Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Bi guanid-Derivates, nämlich des N1-3,4-Diehlor- phenyl - N - isopropyl - biguaiiids, welches als Chemotherapeutikum oder als Zwischenpro dukt für die Herstellung von Chemothera- peutika nützlich ist..
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, da.ss man einen 3,4-Di- chlor - phenylguanyl - S - alky 1- isothioharnstoff mit Isopropylamin zur Umsetzung bringt.
Der als AtLsgangsniaterial für das erfin dungsgemässe Verfahren verwendete 3,4-Di- ehlor - phenylguany 1- S - alkyl-isothioliarnstoff kann durch Alky lierung des entsprechenden Thioharnstoffes hergestellt werden.
Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise zusammen erhitzt, und zwar zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels. Der 3,4=Diehlorphenyl- guanyl-S-alkyl-isothioharnstoff kann in freier Form oder in Form seiner Salze, beispiels weise des Hydrochlorids, verwendet werden. Im letzteren Fall wird der Isothioharnstoff zweckmässig in situ durch Zugabe einer äqui valenten Menge einer basischen Substanz, wie z. B. Natriummethylat oder Natriumäthylat, in Freiheit gesetzt.
Ausserdem kann man auch das Isopropylamin, sofern dies erwünscht ist, in Form eines Salzes verwenden.
Das N1-3,4-Diclilor-phenyl-N'-isopropyl-bi- guanid, welches nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, ist als Chemothera- peutikum oder als Zwischenprodukt für Chemotherapeutika nützlich. Es ist insbeson dere als Antimalariamittel wertvoll. Es ist eine starke Base, die mit organischen und an organischen Säuren beständige Salze bildet, die in vielen Fällen in Wasser leicht löslich sind. Diese Salze können dadurch erhalten werden, dass man das Biguanid in einer wäs serigen Lösung der Säure löst und hierauf das Wasser abdampft.
Zweckmässiger wer den sie jedoch in trockener Form erhalten, indem man die Komponenten in einem or ganischen Lösungsmittel, beispielsweise in Aceton oder in einem Alkohol, in welchem die Salze schwer löslich sind, vermischt. Auf diese Weise kann man leicht beispielsweise die Salze mit Essigsäure, Milchsäure, Methan sulfonsäure, Methy lendisalicylsäure, Methy- len-bis 2,3-oxynaphthoesäure und Salzsäure herstellen.
Im folgenden Beispiel bedeuten die Teile Gewichtsteile.
<I>Beispiel:</I> 1,96 Teile 3,4-Dichlor-phenylguanyl-S-me- thyl-isothioharnstoff - hydrojodid werden mit 0,5 Teilen Isopropylamin und 1 Teil Wasser zu einer Paste vermischt. Das Gemisch wird allmählich auf 130 bis 135 C erhitzt und wäh rend 15 Stunden bei dieser Temperatur ge halten.
Die Schmelze wird hierauf mit einem überschuss an heisser 2n-Natriumhydroxyd- lösung behandelt, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Dann extrahiert man den äthe rischen Extrakt mit 2n-Essigsäure und stellt den Extrakt mit Natriumhydroxyd alkalisch.
Die gefällte Base wird abfiltriert. Sie besitzt nach dem Umkristallisieren einen Smp. von 124 bis 126 C. Das aus der Base durch Lö sen in Äther, Extrahieren der ätherischen Lösung mit 2n-Salzsäure und Versetzen des Extraktes mit Ammoniak, bis er gegen Bril- lant-Gelb alkalisch reagiert, erhältliche Hy- drochlorid weist, aus Wasser umkristallisiert., einen Smp. von 248 bis 249 C auf.
Das Hy- droehlorid kann nach einer üblichen Methode wieder in die freie Base vom Smp. 124 bis 126 C übergeführt werden.
Process for the preparation of a biguanide derivative. The present invention relates to a process for producing a bi guanide derivative, namely N1-3,4-diehlorphenyl - N - isopropyl - biguaiiids, which is useful as a chemotherapeutic agent or as an intermediate product for the manufacture of chemotherapeutic agents. .
The process according to the invention is characterized in that a 3,4-dichloro-phenylguanyl-S-alky-1-isothiourea is reacted with isopropylamine.
The 3,4-di-chloro-phenylguany 1-S-alkyl-isothiolarea used as starting material for the process according to the invention can be prepared by alkylation of the corresponding thiourea.
When carrying out the process according to the invention, the reactants are preferably heated together, expediently in the presence of a solvent or diluent. The 3,4 = Diehlophenylguanyl-S-alkyl-isothiourea can be used in free form or in the form of its salts, for example the hydrochloride. In the latter case, the isothiourea is expediently in situ by adding an equi-valent amount of a basic substance, such as. B. sodium methylate or sodium ethylate, set free.
In addition, the isopropylamine can, if so desired, also be used in the form of a salt.
The N1-3,4-diclilor-phenyl-N'-isopropyl-biguanide which is obtained by the process according to the invention is useful as a chemotherapeutic agent or as an intermediate for chemotherapeutic agents. It is particularly valuable as an antimalarial agent. It is a strong base that forms salts with organic and organic acids, which in many cases are easily soluble in water. These salts can be obtained by dissolving the biguanide in an aqueous solution of the acid and then evaporating the water.
However, it is more practical to obtain them in dry form by mixing the components in an organic solvent, for example in acetone or in an alcohol in which the salts are sparingly soluble. In this way, for example, the salts with acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, methylene disalicylic acid, methylene to 2,3-oxynaphthoic acid and hydrochloric acid can easily be prepared.
In the following example, the parts mean parts by weight.
<I> Example: </I> 1.96 parts of 3,4-dichlorophenylguanyl-S-methyl-isothiourea-hydroiodide are mixed with 0.5 part of isopropylamine and 1 part of water to form a paste. The mixture is gradually heated to 130 to 135 C and keep ge during 15 hours at this temperature.
The melt is then treated with an excess of hot 2N sodium hydroxide solution, cooled and extracted with ether. Then the ethereal extract is extracted with 2N acetic acid and the extract is made alkaline with sodium hydroxide.
The precipitated base is filtered off. After recrystallization, it has a m.p. of 124 to 126 C. This is obtained from the base by dissolving it in ether, extracting the ethereal solution with 2N hydrochloric acid and adding ammonia to the extract until it reacts alkaline against brilliant yellow, The hydrochloride available has, recrystallized from water, a melting point of 248 to 249.degree.
The hydrochloride can be converted back into the free base with a melting point of 124 to 126 ° C. by a customary method.