, so ist jedoch vorzuziehen, das zu ersetzende. Wasserstoffatom vor oder wäh rend der Reaktion gegen ein Metallatom zu vertauschen, was durch Einwirkung von N a- triumamid, Lithiumamid, Natrium oder Ka lium und dergleichen bewirkt werden kann. Die erhaltenen neuen Äthy lendiaminderi- vate sind stark basische Flüssigkeiten, die in Wasser praktisch unlöslich sind.
Sie bilden mit anorganischen und mit organisehen Säu ren, welche für die Herstellung von Salzen für die therapeutische Verwendung üblicher weise benützt werden, wie z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phos phorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Milch säure, Apfelsäure, Schleimsäure, Bernstein säure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Äthan- disulfonsäure, in Wasser lösliche Salze, die zum Teil gutes Kristallisationsvermögen be sitzen.
Ausserdem bilden sie durch Anlage rung von reaktionsfähigen Estern von alipha- tischen und araliphatischen Alkoholen, wie Alkylchloriden-, -bromiden und -jodiden, Di- alkylsulfat.en oder Aralkylchloriden, -bromi- den und -jodideii, z.
B. 1tliylbroniid, Allyl- bromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, quaternäre Ammoniumsalze, die leieht wasser löslich sind.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines Äthylen diaminderivates. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X einen sich bei der Umsetzung abspal tenden Rest. bedeutet, z. B. 2-(ss-Dimethyl- amino-äthylainino)-pyridin oder eine Alkali metallverbindung desselben, mit einem reak tionsfähigen Ester des p-Chlor-benzylalkohols umsetzt.
Die erhaltene nette Verbindung, das N,T- Dimet hyl - N'- (p-ehlor-benzyl) -N'- (2-py ridyl) - äthylendiamin, ein blassgelbes, viskoses Öl, sie det unter 0,2 mm Druck bei 154 bis 1550. Ihr Hydrochlorid schmilzt bei 172 -bis 1740. Die neue Verbindung- soll therapeutische Verwen dung finden.
<I>Beispiel:</I> Zu einer Lösung von 16,5 Teilen 2-(ss-Di- methylainino-äthyIamino)-pyridin in 75 Tei len Toluol wird eine Suspension von 4 Teilen gepulvertem Natriumamid in 10 Teilen Toluol zufliessen gelassen. Das Gemisch wird unter gutem Rühren bis zum Aufhören der Ammo- niakentwicklung (2 bis 3 Stunden) unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. und dann auf ungefähr 00 abgekühlt.
Unter weiterem Rüh ren werden 16,.5 Teile p-Chlor-benzylehlorid zutropfen gelassen, worauf wieder aufge wärmt und 15 Stunden bei 110 bis 1200 Bad temperatur gerührt wird. Nach dem Abküh len wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Wasser gewaschen, hernach die abgetrennte Tohiolschicht mit verdünnter Salzsäure aus geschiittelt, der salzsaure wässerige Auszug mit. gesättigter Sodalösung oder 30ö iger Na tronlauge stark alkalisch gestellt, und die aus geschiedene Base in Äther aufgenommen.
Nach Trocknen der ätherischen Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene braune basische Öl im Vakuum bei 0,2 mm Druck fraktioniert; aus der Fraktion von 150 bis 1600 erhält man durch nochmalige Destilla tion 20 bis 25 Teile N,N-Dimethyl-N'-(p- ehlorbenzyl) - N' - (2 - pyridyl) -äthylendiamin vom Siedepunkt 154 bis 1550 bei 0,2 mm Druck, als blassgelbliches, viskoses Öl.
Das Pikrat schmilzt bei 188 bis 1900 und das Hydroehlorid, ein weisses Kristallpulver, das in Wasser gut löslich ist, bei 172 bis 1740.