Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Bi- guanid-Derivat.es, nämlich des Nl-p-Chlor- pheriyl-N--@-isopropyl-bigmanids, welches als Clieniotherapeutikum oder als Zwischenpro- dukt für die Herstellung von Cheinotlierapeu- tika wertvoll ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist da- durch gekennzeichnet, dass inan p-Chlor- plieriylguianyl-thioharnstoff mit Isopropylamin in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels zur Unisetzung bringt.
Der als Ausgangsmaterial für das erfin dungsgemässe Verfahren verwendete p-Chlor- lilieiiylgnianyl-thioharnstoff kann durch Um setzung von p-Clilor-phenyldicyandiamid mit Sc liwefelwasserstoff hergestellt werden.
Als Entschwefelungsmittel können bei spielsweise die Oxyde und die Salze der Scliwerinetalle, insbesondere von, Blei, Kupfer, Silber und Quecksilber, verwendet werden.
Bei der Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer vorzugsweise zusammen erhitzt., und zwar zweckmässig in, Gegenwart eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels. Der p - Chlor - phenyl- guanyl-thioharnstoff kann in freier Form oder in Form seiner Salze, beispielsweise des Hy- drochlorids, verwendet werden. Im letzteren Fall wird der Thioharnstoff zweckmässig in situ durch Zugabe einer äquivalenten Menge einer basischen Substanz, wie z.
B. Natrium- nietliylat oder Natriumäthylat, in Freiheit ge- setzt. Ausserdem kann man auch das Isopro- py lamin, sofern dies erwünscht ist, in. Form eines Salzes verwenden.
Das N 1-p-Chlor - phenyl- N' - isopropyl - bi- guanid, welches nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wird, ist als Chemothera- peutikum oder als Zwischenprodukt für Chemotherapeutika wertvoll. Es ist insbeson dere als Antimalariamittel nützlich. Es ist eine starke Base, die mit organischen und an organischen Säuren beständige Salze bildet, die in vielen Fällen in Wasser leicht löslich sind.
Diese Salze lassen sich dadurch erhalten, dass man das Biguanid in einer wässerigen Lösung der Säure löst und hierauf das Wasser abdampft. Zweckmässiger werden sie in trok- kener Form hergestellt, indem man die Kom ponenten in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Aceton oder in einem Al kohol, in welchem die Salze schwer löslich sind, vermischt.
Auf diese Weise kann man leicht beispielsweise die Salze mit Essigsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure, Methylendi- sa.licylsäure, Methylen,-bis-2,3-oxynaphthoe- säure und Salzsäure herstellen.
Im folgenden Beispiel bedeuten die Teile Gewichtsteile.
<I>Beispiel:</I> Ein Gemisch von 6,9 Teilen p - Chlor- phenylguanyl-thioharnstoff, 3,2 Teilen Isopro- pylamin-hydrochlorid, 6,5 Teilen. Mercurioxyd und 20 Teilen Nitrobenzol wird während 17 Stunden bei 130 bis 1351 C gerührt. Das Ge misch wird hierauf gekühlt, mit 40 Teilen 7,3prozentiger Salzsäure versetzt und wäh rend einer Stunde gerührt. Dann filtriert man das Gemisch und trennt den Nitrobenzolteil und den wässerigen Teil des Filtrates ab.
Man extrahiert. den Nitrobenzolanteil mit wei teren 20 Teilen Salzsäure und vereinigt die wässerigen Extrakte, welche mit wenig Benzol extrahiert werden. Der wässerige Teil wird dann so lange mit wässerigem Ammoniak be handelt, bis er gegen Brillantgelbpapier schwach alkalisch reagiert. Hierauf filtriert man und kristallisiert das feste Produkt aus Nasserum. Man erhält dasNl-p-Chlor-phenyl- N@-isopropyl-biguanid-hydrochlorid vom Smp. 243 bis 244 C. Es wird nach einer üblichen Methode in die freie Base vom Smp. 129 C übergeführt.
Process for the preparation of a biguanide derivative. The present invention relates to a process for the production of a biguanide derivative, namely the Nl-p-chloropheriyl-N - @ - isopropyl-bigmanide, which is used as a therapeutic agent or as an intermediate product for the production of Cheinotlierapeu - tika is valuable.
The process according to the invention is characterized in that p-chloroplieriylguanyl-thiourea reacts with isopropylamine in the presence of a desulfurizing agent.
The p-chloro-lilieiiylgnianyl-thiourea used as starting material for the process according to the invention can be prepared by reacting p-chloro-phenyldicyandiamide with hydrogen sulfide.
As desulphurisation agents, the oxides and salts of the scliwerin metals, in particular lead, copper, silver and mercury, can be used, for example.
When carrying out the process according to the invention, the reactants are preferably heated together, advantageously in the presence of a solvent or diluent. The p-chloro-phenylguanyl-thiourea can be used in free form or in the form of its salts, for example the hydrochloride. In the latter case, the thiourea is expediently in situ by adding an equivalent amount of a basic substance, such as.
B. sodium niethylate or sodium ethylate, set free. In addition, isopropylamine can also be used in the form of a salt, if so desired.
The N 1-p-chloro-phenyl-N'-isopropyl-biguanide, which is obtained by the process according to the invention, is valuable as a chemotherapeutic agent or as an intermediate for chemotherapeutic agents. It is particularly useful as an antimalarial agent. It is a strong base that forms salts with organic and organic acids, which in many cases are easily soluble in water.
These salts can be obtained by dissolving the biguanide in an aqueous solution of the acid and then evaporating the water. They are more expediently prepared in dry form by mixing the components in an organic solvent, for example in acetone or in an alcohol in which the salts are sparingly soluble.
In this way, for example, the salts with acetic acid, lactic acid, methanesulfonic acid, methylenedi- sa.licylic acid, methylene, -bis-2,3-oxynaphthoic acid and hydrochloric acid can easily be prepared.
In the following example, the parts mean parts by weight.
<I> Example: </I> A mixture of 6.9 parts of p-chlorophenylguanyl thiourea, 3.2 parts of isopropylamine hydrochloride, 6.5 parts. Mercury dioxide and 20 parts of nitrobenzene are stirred at 130 to 1351 ° C. for 17 hours. The mixture is then cooled, 40 parts of 7.3 percent hydrochloric acid are added and the mixture is stirred for one hour. The mixture is then filtered and the nitrobenzene part and the aqueous part of the filtrate are separated off.
One extracts. the nitrobenzene portion with white direct 20 parts of hydrochloric acid and combined the aqueous extracts, which are extracted with a little benzene. The aqueous part is then treated with aqueous ammonia until it reacts weakly alkaline against brilliant yellow paper. It is then filtered and the solid product is crystallized from Nasserum. Nl-p-chloro-phenyl-N @ -isopropyl-biguanide hydrochloride with a melting point of 243 to 244 ° C. is obtained. It is converted into the free base with a melting point of 129 ° C. by a customary method.