Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Bi guanid-Derivates, nämlich des N1-3,4-Diehlor- phenyl - Nr'-isopropyl - biguanids, welches als Chemotherapeutikum oder als Zwischenpro dukt für die Herstellung von Chemothera- peutika nützlieli ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man einen N1-3,4- Dichlor-phenylguanyl-N=-iSopr opyl-S-alkyl-iso- thioharnstoff mit Ammoniak bzw. einem Am moniumsalz zur Umsetzung bringt.
Der als Ausgangsmaterial für das erfin dungsgemässe Verfahren verwendete N1-3,4- Dichlor-phenylguany l-Nz-isopropyl-S-alkyl-iso- thioharnstoff kann durch Alkylierung des entsprechenden Thioharnstoffes hergestellt werden.
Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer zusammen erhitzt, und zwar zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs- bzw. Verdünnungs mittels, wie z. B. Methanol, Äthanol oder ss- Äthoxy-äthanol. Der N1-3,4-Dichlor-pheny l- guanyl-N2-isopropyl <B>-,S,</B> alkyl . isothioharnstoff kann in freier Form oder in Form. seiner Salze, beispielsweise des Hydroehlorids, ver wendet werden.
Im letzteren Fall wird der Isothioharnstoff zweckmässig in situ durch Zu gabe einer äquivalenten -Menge einer basischen Substanz, wie z. B. Natriummethylat oder Na- triumät.hylat, in Freiheit gesetzt. Das N1-3,4-Dichlor-phenyl-NI-isopropyl-bi- guanid, welches nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, ist als Chemothera- peutikum oder als Zwischenprodukt, für Chemotherapeutika nützlich.
Es ist insbeson dere als Antimalariamittel wertvoll. Es ist eine starke Base, die mit organischen und an organischen Säuren beständige Salze bildet, die in vielen Fällen in Wasser leicht löslich sind. Diese Salze können dadurch erhalten werden, dass man das Biguanid in einer wäs serigen Lösung der Säure löst und hierauf das Wasser abdampft. Zweckmässigerweise werden sie jedoch in trockener Form erhalten, indem man die Komponenten. in einem or ganischen Lösungsmittel, beispielsweise in Aceton oder in einem Alkohol, in welchem die Salze schwer löslich sind, vermischt.
Auf diese Weise kann man leicht beispielsweise die Salze mit Essigsäure, Milchsäure, Methan sulfonsäure, Methylendisalicylsäure, Methy- len-bis-2,3-oxynaphthoesäure und Salzsäure herstellen.
Im folgenden. Beispiel bedeuten die Teile CTewichtsteile.
Beispiel.: 1. Teil N1-3,4-Dichlor-phenylguanyl-NZ-iso- propyl-S-methyl-isothioharnstoff und 15 Teile einer durch Sättigung von Alkohol bei Raum temperatur hergestellten, alkoholischen Am moniaklösung werden 6 Stunden bei 120 C in einem verschlossenen Gefäss erhitzt. Das Gefäss wird hierauf abgekühlt und geöffnet, worauf man das Gemisch unter verminder tem Druck destilliert, um die flüchtigen Be standteile zu entfernen.
Man rührt das zu- rilckbleibende Öl während 10 Minuten mit einem überschuss von 2n-Salzsäure, filtriert die Lösung und stellt das Filtrat mit Am moniak alkalisch, worauf filtriert wird. Der Rückstand wird mit wenig Äthylessigester ver rührt, dann filtriert, mit Äthylessigester ge waschen und schliesslich getrocknet. Das Pro dukt wird hierauf aus Wasser umkristalli siert, wobei man N1-3,4-Dichlor-phenyl-NI-iso- propyl-bigianid-hydrochlorid vom Smp. 248 bis 249 C erhält.
Die freie Base vom Smp. 124 bis 1261 C kann nach einer üblichen Me thode aus diesem Salz hergestellt werden.
Process for the preparation of a biguanide derivative. The present invention relates to a process for the production of a bi guanide derivative, namely N1-3,4-diehlorphenyl - Nr'-isopropyl - biguanids, which is useful as a chemotherapeutic agent or as an intermediate product for the preparation of chemotherapeutic agents .
The process according to the invention is characterized in that an N1-3,4-dichloro-phenylguanyl-N = -isopropyl-S-alkyl-isothiourea is reacted with ammonia or an ammonium salt.
The N1-3,4-dichloro-phenylguanyl-Nz-isopropyl-S-alkyl-isothiourea used as starting material for the process according to the invention can be prepared by alkylating the corresponding thiourea.
When carrying out the process according to the invention, the reactants are heated together, advantageously in the presence of a solvent or diluent, such as. B. methanol, ethanol or ss- ethoxy-ethanol. The N1-3,4-dichloropheny l-guanyl-N2-isopropyl <B> -, S, </B> alkyl. Isothiourea can be in free form or in the form. its salts, for example the hydrochloride, are used.
In the latter case, the isothiourea is expediently in situ by adding an equivalent amount of a basic substance, such as. B. sodium methylate or sodium ethylate, set free. The N1-3,4-dichlorophenyl-NI-isopropyl-biguanide, which is obtained by the process according to the invention, is useful as a chemotherapeutic agent or as an intermediate for chemotherapeutic agents.
It is particularly valuable as an antimalarial agent. It is a strong base that forms salts with organic and organic acids, which in many cases are easily soluble in water. These salts can be obtained by dissolving the biguanide in an aqueous solution of the acid and then evaporating the water. However, they are expediently obtained in dry form by adding the components. in an organic solvent, for example in acetone or in an alcohol in which the salts are sparingly soluble, mixed.
In this way, for example, the salts with acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, methylenedisalicylic acid, methylene-bis-2,3-oxynaphthoic acid and hydrochloric acid can easily be prepared.
Hereinafter. For example, parts C mean parts by weight.
Example: 1. Part N1-3,4-dichlorophenylguanyl-NZ-isopropyl-S-methyl-isothiourea and 15 parts of an alcoholic ammonia solution produced by saturation of alcohol at room temperature are 6 hours at 120 C in heated in a closed vessel. The vessel is then cooled and opened, whereupon the mixture is distilled under reduced pressure to remove the volatile constituents.
The oil that remains is stirred for 10 minutes with an excess of 2N hydrochloric acid, the solution is filtered and the filtrate is made alkaline with ammonia, after which it is filtered. The residue is stirred with a little ethyl acetate, then filtered, washed with ethyl acetate and finally dried. The product is then recrystallized from water, N1-3,4-dichlorophenyl-NI-isopropyl-bigianide hydrochloride with a melting point of 248 ° to 249 ° C. being obtained.
The free base of melting point 124 to 1261 ° C. can be prepared from this salt by a customary method.