Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Bi- guanid-Derivates, nämlich des N 1-p-Chlor- p henyl - N5 - isopropy 1- biguanids, welches als Chemotherapeutikum oder als Zwischenpro dukt für die Herstellung von Chemothera- peutika nützlich ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da durch gekennzeichnet, dass man einen N-Iso- propylguaiiyl-S-alkyl-isotliioharnstoff mit p- Chlor-anilin zur Umsetzung bringt.
Der als Ausgangsmaterial für das erfin dungsgemässe Verfahren verwendete N-Isopro- pylguanyl-S-alky1-isotliioharnstoff kann durch Alkylierung von IsopropylgLxanyl-tIiioharn- ' Stoff hergestellt werden.
Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise zusammen erhitzt, und zwar zweckmässig in Gegenwart eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels. Der N-Isopropylguanyl- S-alkyl-isothioharnstoff kann in freier Form oder in Form seiner Salze, beispielsweise des Hydrochlorids, verwendet werden. Im letzte ren Fall wird der Isothioharnstoff zweck mässig in situ durch Zugabe einer äquivalen ten Menge einer basischen Substanz, wie z. B. Natriummethylat oder Natriumäthylat, in Freiheit gesetzt..
Ausserdem kann man auch das p-Chlor-anilin, sofern dies erwünscht ist, in Form eines Salzes verwenden.
Das N 1- p - Clilor - phenyl -N 5-isopropyl-bi- guanid, welches nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, ist als Chemothera- peutikum oder als Zwischenprodukt für Chemotherapeutika nützlich. Es ist insbeson dere als Antimalariamittel wertvoll. Es ist eine starke Base, die mit organischen und an organischen Säuren beständige Salze bildet, die in vielen Fällen in Wasser leicht löslich sind.
Diese Salze können dadurch erhalten werden, dass man das Big tanid in einer wäs serigen Lösung der Säure löst und hierauf das Wasser abdampft. Zweckmässiger wer den sie jedoch in trockener Form erhalten, indem man die Komponenten in einem or ganischen Lösungsmittel, beispielsweise in Aceton oder in einem Alkohol, in welchem die Salze schwer löslich sind, vermischt.
Auf diese Weise kann man leicht beispielsweise die Salze mit Essigsäure, Milchsäure, Methan- sulfonsäure, Methylendisalicylsäure, Methy- len-bis-2,3-oxynaphthoesäure und Salzsäure herstellen.
Im folgenden Beispiel bedeuten die Teile Gewichtsteile.
Beispiel: 3, Teile N-Isopropylguanyl-S-methyl-isothio- lia.rnstoffhy drojodid, 1,3 Teile p-Chlor-anilin und 5 Teile Wasser werden gemischt und zu sammen am Rückflusskühler während 18 St-Lm- den im Siedezustand gehalten. Das Reaktions gemisch wird hierauf durch Zugabe von Am moniak gegen Brillantgelb eben alkalisch ge stellt und mit Äther extrahiert.
Man versetzt die wässerige Schicht mit. Natriumhy droxyd, wobei die Biguanidbase ausfällt, die nach dem Umkristallisieren bei 129 C schmilzt. Sie bildet ein Hydrochlorid, das einen Smp. von 243 bis 244 C aufweist.
Process for the preparation of a biguanide derivative. The present invention relates to a process for producing a biguanide derivative, namely N 1-p-chlorophenyl - N5 - isopropy 1-biguanide, which is useful as a chemotherapeutic agent or as an intermediate product for the preparation of chemotherapeutic agents is.
The process according to the invention is characterized in that an N-isopropylguaiyl-S-alkyl-isotiiourea is reacted with p-chloroaniline.
The N-isopropylguanyl-S-alky1-isotliourea used as the starting material for the process according to the invention can be produced by alkylating isopropylgLxanyl-thiiourea.
When carrying out the process according to the invention, the reactants are preferably heated together, expediently in the presence of a solvent or diluent. The N-isopropylguanyl-S-alkyl-isothiourea can be used in free form or in the form of its salts, for example the hydrochloride. In the latter case, the isothiourea is conveniently in situ by adding an equivalen th amount of a basic substance, such as. B. sodium methylate or sodium ethylate, set free.
In addition, you can also use the p-chloro-aniline, if desired, in the form of a salt.
The N 1 - p - Clilor - phenyl - N 5 - isopropyl - biguanide, which is obtained by the process according to the invention, is useful as a chemotherapeutic agent or as an intermediate for chemotherapeutic agents. It is particularly valuable as an antimalarial agent. It is a strong base that forms salts with organic and organic acids, which in many cases are easily soluble in water.
These salts can be obtained by dissolving the big tanide in an aqueous solution of the acid and then evaporating the water. However, it is more practical to obtain them in dry form by mixing the components in an organic solvent, for example in acetone or in an alcohol in which the salts are sparingly soluble.
In this way, for example, the salts with acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, methylenedisalicylic acid, methylene-bis-2,3-oxynaphthoic acid and hydrochloric acid can easily be prepared.
In the following example, the parts mean parts by weight.
Example: 3 parts of N-isopropylguanyl-S-methyl-isothio- lia.rnstoffhy drojodid, 1.3 parts of p-chloro-aniline and 5 parts of water are mixed and kept together at the reflux condenser for 18 hours in the boiling state . The reaction mixture is then made alkaline against brilliant yellow by adding ammonia and extracted with ether.
The aqueous layer is added. Sodium hydroxide, whereby the biguanide base precipitates, which melts at 129 C after recrystallization. It forms a hydrochloride which has a melting point of 243 to 244.degree.