Verfahren zur Herstellung eines Äthylendiaminderivates. N-Phenyl-, N-(2-Pyridyl)- und N-(2-Pyri- midyl) -N-benzyl-N.'-dimethyl - äthylendiamine, welche in der p-Stellung des Benzylrestes durch Halogen substituiert, sind, sind bisher nicht bekannt geworden.
Vorliegende Erfin dung betrifft nun die Herstellung dieser Ver bindungen sowie ihrer Salze und quaternären Ammoniumverbindungen. Die erfindungs gemäss herstellbaren neuen Verbindungen ent sprechen der allgemeinen Formel
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worin R den Phenyl-, 2-Pyridyl- oder 2-Pyri- midylrest und Halogen ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten.
Äthylendiaminderivat,e sind bereits in gro sser Zahl bekannt. Derivate des N-Benzyl- N',N'-dimethyl-äthylendiamins, welche den jenigen der vorliegenden Erfindung konsti tutionell nahestehen, sind ebenfalls bekannt.
Einige von ihnen wurden als synthetische Antihistamine in die Therapie eingeführt und sind im Handel, nämlich: N-Phenyl-N-benzyl- N',N'-dimethyl-äthylendiamin, N-(2-Pyridyl)- N-(p-methoxy-benzy 1)-N',N'-dimethy 1-äthy len- diamin, N-(2-Pyridyl)-N-benzyl-N',N'-dime- thyl-äthylendiamin und N-(2-Pyrimidyl)-N- benzy1-N',N'-dimethyl-äthylendiamin. Es ist ausserdem bekannt,
dass die Substitution des Benzylrestes durch Alkyl- oder Alkoxy grup- pen im allgemeinen die Antihistaminaktivität solcher Verbindungen herabsetzt, zum Teil so gar aufhebt. Eine Ausnahme von dieser Regel bilden nur einige p-i@Iethoxysubstitutionspro- dukte.
Wie nun gefunden wurde, setzt auch Sub stitution des Benzylrestes durch Chlor in o- oder in m-Stellung die Wirksamkeit herab und erhöht teilweise die Toxizität der Verbindun- gen, selbst. dann, wenn gleichzeitig die p-Stel- lung des Benzylrestes durch Chlor substi tuiert ist.
Es konnte deshalb nicht vorausgesehen werden k und ist. überraschend, dass im Benzyl- Test in 4-Stellimg durch Halogen substituierte Äthylendiaminderivate gemäss obiger Formel, insbesondere die p-Chlorverbindungen, im Gegensatz zu andern Substitutionsprodukten, eine grössere therapeutische Breite (errechnet aus dem Verhältnis Toxizität zu Antihistamin aktivität) aufweisen als die entsprechenden nicht substituierten Grundkörper.
Dieser Ef fekt kann durch Steigerung der Antihistamin aktivität, durch Verminderung der Toxizität oder durch ein Zusammenwirken beider Fak toren zustande kommen. Es ist klar, dass die Vergrösserung der therapeutischen Breite einen wesentlichen Vorteil für die therapeu tische Verwendung bedeutet.
Im folgenden sei die spasmolytische Wir kung gegen Histamin am überlebenden 11Ieer- schweinchendarm, die Toxizität imcl die dar aus errechnete therapeutische Breite einer Verbindung nach vorliegender Erfindung mit den entsprechenden Daten der anolgen chlorfreien Verbindung verglichen:
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Antihistamin- <SEP> Toxizität <SEP> Therapeu aktivität. <SEP> <B>D-1.50,</B> <SEP> tische
<tb> Gleicher <SEP> Effekt <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Maus <SEP> Breite
<tb> bei <SEP> folg. <SEP> Dosen <SEP> mg"kg
<tb> C1I3
<tb> CH2-CH2-N < <SEP> # <SEP> HCI <SEP> 1,2Y <SEP> 32 <SEP> ?tu
<tb> CHs <SEP> @ <SEP> CHz-y/
<tb> CH3
<tb> /CH2-CH2-NC <SEP> # <SEP> Hol <SEP> 0,52r <SEP> 48 <SEP> 84
<tb> IBN <SEP> 11_N <SEP> CH3
<tb> @Cm- <SEP> @@-Cl Die Herstellung der ieingangs definierten Äthylendiaminderivate kann nach an sich be kannten Verfahren erfolgen.
Zum Beispiel kann man von einem Amin der Formel R-NH-CH-CH,-I@T(CH3)= (I) worin R die eingangs definierte Bedeutung hat., ausgehen imd in dieses, nach den für die Alkylierimg von Aminen üblichen Methoden, einen p-Halogen-benzylrest einführen. Ver bindungen, welche sich zur Einführung des genannten Restes eignen, sind vor allem die reaktionsfähigen Ester des entsprechenden Alkohols.
Als reaktionsfähige Ester seien bei spielsweise die Ester mit Halogenwasserstoff säuren, insbesondere die Chloride, Bromide und Jodide, die Ester mit Schwefelsäure, mit aliphatisehen und mit aromatischen Sulfon- säuren genannt. Die Ester mit Chlorwasser stoff werden wegen ihrer leichten Zugänglich keit meist bevorzugt.
Die Umsetzung des Amins der Formel I mit einem reaktionsfähigen Ester eines p-Ha- logen-benzyl-alkohols erfolgt unter Austritt einer Säure. Obwohl das Produkt selbst ba sische Gruppen aufweist, kann es zur Be schleunigung der Reaktion oder zier Ermög- lichung einer niedrigeren Reaktionstempera tur ezwünscht sein, säurebindende Mittel zu- zusetzen.
Es kann dazu ein Überschuss des ba sischen Reaktionspartners benützt werden, doch können auch andere organische oder an organische Basen verwendet werden, wie Py- r idin, Chinolin, Dimethyl- und Diäthy lanilin, Trimethylamin, Triäthanolamin, Pottasche, Soda und dergleichen.
Bedeutet R einen hetero- cyclischen Rest, so ist jedoch vorzuziehen, das zu ersetzende. Wasserstoffatom vor oder wäh rend der Reaktion gegen ein Metallatom zu vertauschen, was durch Einwirkung von N a- triumamid, Lithiumamid, Natrium oder Ka lium und dergleichen bewirkt werden kann. Die erhaltenen neuen Äthy lendiaminderi- vate sind stark basische Flüssigkeiten, die in Wasser praktisch unlöslich sind.
Sie bilden mit anorganischen und mit organisehen Säu ren, welche für die Herstellung von Salzen für die therapeutische Verwendung üblicher weise benützt werden, wie z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Phos phorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Milch säure, Apfelsäure, Schleimsäure, Bernstein säure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Äthan- disulfonsäure, in Wasser lösliche Salze, die zum Teil gutes Kristallisationsvermögen be sitzen.
Ausserdem bilden sie durch Anlage rung von reaktionsfähigen Estern von alipha- tischen und araliphatischen Alkoholen, wie Alkylchloriden-, -bromiden und -jodiden, Di- alkylsulfat.en oder Aralkylchloriden, -bromi- den und -jodideii, z.
B. 1tliylbroniid, Allyl- bromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, quaternäre Ammoniumsalze, die leieht wasser löslich sind.
Gegenstand vorliegenden Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines Äthylen diaminderivates. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin X einen sich bei der Umsetzung abspal tenden Rest. bedeutet, z. B. 2-(ss-Dimethyl- amino-äthylainino)-pyridin oder eine Alkali metallverbindung desselben, mit einem reak tionsfähigen Ester des p-Chlor-benzylalkohols umsetzt.
Die erhaltene nette Verbindung, das N,T- Dimet hyl - N'- (p-ehlor-benzyl) -N'- (2-py ridyl) - äthylendiamin, ein blassgelbes, viskoses Öl, sie det unter 0,2 mm Druck bei 154 bis 1550. Ihr Hydrochlorid schmilzt bei 172 -bis 1740. Die neue Verbindung- soll therapeutische Verwen dung finden.
<I>Beispiel:</I> Zu einer Lösung von 16,5 Teilen 2-(ss-Di- methylainino-äthyIamino)-pyridin in 75 Tei len Toluol wird eine Suspension von 4 Teilen gepulvertem Natriumamid in 10 Teilen Toluol zufliessen gelassen. Das Gemisch wird unter gutem Rühren bis zum Aufhören der Ammo- niakentwicklung (2 bis 3 Stunden) unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. und dann auf ungefähr 00 abgekühlt.
Unter weiterem Rüh ren werden 16,.5 Teile p-Chlor-benzylehlorid zutropfen gelassen, worauf wieder aufge wärmt und 15 Stunden bei 110 bis 1200 Bad temperatur gerührt wird. Nach dem Abküh len wird das Reaktionsgemisch zuerst mit Wasser gewaschen, hernach die abgetrennte Tohiolschicht mit verdünnter Salzsäure aus geschiittelt, der salzsaure wässerige Auszug mit. gesättigter Sodalösung oder 30ö iger Na tronlauge stark alkalisch gestellt, und die aus geschiedene Base in Äther aufgenommen.
Nach Trocknen der ätherischen Lösung mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels wird das erhaltene braune basische Öl im Vakuum bei 0,2 mm Druck fraktioniert; aus der Fraktion von 150 bis 1600 erhält man durch nochmalige Destilla tion 20 bis 25 Teile N,N-Dimethyl-N'-(p- ehlorbenzyl) - N' - (2 - pyridyl) -äthylendiamin vom Siedepunkt 154 bis 1550 bei 0,2 mm Druck, als blassgelbliches, viskoses Öl.
Das Pikrat schmilzt bei 188 bis 1900 und das Hydroehlorid, ein weisses Kristallpulver, das in Wasser gut löslich ist, bei 172 bis 1740.
Process for the preparation of an ethylene diamine derivative. N-phenyl-, N- (2-pyridyl) - and N- (2-pyrimidyl) -N-benzyl-N .'-dimethyl - ethylenediamines, which are substituted by halogen in the p-position of the benzyl radical, have not yet become known.
The present inven tion now relates to the production of these compounds and their salts and quaternary ammonium compounds. The new compounds which can be prepared according to the invention correspond to the general formula
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where R is the phenyl, 2-pyridyl or 2-pyridyl radical and halogen is a fluorine, chlorine or bromine atom.
Ethylenediamine derivatives are already known in large numbers. Derivatives of N-benzyl-N ', N'-dimethyl-ethylenediamine, which are constitutionally related to those of the present invention, are also known.
Some of them have been introduced into therapy as synthetic antihistamines and are commercially available, namely: N-phenyl-N-benzyl-N ', N'-dimethyl-ethylenediamine, N- (2-pyridyl) -N- (p-methoxy -benzy 1) -N ', N'-dimethy 1-ethylenediamine, N- (2-pyridyl) -N-benzyl-N', N'-dimethyl-ethylenediamine and N- (2-pyrimidyl) -N- benzy1-N ', N'-dimethyl-ethylenediamine. It is also known
that the substitution of the benzyl radical by alkyl or alkoxy groups generally reduces the antihistamine activity of such compounds, in some cases even eliminates it. Only a few p-i @ ethoxy substitution products are an exception to this rule.
As has now been found, substitution of the benzyl radical by chlorine in the o- or m-position also reduces the effectiveness and in some cases increases the toxicity of the compounds, even if the p-position of the benzyl radical is simultaneously by chlorine is substituted.
It could therefore not be foreseen and is. Surprisingly, that in the benzyl test in 4-position halogen-substituted ethylene diamine derivatives according to the above formula, especially the p-chlorine compounds, in contrast to other substitution products, have a greater therapeutic range (calculated from the ratio of toxicity to antihistamine activity) than the corresponding ones substituted basic body.
This effect can come about by increasing the antihistamine activity, by reducing the toxicity or by combining both factors. It is clear that the increase in therapeutic breadth means a significant advantage for therapeutic use.
In the following, the spasmolytic action against histamine on the surviving porcupine intestine, the toxicity and the calculated therapeutic range of a compound according to the present invention are compared with the corresponding data for the corresponding chlorine-free compound:
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Antihistamine <SEP> toxicity <SEP> therapeutic activity. <SEP> <B> D-1.50, </B> <SEP> tables
<tb> Same <SEP> effect <SEP> i. <SEP> v. <SEP> mouse <SEP> width
<tb> with <SEP> follow. <SEP> doses <SEP> mg "kg
<tb> C1I3
<tb> CH2-CH2-N <<SEP> # <SEP> HCI <SEP> 1,2Y <SEP> 32 <SEP>? tu
<tb> CHs <SEP> @ <SEP> CHz-y /
<tb> CH3
<tb> / CH2-CH2-NC <SEP> # <SEP> Hol <SEP> 0.52r <SEP> 48 <SEP> 84
<tb> IBN <SEP> 11_N <SEP> CH3
<tb> @ Cm- <SEP> @@ - Cl The ethylene diamine derivatives defined at the outset can be prepared using processes known per se.
For example, one can start from an amine of the formula R-NH-CH-CH, -I @ T (CH3) = (I) in which R has the meaning defined at the outset, imd in this according to the usual for the alkylation of amines Methods to introduce a p-halo-benzyl radical. Ver compounds which are suitable for introducing the radical mentioned are above all the reactive esters of the corresponding alcohol.
Examples of reactive esters that may be mentioned are the esters with hydrohalic acids, in particular the chlorides, bromides and iodides, the esters with sulfuric acid, with aliphatic acids and with aromatic sulfonic acids. The esters with hydrogen chloride are mostly preferred because of their easy accessibility.
The reaction of the amine of the formula I with a reactive ester of a p-halogenobenzyl alcohol takes place with the escape of an acid. Although the product itself has basic groups, it may be desirable to add acid-binding agents to accelerate the reaction or to make a lower reaction temperature possible.
An excess of the basic reactant can be used for this purpose, but other organic or organic bases can also be used, such as pyridine, quinoline, dimethyl and diethylaniline, trimethylamine, triethanolamine, potash, soda and the like.
If R is a heterocyclic radical, however, it is preferable to use the one to be replaced. To exchange hydrogen atom before or during the reaction for a metal atom, which can be effected by the action of sodium amide, lithium amide, sodium or potassium and the like. The new ethylenediamine derivatives obtained are strongly basic liquids which are practically insoluble in water.
They form with inorganic and organic acids which are commonly used for the preparation of salts for therapeutic use, such as. B. with hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, citric acid, lactic acid, malic acid, mucic acid, succinic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, water-soluble salts, some of which have good crystallization properties.
In addition, they form by attachment of reactive esters of aliphatic and araliphatic alcohols such as alkyl chlorides, bromides and iodides, dialkylsulfat.en or aralkyl chlorides, bromides and iodides, z.
B. 1tliylbroniid, allyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, quaternary ammonium salts, which are slightly water-soluble.
The present patent is now a process for the preparation of an ethylene diamine derivative. The process is characterized in that a compound of the formula
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where X is a residue which splits off in the reaction, e.g. B. 2- (ss-dimethylamino-äthylainino) -pyridine or an alkali metal compound of the same, with a reactive ester of p-chloro-benzyl alcohol.
The nice compound obtained, the N, T-dimethyl - N'- (p-ehlor-benzyl) -N'- (2-pyridyl) - ethylenediamine, a pale yellow, viscous oil, it det under 0.2 mm pressure at 154 to 1550. Its hydrochloride melts at 172 to 1740. The new compound is said to find therapeutic use.
<I> Example: </I> A suspension of 4 parts of powdered sodium amide in 10 parts of toluene is allowed to flow into a solution of 16.5 parts of 2- (ß-dimethylainino-ethylamino) -pyridine in 75 parts of toluene. The mixture is heated to boiling under reflux with thorough stirring until the evolution of ammonia ceases (2 to 3 hours). and then cooled to about 00.
With further stirring, 16.5 parts of p-chloro-benzyl chloride are added dropwise, whereupon it is warmed up again and stirred for 15 hours at 110 to 1200 bath temperature. After cooling, the reaction mixture is first washed with water, then the separated thiol layer is shaken off with dilute hydrochloric acid, the hydrochloric acid aqueous extract with it. Saturated soda solution or 30ö iger sodium hydroxide solution made strongly alkaline, and the separated base was taken up in ether.
After the ethereal solution has been dried with anhydrous sodium sulfate and the solvent has been evaporated off, the brown basic oil obtained is fractionated in vacuo at 0.2 mm pressure; from the fraction from 150 to 1600 is obtained by repeated distillation 20 to 25 parts of N, N-dimethyl-N '- (p-chlorobenzyl) - N' - (2 - pyridyl) ethylenediamine from boiling point 154 to 1550 at 0, 2 mm print, as a pale yellowish, viscous oil.
The picrate melts at 188 to 1900 and the hydrochloride, a white crystal powder that is readily soluble in water, at 172 to 1740.