Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Bi- guanid-Deriv ates, nämlich des Nl-p-Chlor- phenyl-N5-isopropyl-biguanids, welches als Chemotherapeutikum oder als Zwisehenpro- dukt für die Herstellung von Chemothera- peutika nützlich ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist. da durch gekennzeichnet, dass man einen N 1-p Chlor-phenylguanyl-N2-isopropyl-S-alkyl-iso- thioharnstoff mit Ammoniak bzw. einem Am moniumsalz zur Umsetzung bringt.
Der als Ausgangsmaterial für das erfin dungsgemässe Verfahren verwendete Nl-p- Chlor-phenylguanyl -N2-isopropyl-S-alkyl-iso- thioharnstoff kann durch Alkylierung des entsprechenden Thioharnstoffes hergestellt werden.
Bei der Ausführung des erfindungsge mässen Verfahrens werden die Reaktionsteil nehmer vorzugsweise zusammen erhitzt, und zwar zweckmässig in (Tegen@vart. eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels, wie z. B.
Methanol, rithanol oder ss-@1thoxy-äthanol. Der N1-p- Chlor-phenylguany 1-N2- isopropyl -S- alkyl-iso- thioharnstoff kann in freier Form oder in Form seiner Salze, beispielsweise des Hydro- chlorids, verwendet werden. Im letzteren Falle wird der Isothioharnstoff zweckmässig in sitze durch Zugabe einer äquivalenten Menge einer basischen Substanz, wie z. B. Natriummethylat oder Natriumäthylat, in Freiheit gesetzt.
Das Nl-p-Chlor-phenyl-N5-isopropyl-bigu- anid, welches nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, ist als Chemothera- peutikum oder als Zwischenprodukt für Chemotherapeutika nützlich. Es ist insbeson dere als Antimalariamittel wertvoll. Es ist eine starke Base, die mit. organischen und an organischen Säuren beständige Salze bildet, die in vielen Fällen in Wasser leicht löslich sind. Diese Salze können dadurch erhalten werden, dass man das Biguanid in einer wäs serigen Lösung der Säure löst und hierauf das Wasser abdampft.
Zweckmässiger werden sie jedoch in trockener Form erhalten, indem man die Komponenten in einem organischen Lö sungsmittel, beispielsweise in Aceton oder in einem Alkohol, in welchem die Salze schwer löslieh sind, vermischt. Auf diese Weise kann man leicht beispielsweise die Salze mit Essig säure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Methy- lendisalie,#-lsäure, lIethylen-bis-2,3-oxyna.ph- thoesäure und Salzsäure herstellen.
Im folgenden Beispiel bedeuten die Teile Gewichtsteile.
<I>Beispiel:</I> 1 Teil Ni-p-Chlor-phenyIguanyl-N2-iSopro- pyl-S-methyl-isothioharnstoff und 15 Teile einer durch Sättigen von Alkohol bei Raum temperatur hergestellten, alkoholischen Am moniaklösung werden während 6 Stunden bei 1200 C in einem verschlossenen Gefäss erhitzt. Das Gefäss wird hierauf abgekühlt und geöff net, worauf man das Gemisch unter vermin- dertem Druck destilliert, um die flüchtigen Bestandteile zu beseitigen. Man rührt das zu rückbleibende Öl während 10 :Minuten mit einem Überschuss von 2n-Salzsäure, filtriert.
die Lösung und stellt das Filtrat mit Ammo niak alkalisch, worauf filtriert wird. Der Rückstand wird mit wenig Äthylessigester verrührt, dann filtriert, gewaschen, und zwar mit Äthylessigester, und endlich getroclmet. Das Produkt wird hierauf aus Wasser um- 1%-xistallisiert, wobei man NI-p-Chlor-phenyl- N5-isopropyl-biguanid-hydrochlorid vom Smp. 243-2440 C erhält. Die freie Base vom Smp. 1290 C kann nach den üblichen Methoden aus diesem Salz freigesetzt werden.
Process for the preparation of a biguanide derivative. The present invention relates to a process for the production of a biguanide derivative, namely Nl-p-chlorophenyl-N5-isopropyl-biguanide, which is useful as a chemotherapeutic agent or as an by-product for the preparation of chemotherapeutic agents .
The inventive method is. characterized in that an N 1-p chlorophenylguanyl-N2-isopropyl-S-alkyl-isothiourea is reacted with ammonia or an ammonium salt.
The Nl-p-chloro-phenylguanyl-N2-isopropyl-S-alkyl-isothiourea used as starting material for the process according to the invention can be prepared by alkylating the corresponding thiourea.
When carrying out the process according to the invention, the reaction participants are preferably heated together, suitably in (Tegen @ vart. A solvent or diluent, such as
Methanol, rithanol or ss- @ 1thoxy-ethanol. The N1-p-chloro-phenylguany 1-N2-isopropyl-S-alkyl-isothiourea can be used in free form or in the form of its salts, for example hydrochloride. In the latter case, the isothiourea is conveniently seated by adding an equivalent amount of a basic substance, such as. B. sodium methylate or sodium ethylate set free.
The Nl-p-chloro-phenyl-N5-isopropyl-biguanide which is obtained by the process according to the invention is useful as a chemotherapeutic agent or as an intermediate for chemotherapeutic agents. It is particularly valuable as an antimalarial agent. It's a strong base that comes with. Forms organic and organic acid-resistant salts, which in many cases are easily soluble in water. These salts can be obtained by dissolving the biguanide in an aqueous solution of the acid and then evaporating the water.
However, they are more conveniently obtained in dry form by mixing the components in an organic solvent, for example in acetone or in an alcohol in which the salts are sparingly soluble. In this way, for example, the salts with acetic acid, lactic acid, methanesulphonic acid, methylenedisali, oleic acid, ethylene-bis-2,3-oxyna.phthoic acid and hydrochloric acid can easily be prepared.
In the following example, the parts mean parts by weight.
<I> Example: </I> 1 part Ni-p-chloro-phenyIguanyl-N2-isopropyl-S-methyl-isothiourea and 15 parts of an alcoholic ammonia solution prepared by saturating alcohol at room temperature are used for 6 hours heated at 1200 C in a closed vessel. The vessel is then cooled and opened, whereupon the mixture is distilled under reduced pressure in order to remove the volatile constituents. The oil that remains is stirred for 10 minutes with an excess of 2N hydrochloric acid and filtered.
the solution and the filtrate is made alkaline with ammonia, whereupon it is filtered. The residue is stirred with a little ethyl acetate, then filtered, washed, with ethyl acetate, and finally dried. The product is then crystallized by 1% from water, NI-p-chloro-phenyl-N5-isopropyl-biguanide hydrochloride with a melting point of 243-2440 ° C. being obtained. The free base of melting point 1290 ° C. can be liberated from this salt by the usual methods.